Главное
Израильская «Редхилл байофарма» (RedHill Biopharma) разрабатывает экспериментальный препарат упамостат (upamostat) для лечения коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2 и протекающей с легко-умеренной тяжестью у амбулаторных пациентов.
Пероральный упамостат успешно прошел клиническую проверку на небольшой популяции пациентов, подтвердив, что ему по силам устранять риск осложнений ковида с последующей госпитализацией или смертельным исходом.
Необходимо собрать больше клинических данных, чтобы принять безоговорочное решение о терапевтической состоятельности упамостата в борьбе с ковидом.
Параллельно «Редхилл» трудится над экспериментальным пероральным препаратом опаганиб (opaganib), который ориентирован на лечение COVID-19, протекающей в тяжелой форме у госпитализированных пациентов.
«Елива»: новое лекарство от ковида
Пероральный опаганиб снизит вероятность смерти и ускорит выздоровление госпитализированных пациентов с COVID-19.
Упамостат: эффективность и безопасность лечения ковида
Продолжающееся клиническое исследование NCT04723537 фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверяет эффективность и безопасность упамостата в лечении взрослых пациентов с симптоматической коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, протекающей в легко-умеренной форме и не требующей госпитализации.
Среди основных критериев включения в испытание: манифестация симптомов заболевания или постановка его диагноза ПЦР-тестированием не позднее 5 дней до начала лечения; насыщение кислородом ≥ 92%.
Участникам назначают упамостат (200 или 400 мг) или плацебо — один раз в день на протяжении 14 дней.
Результаты части A фазы II клинического испытания (n=61) получились следующими:
- Назначение упамостата обеспечило 100-процентное снижение риска госпитализации по причине осложнений ковида: в группе упамостата в больничное учреждение попали 0% пациентов (n=0/41) — против 15% пациентов (n=3/20) в группе плацебо (p=0,0317).
- Применение упамостата отразилось 88-процентным сокращением вероятности развития новых тяжелых симптомов ковида: с таковыми событиями столкнулись 2,4% больных (n=1/41) в группе упамостата — против 20,0% (n=4/20) в группе плацебо (p=0,036).
- Профиль безопасности упамостата характеризовался приемлемой переносимостью и отсутствием серьезных отрицательных побочных реакций.
Как утверждается, популяции пациентов в группах были хорошо сбалансированы по критериям исходной тяжести заболевания, факторов риска, статуса вакцинации. Наиболее распространенным штаммом коронавируса был дельта: у двух третей испытуемых (62,5%).
Упамостат против ковида: что дальше
Часть B фазы II клинического испытания NCT04723537 изучает эффективность и безопасность упамостата в той дозе, которая засвидетельствовала должную терапевтическую эффективность в части A.
Первичной конечной точкой эффективности выбрано время, потребовавшееся для выздоровления.
Среди вторичных конечных точек: риск развития пневмонии, необходимости в госпитализации или смертельного исхода по любой причине; сероконверсия; время до разрешения отдельных симптомов ковида; развитие новых симптомов; изменения биохимических показателей тяжести заболевания (насыщение кислородом, C-реактивный белок, число лимфоцитов, кардиотропонин, D-димер).
Упамостат: механизм действия
Пероральный упамостат (upamostat, RHB-107, WX-671) представляет собой ингибитор сериновых протеаз — ферментов, катализирующих протеолиз белков посредством гидролиза пептидной связи.
В контексте коронавирусной инфекции COVID-19 роль упамостата заключена в подавлении активности трансмембранной сериновой протеазы 2 (TMPRSS2), которая используются коронавирусом SARS-CoV-2 в процессе подготовки S-белка для проникновения в клетки-мишени. TMPRSS2 нужна для протеолитического праймирования S-белка в целях последующего слияния вирусной и клеточной мембран. [1] [2] [3] [4]
Поскольку упамостат таргетирован на мишень хозяина, велика вероятность того, что мутации коронавируса (они по большей части затрагивают S-белок) не скажутся на терапевтической эффективности препарата, в том числе в задаче его противостояния штамму омикрон. Впрочем, существуют опасения, что эффективность упамостата против омикрона будет снижена, так как это штамм в большей степени полагается на трансмембранный ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), который, экспрессируя на клетках-хозяина, служит основной точкой входа вируса. [5] [6] [7]
Упамостат, ранее известный как «Мезупрон» (Mesupron), был лицензирован у немецкой «Хайдельберг фарма» (Heidelberg Pharma) в конце июня 2014 года за 1 млн долларов авансом плюс последующее роялти от реализации готового препарата. Исключительная лицензия распространяется на весь мир кроме Китая, Гонконга, Тайваня и Макао. На тот момент «Хайдельберг» называлась «Вилекс» (Wilex).
Изначально разработка упамостата велась для лечения онкологических заболеваний: обеспечиваемое им ингибирование урокиназного активатора плазминогена (uPA, урокиназа) — сериновой протеазы, участвующей в деградации внеклеточного матрикса, миграции и пролиферации опухолевых клеток, — приводит к подавлению роста и метастазирования опухоли.
Упамостат также проявляет ингибирующую активность в отношении трипсина-3, трипсина-2, трипсина-1, матриптазы-1, трипсина-6. Подавление трипсина-3 может оказаться полезным в лечении воспалительных заболеваний пищеварительной системы (синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника, панкреатит), а трипсина-2 — воспалительных заболеваний легких (острый респираторный дистресс-синдром [ОРДС], хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], недостаточность альфа-1-антитрипсина).
