Атогепант: таблетки для профилактического лечения мигрени

Подробности клинической проверки

Атогепант для профилактики эпизодической мигрени

Клинические исследования ADVANCE (NCT03777059) фазы III и NCT02848326 фазы II/III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) охватили взрослых пациентов (n=910 и n=652), страдающих эпизодической мигренью (максимум 14 мигренозных дней в месяц).

Участникам назначали атогепант (в дозе 10, 30 или 60 мг) или плацебо — ежедневно перорально на протяжении 12 недель. Для купирования острых приступов мигрени было разрешено принимать такие препараты, как триптаны, производные эрготамина, нестероидные противовоспалительные, парацетамол, опиоиды.

Исходная частота приступов составляла в среднем 8 мигренозных дней в месяц.

Первичная конечная точка эффективности профилактического лечения была установлена усредненным изменением числа дней с мигренью в месяц. По итогам терапии результаты оказались следующими:

• NCT03777059: −3,7; −3,9 и −4,2 дня в группах 10-, 30- и 60-мг атогепанта — против −2,5 дня в группе плацебо. Разница составила −1,2; −1,4 и −1,7 дня (p<0,001).
• NCT02848326: −4,0; −3,8 и −3,6 дня — против −2,9 дня. Разница получилась равной −1,2; −0,9 и −0,7 дня (p=0,024, p=0,039 и p=0,039).

Были также оценены вторичные конечные точки. Так, усредненное изменение числа дней с головной болью в месяц составило:

• NCT03777059: −3,9; −4,0 и −4,2 дня в группах 10-, 30- и 60-мг атогепанта — против −2,5 дня в группе плацебо. Разница составила −1,4; −1,5 и −1,7 дня (p<0,001).
• NCT02848326: −4,3; −4,2 и −3,9 дня — против −2,9 дня. Разница получилась равной −1,4; −1,2 и −0,9 дня (p=0,024, p=0,039 и p=0,039).

Усредненное изменение числа дней в месяц, когда приходилось прибегать к лекарственным препаратам для купирования приступов мигрени:

• NCT03777059: −3,7; −3,7 и −3,9 дня в группах 10-, 30- и 60-мг атогепанта — против −2,4 дня в группе плацебо. Разница составила −1,3; −1,3 и −1,5 дня (p<0,001).
• NCT02848326: −3,7; −3,9 и −3,5 дня — против −2,4 дня. Разница получилась равной −1,3; −1,4 и −1,1 дня (p=0,11, p=0,11 и p=0,15).

Пропорция пациентов, которые достигли не менее чем 50-процентного уменьшения усредненного числа дней с мигренью в месяц:

• NCT03777059: 56%, 59% и 61% пациентов — против 29% (p<0,001).
• NCT02848326: 58%, 53% и 52% — против 40% (p=0,11, p=0,11 и p=0,15).

Назначение атогепанта также превзошло применение плацебо в том, что касается улучшения показателей, связанных с возможностью выполнения повседневных обязанностей и качеством жизни.

 

Атогепант для профилактики хронической мигрени

Клиническое исследование PROGRESS (NCT03855137) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=521) с диагнозом хронической мигрени (не менее чем 15 мигренозных дней в месяц).

Испытуемые получали атогепант (в дозе 60 мг) или плацебо — ежедневно перорально на протяжении 12 недель. Для купирования острых приступов мигрени было разрешено принимать такие препараты, как триптаны, производные эрготамина, нестероидные противовоспалительные, парацетамол, опиоиды.

Исходная частота приступов составляла в среднем 19 мигренозных дней в месяц.

Первичная конечная точка эффективности профилактического лечения была установлена усредненным изменением числа дней с мигренью в месяц.

В группе атогепанта указанное изменение составило −6,9 дня — против −5,1 дня в группе плацебо: разница составила −1,8 дня (p<0,001).

Назначение атогепанта также привело к статистически значимому изменению других показателей, отражающих эффективность профилактической терапии хронической мигрени (приведена разница с плацебо):

• число дней с головной болью в месяц: −1,9 дня (p<0,001);
• число дней, когда требовалось принимать противомигренозные препараты для купирования острых приступов: −2,1 дня (p<0,001);
• пропорция пациентов, зафиксировавших уменьшение числа дней с мигренью в месяц хотя бы на 50%: 15% (p<0,001).

 

Безопасность атогепанта

Профиль безопасности атогепанта в целом благоприятен. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений: тошнота (у 5%, 6% и 9% пациентов — против 3% среди получавших плацебо), запор (6%, 6% и 8% против 2%), усталость или сонливость (4%, 4% и 5% против 4%), снижение аппетита (2%, 1% и 3% против <1%), головокружение (2%, 2% и 3% против 2%).

 

Экспертные комментарии

Среди гепантов — низкомолекулярных антагонистов пептида, кодируемого геном кальцитонина (CGRP), или его рецептора — прямым конкурентом перорального противомигренозного препарата «Кьюлипта» / «Аквипта» (Qulipta / Aquipta, атогепант) выступает «Нуртек» (Nurtec, римегепант), реализованный в рецептуре таблеток, растворяющихся во рту (ODT). Такая формуляция, предполагающая мгновенное рассасывание лекарственного средства без необходимости запивать его водой, несет явное удобство для приема препарата в любое время и в любом месте — с сопутствующим быстрым наступлением должного эффекта.

Римегепант (rimegepant), придуманный «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), разрабатывала и зарегистрировала в США «Байохейвн фармасьютикалс» (Biohaven Pharmaceuticals): в конце февраля 2020 года для купирования острых приступов мигрени. В конце мая 2021 года «Нуртек» добавил профилактическое лечение эпизодической мигрени. В Европе препарат известен как «Вайдура» (Vydura, римегепант). В начале октября 2022 года «Пфайзер» (Pfizer) купила «Байохейвн» за 11,6 млрд долларов.

Получается, римегепант — универсальный противомигренозный препарат, пригодный для равно как профилактики, так и лечения. Более того, в профилактических целях «Нуртек» / «Вайдура» назначается через день.В то же время «ЭббВи» (AbbVie) приходится продвигать два отдельных лекарства для указанных задач: атогепант (atogepant) и «Юбрелви» (Ubrelvy, уброгепант).

Опять же, применение атогепанта ассоциировано с ростом частоты нежелательных явлений, таких как запор и тошнота. В случае римегепанта каких-то особых проблем с переносимостью не зарегистрировано: разве что редкие случаи тошноты.

В марте 2023 года «Пфайзер» предложила «Завспрет» (Zavzpret, завегепант), гепант третьего поколения. Завегепант (zavegepant), одобренный для купирования острых приступов мигрени, сделан в виде интраназального спрея, что определяет некоторые преимущества перед таблеточной рецептурой.

Начало эры антагонистов CGRP (или его рецептора) было положено с появлением в мае 2018 года препарата «Аймовиг» (Aimovig, эренумаб), продвигаемого «Амджен» (Amgen) и «Новартис» (Novartis). Затем, в сентябре 2018-го, в этот сектор вошли «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) и «Илай Лилли» (Eli Lilly), предложившие соответственно «Аджови» (Ajovy, фреманезумаб) и «Эмгалити» (Emgality, галканезумаб). Наконец, в феврале 2020 года настал черед «Вайепти» (Vyepti, эптинезумаб) авторства «Олдер байофармасьютикалс» (Alder Biopharmaceuticals), которую в октябре 2019 года приобрела «Лундбек» (Lunbeck), выложившая 1,95 млрд долларов.

Данная четверка лекарственных средств, используемых для профилактики приступов мигрени, относится к моноклональным антителам, и потому они применяются инъекционным способом. Располагая в целом идентичной эффективностью в задаче предупреждения мигрени, указанные препараты отличаются лишь удобством своего назначения.

Так, «Аймовиг», «Аджови» и «Эмгалити» реализованы в рецептуре для подкожных инъекций, осуществляемых пациентами самостоятельно: автоинъектором или шприц-ручкой. Препараты назначаются один раз в месяц, притом что «Аджови» опционально можно вводить один раз в квартал (в утроенной дозе). Особняком стоит «Вайепти»: внутривенные инфузии один раз в квартал.

Следует понимать, что указанные биологические лекарства требуют холодильного оборудования для своего хранения (от 2 до 8 °C). Вот почему пероральные «Кьюлипта» / «Аквипта» и «Нуртек» / «Вайдура», которые можно держать при комнатной температуре, обязательно найдут своих пациентов.

Нельзя сказать, что CGRP-антагонисты, биологические и низкомолекулярные, вывели профилактику мигрени на качественно новый уровень. При эпизодической форме мигрени CGRP-блокаторы позволяют добиться уменьшения частоты ежемесячных ее приступов на три-пять дней, при хронической — на пять-восемь дней.

Эффективность превентивных противомигренозных препаратов в целом не превышает таковую у хорошо известных и проверенных — бета-блокаторов (пропранолол, метопролол), антиконвульсантов (топирамат, вальпроевая кислота), трициклических антидепрессантов (амитриптилин), ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин), «Ботокса» (Botox, онаботулотоксин A). Очевидно, применение недешевых ввиду своей новационности CGRP-ингибиторов оправдано лишь в том случае, если никакие другие фармакологические способы профилактики не сработали, то есть когда мигрень характеризуется рефрактерностью. Во всяком случае такого мнения придерживаются эксперты Института клинико-экономической экспертизы (ICER).