Тавападон: новое лечение болезни Паркинсона

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«Болезнь Паркинсона является быстрее всего распространяющимся нейродегенеративным заболеванием в мире, и существует значительная потребность в новом варианте лечения, который обеспечит правильный баланс дофаминовой сигнализации и обеспечит устойчивый двигательный контроль без обременительных побочных эффектов, связанных с существующими методами лечения».

Хьюберт Фернандес (Hubert Fernandez), ведущий исследователь мирового масштаба, директор Центра восстановления неврологических функций (Center for Neurological Restoration) Кливлендской клиники (Cleveland Clinic, Кливленд, шт. Огайо, США).

«Новаторский механизм действия тавападона, избирательно активирующего дофаминовые рецепторы D₁/D₅, продемонстрировал потенциал, позволяющий людям, страдающим болезнью Паркинсона, найти оптимальный баланс между двигательным контролем, безопасностью и переносимостью».

Раймонд Санчес (Raymond Sanchez), медицинский директор «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics).

«Накапливаемые положительные данные клинических испытаний тавападона еще больше подтверждают его терапевтический потенциал для людей, страдающих болезнью Паркинсона».

Примал Каур (Primal Kaur), старший вице-президент «ЭббВи» (AbbVie) по иммунологии, неврологии, уходу за глазами и развитию специальных направлений.

 

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

Дофамин — это нейромедиатор, который управляет моторными (двигательными) функциями благодаря сложному взаимодействию между полосатым телом (corpus striatum) — областью мозга, отвечающей за двигательный контроль, — таламусом и моторной корой. Пациенты с болезнью Паркинсона теряют нейроны, вырабатывающие дофамин, в области мозга, известной как компактная часть (pars compacta) черного вещества (substantia nigra), что приводит ко всё большему снижению уровня дофамина в полосатом теле. Это, как считается, и обусловливает двигательные симптомы паркинсонизма [1] [2] [3] [4].

Из двух известных семейств дофаминовых рецепторов, D₁-подобных и D₂-подобных, подтипы D₁ и D₅ экспрессируются в подмножестве нейронов, чья функция заключена в модуляции сигналов от таламуса к коре головного мозга. Этот путь известен как прямой двигательный путь и отвечает за соответствующую инициацию двигательной активности. Подтипы D₂, D₃ и D₄, экспрессируемые другой группой нейронов, передают сигналы по непрямому моторному пути, который косвенно регулирует передачу сигналов от таламуса к коре головного мозга. Этот путь приводит к торможению двигательной активности. Баланс между этими двумя группами нейронов обеспечивает надлежащий двигательный контроль [5].

Пероральный тавападон (tavapadon, PF-06649751, CVL 751) — низкомолекулярный высокоселективный сильный частичный агонист дофаминовых рецепторов D₁ и D₂. Он не обладает существенным сродством функциональной активностью по отношению к D₂-подобным дофаминовым рецепторам (D₂, D₃, D₄). Молекула характеризуется смещенным агонизмом к G_s-связанной сигнализации в D₁-подобных дофаминовых рецепторах [6] [7] [8].

Тавападон разработан для улучшения двигательных симптомов при болезни Паркинсона. Тавападон дифференцированно активирует прямой двигательный путь, потенциально способствуя улучшению двигательной активности и одновременно минимизируя побочные эффекты, характерные для препаратов, неселективно стимулирующих дофамин, такие как дневная седация или сонливость, нарушение контроля над импульсами и риск развития психотических симптомов, включая галлюцинации. Тавападон активирует подтипы рецепторов дофамина на уровнях, обеспечивающих максимальное моторное преимущество для пациента, при этом снижая длительное перевозбуждение и десенситизацию рецепторов, которые вызываются полными агонистами, что могло бы приводить к дискинезиям и усугублению времени в состоянии «выключено» [8] [9].

Да, такие одобренные дофаминомиметики, как прамипексол (pramipexole) и ропинирол (ropinirole), являющиеся селективными агонистами дофаминовых рецепторов D₂ и D₃, работают неплохо, но им сопутствуют специфические и неприятные побочные реакции в виде повышенной сонливости, галлюцинаций и расстройства привычек и влечений (расстройства побуждений) [10] [11] [12]. И потому востребованы новые лекарственные средства против паркинсонизма, эффективные и безопасные.

Не исключено, у тавападона получится стать альтернативой (или хотя бы снизить ее дозы) традиционной леводопе (levodopa), синтетического предшественника дофамина, которая ответственна за появление инвалидизирующих и непредсказуемых моторных флуктуаций после трех–пяти лет своего назначения у более чем 40% пациентов с болезнью Паркинсона [13] [14] [15] [16] [17].

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

TEMPO-1

В 27-недельном клиническом исследовании TEMPO-1 (NCT04201093) фазы III ежедневная монотерапия тавападоном взрослых (40–80 лет) пациентов (n=529) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма 1, 1,5 или 2 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 3 лет) обеспечила статистически значимое улучшение моторных функций относительно плацебо.

Комбинированный балл, согласно частей II и III унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), в 5- и 15-мг дозовых группах тавападона снизился на 9,7 и 10,2 пункта — против его роста на 1,8 пункта в группе плацебо (p<0,0001) [1].

Назначение тавападона привело к статистически и клинически значимому расхождению с плацебо в том, что касается изменения балла по части II шкалы MDS-UPDRS.

Все подробности будут раскрыты позже.

 

TEMPO-3

В 27-недельном клиническом исследовании TEMPO-3 (NCT04542499) фазы III ежедневное добавление тавападона (5–15 мг) к леводопе, проверенное среди взрослых (40–80 лет) пациентов (n=507) с запущенной болезнью Паркинсона (стадия паркинсонизма 2, 2,5 или 3 по Хён и Яру в состоянии «включено», наличие моторных флуктуаций), привело к продлению общего времени в состоянии «включено» без беспокоящей дискинезии на 1,7 часа — против его продления на 0,6 часа при назначении только леводопы: разница 1,1 часа (p<0,0001) [1].

Применение комбинации из тавападона и леводопы также отразилось статистически значимым сокращением времени в состоянии «выключено».

Все подробности будут раскрыты позже.

 

ЧТО ДАЛЬШЕ

К концу 2024 года к завершению ожидается 27-недельное клиническое испытание TEMPO-2 (NCT04223193) фазы III, проверяющее монотерапию тавападоном среди взрослых (40–80 лет) пациентов (n=304) с болезнью Паркинсона на ранней стадии (стадия паркинсонизма 1, 1,5 или 2 по Хён и Яру, длительность заболевания не дольше 3 лет). Особенностью исследования является гибкое дозирование тавападона.

Продолжается открытое 58-недельное клиническое испытание TEMPO-4 (NCT04760769), оценивающее долгосрочные безопасность, переносимость и эффективность гибкого дозирования тавападона среди взрослых (40–80 лет) участников (n=992) предыдущих испытаний. Одно должно закончиться к началу 2026 года.

 

БИЗНЕС

За разработкой тавападона стоит «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics) — совместное предприятие, сформированное в октябре 2018 года «Пфайзер» (Pfizer) и частным инвестиционным фондом Bain Capital [1], после того как американский фармацевтический гигант решил самостоятельно не заниматься нейронауками.

В начале августа 2024 года «ЭббВи» купила «Серевел» за 8,7 млрд долларов наличными [2] [3].