«Гемтеса»: новое лекарство против гиперактивного мочевого пузыря

Главное

«Гемтеса» (Gemtesa, вибегрон) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с гиперактивным мочевым пузырем, которому сопутствуют симптомы императивного (неотложного, ургентного) недержания мочи, императивных позывов к мочеиспусканию, учащенного мочеиспускания.

«Гемтеса» получил одобрение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце декабря 2020 года.

Коммерческий дебют вибегрона под брендовым названием «Беова» (Beova) состоялся в Японии в конце сентября 2018 года.

 

Что такое гиперактивный мочевой пузырь

Гиперактивный мочевой пузырь — клиническое состояние, при котором возникает внезапное и непреодолимое ощущение необходимости в срочном опорожнении мочевого пузыря, причем с такой степенью выраженности, что это отрицательно влияет на качество жизни. Частая потребность в мочеиспускании происходит днем и ночью. Если при этом теряется контроль над мочевым пузырем, речь идет об императивном (неотложном) недержании: с таковым сталкивается свыше 40% пациентов с гиперактивным мочевым пузырем. И, наоборот, приблизительно 40–70% случаев недержания мочи связано с гиперактивным мочевым пузырем. Заболевание не представляет угрозу для жизни, однако его симптомы появляются, как правило, задолго до того, как человек обращается за врачебной помощью с последующей постановкой диагноза.

Причина развития гиперактивного мочевого пузыря неизвестна. Среди факторов риска: ожирение, кофеин, запоры. Слабо контролируемый сахарный диабет, недостаточная функциональная подвижность, хроническая тазовая боль могут усугублять симптомы. Что примечательно, объем мочи при каждом мочеиспускании относительно невелик.

Гиперактивный мочевой пузырь, согласно одним оценкам, поражает каждого шестого жителя США и Европы, однако, согласно другим, вдвое меньше.

Первоочередное лечение гиперактивного мочевого пузыря обращается к изменению образа жизни (ограничение потребления жидкости, отказ от кофеина), тренировке мочевого пузыря, упражнениям для укрепления мышц тазового дна и другим поведенческим методам.

Вторая линия терапия привязана к назначению лекарственных препаратов: либо антимускариновых средств (м-холинолитиков) — дарифенацин (darifenacin), гиосциамин (hyoscyamine), оксибутинин (oxybutynin), толтеродин (tolterodine, солифенацин (solifenacin), троспия хлорид (trospium chloride), имидафенацин (imidafenacin), фезотеродин (fesoterodine), пропиверин (propiverine), пропантелин (propantheline), эмипроний (emepronium), либо агонистов β₃-адренорецепторов — мирабегрон (mirabegron).

М-холинолитики блокируют постсинаптические рецепторы в детрузоре (мышце-сжимателе) мочевого пузыря, тем самым подавляя мышечные сокращения последнего. Препараты это класса не располагают селективностью, и потому им сопутствует широкий спектр нежелательных побочных реакций, таких как сухость во рту, запоры, нарушения со стороны центральной нервной системы. Более того, длительное использование антихолинергических препаратов ассоциировано с повышеным риском когнитивных нарушений и деменции. Следует понимать, что антимускариновая фармакотерапия гиперактивного мочевого пузыря окажет более выраженный эффект, если ее проводить совместно с поведенческими интервенциями.

Среди прочих методов лечения гиперактивного мочевого пузыря: неинвазивная электростимуляция, инъекции ботулинового токсина в мочевой пузырь.

 

«Гемтеса»: механизм действия вибегрона при гиперактивном мочевом пузыре

Бета-адренорецепторы экспрессируют в жировой ткани, сердце, сосудистой системе, мочевом пузыре. Исследования патофизиологии гиперактивного мочевого пузыря выявили три подтипа бета-адреноцепторов в детрузоре и уротелии, и преобладающим является подтип бета-3 (β₃). Его прямая стимуляция отвечает за опосредованное расслабление детрузора, что отражается увеличением емкости мочевого пузыря. На молекулярном уровне активация β₃-адренорецептора приводит к открытию кальций-активируемых калиевых каналов с большой проводимостью или активации аденилатциклазы с последующим образованием циклического аденозинмонофосфата.

В детрузорной мышце наблюдаются два типа сокращений: связанных с опорожнением мочевого пузыря и спонтанные непроизвольные сокращения при его заполнении. Агонисты β₃-адренорецепторов не оказывают существенного негативного влияния на первые — риск задержки мочи невелик. Агонисты β₃-адренорецепторов оказывают выраженное влияние на спонтанную сократительную активность детрузора, что приводит к снижению тонуса мочевого пузыря и уменьшению афферентных стимулов — всё это имеет отношение к симптомам недержания мочи при гиперактивном мочевом пузыре.

Вибегрон (vibegron, RVT-901, MK-4618, KRP-114V) — высокоселективный агонист β₃-адренорецепторов, который расслабляет гладкомышечную мускулатуру детрузора во время фазы накопления мочи, что приводит к увеличению накопительной емкости мочевого пузыря.

Мирабегрон, будучи первым представителем селективных агонистов β₃-адренорецепторов, одобрен FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2012 году. Препарат, разработанный «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), продвигается под брендовыми названиями «Мирбетрик» (Myrbetriq), «Бетмига» (Betmiga), «Бетанис» (Betanis), «Глобетрик» (Globetric), «Мирабег» (Mirabeg), «Мираблад» (Mirablad). Его можно применять совместно с солифенацином.

Мирабегрон ингибирует цитохром P450 2D6 (CYP2D6) с умеренной силой, и потому следует внимательно отслеживать межлекарственные взаимодействия. При применении мирабегрона с лекарственными препаратами, которые метаболизируются этим ферментом, отмечается рост их системной экспозиции.

Вибегрон не оказывает какого-либо индукционного или ингибирующего эффекта на ферменты семейства цитохрома P450 (CYP), что позволяет предполагать отсутствие риска межлекарственного взаимодействия.

Что касается сравнения эффективности вибегрона и мирабегрона, должных клинических испытаний, которые напрямую противопоставили бы эти лекарственные препараты, не проводилось. Впрочем, на данном этапе понятно, что вибегрон характеризуется более быстрым действием и ему не свойственны риски роста артериального давления.

Вибегрон разработан «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которая в июле 2014 года передала молекулу «Киорин фармасьютикалс» (Kyorin Pharmaceutical) для реализации в Японии. Последняя довела ее до ума вместе с «Киссеи фармасьютикал» (Kissei Pharmaceutical), в сентябре 2018 года предложив готовый препарат японским потребителям — «Беова» (Beova, вибегрон). В 2017 году «Мерк и Ко» продала «Уровант сайенсиз» (Urovant Sciences) лицензию на торговлю вибегроном во всём мире кроме некоторых азиатских стран. В октябре 2020 года «Уровант» договорилась с «Суновион фармасьютикалс» (Sunovion Pharmaceuticals) в составе японской «Сумитомо Даиниппон фарма» (Sumitomo Dainippon Pharma) о совместном продвижении вибегрона в США. При этом почти три четверти «Уровант» уже принадлежат «Сумитовант байофарма» (Sumitovant Biopharma) как подразделению «Сумитомо Даиниппон».

 

«Гемтеса»: эффективность и безопасность вибегрона при лечении гиперактивного мочевого пузыря

Клиническое исследование Empowur (NCT03492281) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое и с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=1515) с гиперактивным мочевым пузырем, симптомы которого продолжаются не менее 3 месяцев.

Среди основных критериев участия: в среднем 8 и более мочеиспусканий в день, а также либо хотя бы 1 эпизод императивного недержания мочи в день (в любом объеме), либо в среднем как минимум 3 императивных позыва к мочеиспусканию в день. Пациенты могли раньше лечиться какими-либо препаратами.

На протяжении 12 недель испытуемым ежедневно назначали 75 мг вибегрона, 4 мг толтеродина или плацебо.

Эффективность терапии оценивалась двумя первичными конечными точками: изменением среднего ежедневного числа мочеиспусканий и изменением среднего ежедневного числа эпизодов императивного недержания мочи.

Группа вибегрона продемонстрировала уменьшение числа мочеиспусканий на 1,8 эпизода (среднеквадратичное среднее, здесь и далее) в день — против уменьшения на 1,3 эпизода в группе плацебо. Получившаяся разница в −0,5 эпизода (95% ДИ: −0,8 — −0,2) оказалась статистически значимой (p<0,001).

В группе вибегрона число эпизодов императивного недержания мочи сократилось на 2,0 в день — против уменьшения на 1,4 эпизода в группе плацебо: статистически значимая разница составила −0,6 (95% ДИ: −0,9 — −0,3); p<0,0001.

Среди получавших толтеродин изменения вышеуказанных первичных конечных точек получились равными −1,6 и −1,8 в день, что отразилось разницей с группой плацебо как −0,3 (95% ДИ: −0,6 — +0,1); p=0,0988 и −0,4 (95% ДИ: −0,7 — −0,1); p=0,0123.

Прочие показатели эффективности 12-недельного лечения гиперактивного мочевого пузыря:

• число эпизодов императивных позывов к мочеиспусканию в день:

• вибегрон −2,7 — плацебо −2,0: разница −0,7 (95% ДИ: −1,1 — −0,2); p=0.0020;
• толтеродин −2,5 — плацебо −2,1: разница −0,4 (95% ДИ: −0,9 — 0,0); p=0,0648.

• изменение объема мочи при мочеиспускании:

• вибегрон 23,5 мл — плацебо 2,2 мл: разница 21,2 (95% ДИ: 14,3–28,1); p<0,0001;
• толтеродин 15,5 мл — плацебо 2,2 мл: разница 13,3 (95% ДИ: 5,9–20,7); p<0,001.

• пропорция пациентов со снижением числа эпизодов императивного недержания мочи на 75% и более в день:

• вибегрон 52,4% или толтеродин 47,6% — плацебо 36,8% (p <0,0001 и p<0,01).

«Гемтеса» характеризуется приемлемым профилем безопасности. Среди отрицательных побочных реакций при применении вибегрона: головная боль (у 4,0% пациентов против 2,4% в группе плацебо), назофарингит (2,8% против 1,7%), диарея (2,2% против 1,1%), тошнота (2,2% против 1,1%), инфекции верхних дыхательных путей (2,0% против 0,7%).

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Гемтеса» (Gemtesa, вибегрон) в США. [PDF]

EMPOWUR Phase 3 Results. Urovant Sciences. March 2019. [PDF]

International Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo and Active Controlled Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Vibegron in Patients with Symptoms of Overactive Bladder: EMPOWUR. J Urol. 2020 Aug;204(2):316-324. [источник] [PDF]

Efficacy and Safety of Once-Daily Vibegron for Treatment of Overactive Bladder in Patients Aged ≥65 and ≥75 Years: Subpopulation Analysis from the EMPOWUR Randomized, International, Phase III Study. Drugs Aging. 2021 Feb;38(2):137-146. [источник] [PDF]

Vibegron improves quality-of-life measures in patients with overactive bladder: Patient-reported outcomes from the EMPOWUR study. Int J Clin Pract. 2020 Dec 17;e13937. [источник] [PDF]

Vibegron (RVT-901/MK-4618/KRP-114V) Administered Once Daily as Monotherapy or Concomitantly with Tolterodine in Patients with an Overactive Bladder: A Multicenter, Phase IIb, Randomized, Double-blind, Controlled Trial. Eur Urol. 2019 Feb;75(2):274-282. [источник] [PDF]

Vibegron, a Novel Potent and Selective β 3-Adrenoreceptor Agonist, for the Treatment of Patients with Overactive Bladder: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study. Eur Urol. 2018 May;73(5):783-790. [источник] [PDF]

Efficacy of novel β₃ -adrenoreceptor agonist vibegron on nocturia in patients with overactive bladder: A post-hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Int J Urol. 2019 Mar;26(3):369-375. [источник] [PDF]

Long-term safety and efficacy of the novel β₃ -adrenoreceptor agonist vibegron in Japanese patients with overactive bladder: A phase III prospective study. Int J Urol. 2018 Jul;25(7):668-675. [источник] [PDF]