«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

«Дейвиго»: японское лекарство от бессонницы

Лемборексант поможет заснуть.

Изображение: kbeis/iStock/Getty Images.

Коротко

  • Японская «Эйсай» (Eisai) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Дейвиго» (Dayvigo, лемборексант) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии взрослых пациентов, страдающих бессонницей, которая характеризуется трудностями с засыпанием и/или поддержанием сна.
  • Расстройства режима сна и бодрствования включают такие заболевания, как бессонница, нарушения цикличности сна и бодрствования, гиперсомния, расстройство сна по причине нарушения дыхания. Среди подобных расстройств бессонница является самым распространенным: ориентировочно интермиттирующей ее формой страдает треть взрослого населения. Бессонница сопровождается трудностями с засыпанием, проблемами с сохранением сна и плохим его качеством, что приводит к дневным последствиям в виде усталости, недостаточной концентрации внимания, раздражительности. Должное качество сна критически важно для поддержания здорового статуса организма — в противном случае растут риски гипертонии, случайной травматизации, сахарного диабета, ожирения, депрессии, сердечного приступа, инсульта, деменции, а также неблагоприятных изменений настроения и поведения.
  • Терапия бессонницы предполагает многокомпонентный подход, включающий гигиену сна, изменение образа жизни, отказ от стимуляторов вроде кофеина и алкоголя, регулярную физическую нагрузку, когнитивно-поведенческие интервенции, а также дополнительные и местами спорные методики вроде терапии ярким светом, акупунктуры и акупрессуры, моксотерапии, музыкальной релаксации, ароматерапии.
  • Если говорить о фармакотерапии бессонницы, предложено немало лекарственных препаратов: бензодиазепиновые снотворные короткой и промежуточной продолжительности действия (нитразепам, темазепам, лоразепам, эстазолам, триазолам, флуразепам, квазепам), небензодиазепиновые седативно-гипнотические средства (золпидем, залеплон, эсзопиклон, зопиклон), агонисты мелатонинового рецептора (рамелтеон), седативные антидепрессанты (доксепин, тразодон, пароксетин, амитриптилин, миртазапин). Тем не менее сохраняется медицинская потребность в новых снотворных препаратах, эффективных и с минимальным набором побочных реакций.

Подробности

Лемборексант (lemborexant, E2006) представляет собой пероральный низкомолекулярный конкурентный двойной антагонист рецепторов орексина (DORA) — OX1R и OX2R. Орексиновая нейропептидная сигнальная система является основным механизмом, обеспечивающим состояние бодрствования. Нервные клетки, продуцирующие орексин, расположены в гипоталамусе и влияют на нейроны мозга, ответственные за процесс бодрствования. Лемборексант запускает физиологический процесс перехода мозга от состояния бодрствования ко сну путем обратимого блокирования связывания нейропептидов бодрствования, орексинов A и B, с рецепторами OX1R и OX2R, тем самым подавляя поддержание бодрствования.

«Дейвиго» (Dayvigo, лемборексант).

«Дейвиго» придется напрямую конкурировать с «Белсомра» (Belsomra, суворексант), регуляторное разрешение на который «Мерк и Ко» (Merck & Co.) получила в августе 2014 года и который стал первым представителем DORA-препаратов.

«Дейвиго» и «Белсомра» лишены тех отрицательных побочных реакций, которые сопровождают традиционные препараты против бессонницы. Так, бензодиазепиновые и небензодиазепиновые снотворные лекарственные средства усиливают тормозное влияние ГАМК, основного ингибирующего нейротрансмиттера головного мозга, причем в лимбической системе и коре, что отражается нарушением двигательной координации, сонливостью и вялостью, невнятной речью, головокружением, резкими перепадами настроения, усталостью. Длительное их применение, приводящее к адаптации ГАМК-рецепторов, результирует привыканием и синдромом отмены. Лемборексант и суворексант, нацеленные на орексиновую сигнализацию, а не всю популяцию ГАМК-нейронов головного мозга, являются куда более таргетированными, что отражается существенно лучшим профилем безопасности.

Опять же, в апреле 2019 года FDA потребовало включить в инструкции по медицинскому применению небензодиазепиновых седативно-гипнотических лекарственных средств (золпидем, залеплон, эсзопиклон) «чернорамочное» предупреждение о рисках сложного поведения во сне, травмоопасного и даже смертельного, когда еще не полностью проснувшийся человек начинает ходить, водить автомобиль и осуществлять другую активность, причем после пробуждения не помнит об этом.

Есть мнение, что DORA-препараты промотируют не только фазу сна с небыстрым движением глаз (NREM), но и фазу сна с быстрым движением глаз (REM), чего ГАМК-опосредующие молекулы не делают.

В целом таргетирование на орексиновую сигнализацию исходит из концепции, что бессонницу следует воспринимать отражением гиперактивности и бодрствования, неподходящих по времени естественного отхода ко сну, а не как неспособность мозга уснуть. Другими словами, вместо лекарственного стимулирования сигнальных путей, способствующих сну, оптимальнее подавлять сигнальные пути, отвечающие за бодрствование.

Коммерческое будущее у «Дейвиго» и «Белсомра» видится перспективным, однако рассчитывать на быстрый рост продаж пока не приходится, поскольку расхожие снотворные препараты давно перешли в разряд дженериков, и потому назначаются поголовно ввиду дешевизны. Так, в 2017 и 2018 гг. «Белсомра» заработал лишь 210 и 260 млн долларов.

Регуляторный вердикт отталкивался от результатов клинической программы, включавшей два опорных клинических исследования SUNRISE 2 (NCT02952820) и SUNRISE 1 (NCT02783729) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, многоцентровые, международные), которые оценили безопасность и эффективность лемборексанта в терапии бессонницы — в сравнении соответственно с плацебо среди лиц 18 лет и старше (n=900) и золпидемом (zolpidem) среди лиц 55 лет и старше (n=1006). Испытуемым назначали экспериментальный лемборексант в дозе 5 или 10 мг непосредственно перед тем, как они намеревались заснуть.

Среди критериев включения в испытания: неудовлетворенность ночным сном по причине трудностей с засыпанием, поддержанием сна и/или пробуждением, при этом с подобными проблемами, продолжающимися минимум три месяца, участники должны были сталкиваться минимум три раза в неделю.

Клинические исходы SUNRISE 2 по прошествии 6 месяцев терапии следующие:

  • Усредненное изменение логарифмически преобразованной субъективной задержки до наступления сна (sSOL), сообщаемой пациентом и определяемой числом минут, прошедших с момента, когда пациент пытался заснуть до наступления сна. В группах, получавших 5 или 10 мг лемборексанта, продемонстрировано уменьшение sSOL более чем вдвое: с исходных 43,0 и 45,0 минут до 20,0 и 19,2 минуты — против снижения этого показателя с изначальных 45,0 до 27,3 минуты в группе плацебо.
  • Усредненное изменение субъективной эффективности сна (sSEF), определяемой пациентом, как соотношение времени во сне ко времени, проведенного в кровати. Лемборексант обеспечил рост этого показателя с исходных 63,1% и 62,0% до 75,9% и 75,9% — против прибавления с 61,3% до 71,4% в контрольной группе.
  • Усредненное изменение субъективного показателя пробуждения после наступления сна (sWASO), определяемого пациентом, как количество минут, проведенных в бодрствующем состоянии, начиная с момента первого засыпания до момента полного пробуждения без попыток снова заснуть. Показатель, отражающий фрагментированность сна, имеет отношение к фактам внезапного пробуждения ночью при бессоннице. Применение лемборексанта изменило sWASO с исходных 132,8 и 136,8 минуты до 87,9 и 92,7 минуты — против изменения с 132,5 до 105,3 минуты в группе плацебо.

«Дейвиго»: японское лекарство от бессонницы

Клинические исходы SUNRISE 1 по прошествии 1 месяца терапии следующие:

  • Усредненное изменение логарифмически преобразованной задержки до устойчивого сна (LPS), оцениваемой полисомнографией и определяемой числом минут, прошедших с момента выключения света до первых 10 последовательных минут отсутствия бодрствования. В группах, получавших 5 или 10 мг лемборексанта, продемонстрировано уменьшение LPS более чем вдвое: с исходных 33,0 и 33,3 минуты до 15,5 и 14,5 минуты — против снижения LPS с изначальных 33,6 до 20,0 минут в группе золпидема.
  • Показатель SEF, оцененный полисомнографией, вырос с исходных 68,4% и 67,8% до 80,7% и 82,7% — против его увеличения с 68,9% до 74,6% в контрольной группе.
  • Показатель WASO, оцененный полисомнографией, изменился с изначальных 113,4 и 114,8 минуты до 68,3 и 66,9 минуты — против изменения с 111,7 до 92,2 минуты в группе золпидема.

«Дейвиго»: японское лекарство от бессонницы

Терапия бессонницы при помощи «Дейвиго» сопровождалась следующими наиболее распространенными побочными реакциями, отмеченными в первые 30 дней первого и второго клинических испытаний: сонливостью или усталостью (6,9% и 9,6% пациентов в группах 5- и 10-мг препарата), головной болью (5,9% и 4,5%), ночными кошмарами или необычными сновидениями (0,9% и 2,2%).

Для уточнения профиля безопасности лемборексанта были проведены несколько специализированных тестов:

  • «Дейвиго» привел к постуральной нестабильности (нарушение равновесия) и ухудшению внимания и памяти, оцененных посередине ночи, но не повлиял на способность проснуться от громкого звука.
  • «Дейвиго» не проявил негативных эффектов в отношении удержания равновесия и показателей запоминания на следующей день после приема препарата.
  • И хотя применение «Дейвиго» не отразилось на способности к вождению автомобиля на следующее утро после приема препарата, некоторые пациенты, получавшие 10-мг дозу, столкнулись с указанным.
  • Прекращение приема «Дейвиго» не привело ни к рикошетной бессоннице, ни к синдрому отмены.

«Эйсай», согласно договоренностям образца августа 2015 года, разрабатывала лемборексант совместно с «Пердью фарма» (Purdue Pharma), но в апреле 2019-го японский фармпроизводитель выкупил у последней все права на препарат.

Лемборексант также изучается в терапии нарушений цикличности сна и бодрствования при деменции из-за болезни Альцгеймера.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ