Главное
«Кьювивик» (Quviviq, даридорексант) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов, страдающих бессонницей, которая характеризуется трудностями с засыпанием и/или поддержанием сна.
«Кьювивик», разработанный швейцарской «Айдорсиа фармасьютикалс» (Idorsia Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Пероральный «Кьювивик» принимается один раз в сутки в течение 30 минут до отхода ко сну, когда до запланированного пробуждения остается не менее 7 часов.
«Кьювивик» относится к такому же классу препаратов против бессонницы, как «Белсомра» (Belsomra, суворексант) и «Дейвиго» (Dayvigo, лемборексант).
Аптечная доступность «Кьювивика» в США ожидается в мае 2022 года.
«Кьювивик» стал первым коммерциализированным препаратом «Айдорсиа», которая дебютировала на швейцарском фондовом рынке в июне 2017 года. Основателями «Айдорсиа» являются бывшие руководители «Актелион фармасьютикалс» (Actelion Pharmaceuticals), проданной «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) в январе 2017 года за 30 млрд долларов.
Что такое бессонница и как ее лечить
Расстройства режима сна и бодрствования включают такие заболевания, как бессонница, нарушения цикличности сна и бодрствования, гиперсомния, расстройство сна по причине нарушения дыхания.
Среди подобных расстройств бессонница является самым распространенным: ориентировочно интермиттирующей ее формой страдает треть взрослого населения.
Бессонница сопровождается трудностями с засыпанием, проблемами с сохранением сна и плохим его качеством, что приводит к дневным последствиям в виде усталости, недостаточной концентрации внимания, раздражительности. Должное качество сна критически важно для поддержания здорового статуса организма — в противном случае растут риски гипертонии, случайной травматизации, сахарного диабета, ожирения, депрессии, сердечного приступа, инсульта, деменции, а также неблагоприятных изменений настроения и поведения.
Лечение бессонницы предполагает многокомпонентный подход, включающий гигиену сна, изменение образа жизни, отказ от стимуляторов вроде кофеина и алкоголя, регулярную физическую нагрузку, когнитивно-поведенческие интервенции, а также дополнительные и местами спорные методики вроде терапии ярким светом, акупунктуры и акупрессуры, моксотерапии, музыкальной релаксации, ароматерапии.
Если говорить о фармакотерапии бессонницы, предложено немало лекарств: бензодиазепиновые снотворные препараты короткой и промежуточной продолжительности действия (нитразепам, темазепам, лоразепам, эстазолам, триазолам, флуразепам, квазепам), небензодиазепиновые седативно-гипнотические средства (золпидем, залеплон, эсзопиклон, зопиклон), агонисты мелатонинового рецептора (рамелтеон), седативные антидепрессанты (доксепин, тразодон, пароксетин, амитриптилин, миртазапин). Тем не менее сохраняется медицинская потребность в новых снотворных препаратах, эффективных и с минимальным набором побочных реакций.
«Кьювивик»: механизм действия даридорексанта
Даридорексант (daridorexant, ACT-541468), ранее известный как неморексант (nemorexant), представляет собой пероральный низкомолекулярный конкурентный двойной антагонист рецепторов орексина (DORA) — OX1R и OX2R.
Орексиновая (гипокретиновая) нейропептидная сигнальная система является основным механизмом, обеспечивающим состояние бодрствования. Нервные клетки, продуцирующие орексин, расположены в гипоталамусе и влияют на нейроны мозга, ответственные за процесс бодрствования.
Даридорексант запускает физиологический процесс перехода мозга от состояния бодрствования ко сну путем обратимого блокирования связывания нейропептидов бодрствования, орексинов A и B, с рецепторами OX1R и OX2R, тем самым подавляя поддержание бодрствования.
Есть мнение, что DORA-препараты промотируют не только фазу сна с небыстрым движением глаз (NREM), но и фазу сна с быстрым движением глаз (REM), чего ГАМК-опосредующие молекулы не делают.
В целом таргетирование на орексиновую сигнализацию исходит из концепции, что бессонницу следует воспринимать отражением гиперактивности и бодрствования, неподходящих по времени естественного отхода ко сну, а не как неспособность мозга уснуть. Другими словами, вместо лекарственного стимулирования сигнальных путей, способствующих сну, оптимальнее подавлять сигнальные пути, отвечающие за бодрствование.
«Кьювивик»: эффективность даридорексанта для лечения бессонницы
Клинические испытания NCT03545191 и NCT03575104 фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=1854) с бессонницей.
Участникам назначали плацебо или даридорексант ежевечерне на протяжении 3 месяцев.
Были установлены две первичные конечные точки эффективности лечения бессонницы, объективно оцениваемые полисомнографией:
Усредненное изменение показателя пробуждения после наступления сна (WASO) — количество минут, проведенных в бодрствующем состоянии, начиная с момента первого засыпания до момента полного пробуждения без попыток снова заснуть. Показатель, отражающий поддержание сна (его фрагментированность), имеет отношение к фактам внезапного пробуждения ночью при бессоннице.
Усредненное изменение задержки до устойчивого сна (LPS) — количество минут, прошедших с момента выключения света до первых 10 последовательных минут отсутствия бодрствования. Показатель отражает момент индукции сна.
Вторичная конечная точка эффективности была установлена изменением субъективного общего времени сна (sTST), оцениваемым пациентами самостоятельно.
Назначение даридорексанта обеспечило статистически значимое расхождение с группой плацебо (p<0,05) по всем вышеуказанным конечным точкам эффективности лечения бессонницы после 1 и 3 месяцев терапии, за исключением показателя LPS во втором клиническом исследовании.
«Кьювивик»: безопасность даридорексанта для лечения бессонницы
Профиль безопасности даридорексанта характеризовался приемлемой переносимостью. Среди побочных реакций на назначение даридорексанта: головная боль (у 6% и 7% пациентов, принимавших препарат в дозе 25 и 50 мг соответственно — против 5% в группе плацебо), сонливость или усталость (6% и 5% — против 4%), головокружение (2% и 3% — против 2%), тошнота (0% и 3% — против 2%).
Некоторые испытуемые сталкивались с редкими случаями паралича сна, гипнагогическими и гипнопомпическими галлюцинациями.
Поскольку даридорексант является депрессантом центральной нервной системы (ЦНС), его применение может привести к нарушению дневного бодрствования в виде сонливости на следующий день. После отмены препарата сонливость может сохраняться в течение нескольких дней.
Не рекомендовано применять даридорексант с другими депрессантами ЦНС, такими, например, как бензодиазепины, опиоиды, трициклические антидепрессанты, алкоголь, ввиду аддитивного эффекта, влияющего на психомоторные показатели.
Назначение даридорексанта может привести к ухудшению способности управлять автомобилем, особенно если ночной сон был недостаточен или препарат принимался в дозе, превышающей рекомендованную.
«Кьювивик»: конкурентная среда вокруг даридорексанта
Даридорексант — не первый представитель DORA-препаратов. Так, в августе 2014 года появился «Белсомра» (Belsomra, суворексант) разработки «Мерк и Ко» (Merck & Co.), а в декабре 2019 года свет увидел «Дейвиго» (Dayvigo, лемборексант) авторства японской «Эйсай» (Eisai).
Клиническая эффективность и профиль безопасности «Кьювивика», «Дейвиго» и «Белсомры» в целом идентичны.
Поставщики медицинских услуг и пациенты могут исходить главным образом из ценообразования этих препаратов. Если месячный курс «Белсомры» обходится американскому пациенту без медицинской страховки в 430 долларов, то за лечение бессонницы при помощи «Дейвиго» надо заплатить 317 долларов.
Цена «Кьювивика» пока неизвестна.
«Кьювивик», «Дейвиго» и «Белсомра» лишены тех отрицательных побочных реакций, которые сопровождают традиционные препараты против бессонницы. Так, бензодиазепиновые и небензодиазепиновые снотворные лекарственные средства усиливают тормозное влияние ГАМК, основного ингибирующего нейротрансмиттера головного мозга, причем в лимбической системе и коре, что отражается нарушением двигательной координации, сонливостью и вялостью, невнятной речью, головокружением, резкими перепадами настроения, усталостью. Длительное их применение, приводящее к адаптации ГАМК-рецепторов, результирует привыканием и синдромом отмены. Даридорексант, лемборексант и суворексант, нацеленные на орексиновую сигнализацию, а не всю популяцию ГАМК-нейронов головного мозга, являются куда более таргетированными, что отражается существенно лучшим профилем безопасности.
Опять же, в апреле 2019 года FDA потребовало включить в инструкции по медицинскому применению небензодиазепиновых седативно-гипнотических лекарственных средств (золпидем, залеплон, эсзопиклон) «чернорамочное» предупреждение о рисках сложного поведения во сне, травмоопасного и даже смертельного, когда еще не полностью проснувшийся человек начинает ходить, водить автомобиль и осуществлять другую активность, причем после пробуждения не помнит об этом.
Коммерческое будущее «Кьювивика», «Дейвиго» и «Белсомры» видится перспективным, однако рассчитывать на быстрый рост продаж не приходится, поскольку расхожие снотворные препараты давно перешли в разряд дженериков, и потому назначаются поголовно ввиду дешевизны. Так, спрос на «Белсомру», первый на рынке DORA-препарат, растет медленно: если в 2017 и 2018 гг. он заработал 210 и 260 млн долларов, то в 2019 и 2020 гг. реализация составила 306 и 327 млн долларов.
