Главное
«Тавнеос» (Tavneos, авакопан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для дополнительной терапии взрослых пациентов с тяжелым активным АНЦА-ассоциированным васкулитом (гранулёматоз с полиангиитом, микроскопический полиангиит) в сочетании со стандартной терапией, включая глюкокортикоиды. Применение «Тавнеоса» не отменяет назначение глюкокортикоидов.
«Тавнеос» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в октябре 2021 года.
В Европе «Тавнеос», разрешенный в январе 2022 года, применяется в сочетании с ритуксимабом или циклофосфамидом в ходе лечения взрослых пациентов с тяжелым активным гранулёматозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом.
«Тавнеос» разработан «КимоуСентрикс» (ChemoCentryx).
Для американских пациентов годовой курс лечения АНЦА-ассоциированного васкулита при помощи «Тавнеоса» обойдется приблизительно в 180 тыс. долларов.
Согласно отраслевым прогнозам, ежегодные продажи «Тавнеоса» перешагнут отметку в 600 млн долларов к 2026 году.
Что такое АНЦА-ассоциированный васкулит
Васкулиты объединяют заболевания, характеризующиеся наличием воспалительных лейкоцитов в стенках сосудов, обусловливающих реактивное повреждение последних. Равно как потеря целостности сосуда, приводящая к кровотечению, так и нарушение его просвета могут вызвать ишемию и некроз тканей, нижележащих по ходу тока крови. Васкулит может быть как первичным, так и вторичным в связи с другим заболеванием. Васкулит зачастую носит серьезный характер, требующий незамедлительного лечения. Точные патогенетические механизмы остаются неизвестными.
Классификация неинфекционных васкулитов исходит преимущественно из калибра пораженных сосудов, хотя существуют некоторые формы васкулита, не вовлекающие какой-либо один преобладающий размер таковых. Так, если речь идет о мелких сосудах, васкулит может быть связан с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA, АНЦА) — аутоантителами против антигенов в цитоплазме нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов: например, против миелопероксидазы (MPO-ANCA) или протеиназы 3 (PR3-ANCA). В свою очередь АНЦА-ассоциированные васкулиты подразделяются на следующие основные клинико-патологические варианты, и все они некротизирующие:
- Микроскопический полиангиит (MPA). Преимущественно поражает капилляры, венулы или артериолы (могут быть вовлечены артерии мелкого и среднего размеров), чаще всего манифестирует некротизирующим гломерулонефритом и/или легочным капилляритом, гранулёматозное воспаление обычно отсутствует, АНЦА присутствуют более чем в 90% случаев.
- Гранулёматоз с полиангиитом (GPA, гранулёматоз Вегенера). Преимущественно поражает мелкие и средние сосуды (капилляры, венулы, артериолы, артерии, вены), характеризуется типичным гранулёматозным воспалением верхних и нижних дыхательных путей, некротизирующим слабоиммунным гломерулонефритом, АНЦА присутствуют более чем в 80% случаев.
- Эозинофильный гранулёматоз с полиангиитом (EGPA, синдром Черджа — Стросс). Преимущественно поражает мелкие и средние сосуды, характеризуется эозинофильным насыщением, пациенты часто сталкиваются с риносинуситом, астмой и выраженной эозинофилией периферической крови, АНЦА присутствуют приблизительно в 40% случаев.
Терапия АНЦА-ассоциированных васкулитов предполагает назначение иммуносупрессантов (циклофосфамид, ритуксимаб, метотрексат, микофенолата мофетил) с высокими дозами глюкокортикоидов, применение плазмафереза, трансплантацию почки. Вслед за началом лечения до трети пациентов рецидивируют в течение 6–18 месяцев и половина — в период 3–5 лет. Серьезной проблемой является летальность, доходящая до 11–16% в первый год после постановки диагноза: причина кроется в глюкокортикоидах, распахивающих врата потенциально смертельным инфекциям и способствующих прогрессирующему поражению внутренних органов. Именно длительное применение глюкокортикоидов ответственно за 60% смертей при АНЦА-ассоциированных васкулитах.
В декабре 2017 году «Нукала» (Nucala, меполизумаб), моноклональное антитело против интерлейкина 5 (IL-5) авторства «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), добавило взрослых пациентов, страдающих эозинофильным гранулёматозом с полиангиитом.
«Тавнеос»: механизм действия авакопана
Авакопан (avacopan, CCX168) — пероральный низкомолекулярный селективный блокатор рецептора 1 компонента 5a системы комплемента (C5aR1, CD88), подавляющий C5a-опосредованную активацию и миграцию нейтрофилов.
Белковый фрагмент C5a, являющийся продуктом расщепления компонента 5 системы комплемента (C5), выступает мощным медиатором воспаления: за счет поощрения активации комплемента, образования мембраноатакующего комплекса (MAC), привлечения клеток врожденной иммунной системы, выброса гистамина.
Роль активации альтернативного пути комплемента в патогенезе АНЦА-ассоциированного васкулита следующая. Нейтрофилы, примированные инфекцией или провоспалительными цитокинами, высвобождают пропердин, который активирует альтернативный каскад комплемента, что приводит к расщеплению C5 на C5a и C5b. Последний, сочетаясь с C6–9, формирует MAC, тогда как C5a связывается с C5a-рецепторами, экспрессирующими на поверхности нейтрофилов и других клеток. Когда C5a связывается с C5aR1, активирующим нейтрофилы рецептором, создается амплификационная петля: усиливается активация альтернативного каскада комплемента за счет высвобождаемого нейтрофилами пропердина, в результате чего генерируется больше C5a, способствующего дополнительной активации нейтрофилов. Последний процесс не только вызывает тяжелое некротическое воспаление стенки сосуда, но и приводит к экспрессии миелопероксидазы (MPO) и протеиназы 3 (PR3) на поверхности нейтрофилов, тем самым усиливая связывание аутоантител MPO-ANCA и PR3-ANCA, что отражается дальнейшим прогрессированием заболевания. C5a также непосредственно активирует эндотелиальные клетки сосудов, способствуя их ретракции и повышению проницаемости, что отражается отеком тканей.
Что важно, авакопан, подавляющий C5aR1, не затрагивает рецептор 2 компонента C5a системы комплемента (C5aR2, C5L2) — ингибирующий нейтрофилы рецептор, деструкция которого связана, к примеру, с ухудшением острого повреждения легких, ухудшением воспаления при контактном дерматите, обострением АНЦА-ассоциированного васкулита.
Высокоизбирательная блокада активности C5a означает, что авакопан, — в отличие от лекарственных препаратов вроде «Солириса» (Soliris, экулизумаб) или «Ултомириса» (Ultomiris, равулизумаб), которые придумала «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals), поглощенная «АстраЗенека» (AstraZeneca), и которые блокируют расщепление C5, — не затрагивает процесс образования фрагмента C5b и MAC. Иначе был бы риск развития жизнеугрожающих острых инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями вроде менингококка; то есть соответствующая предварительная вакцинация против менингококка не требуется.
Права на реализацию авакопана в Соединенных Штатах принадлежат самой «КимоуСентрикс», тогда как за их пределами — «Вифор Фрезениус медикал кеа ренал фарма» (Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma, VFMCRP) в составе «Вифор фарма груп» (Vifor Pharma Group), которую в середине декабря 2021 вознамерилась купить австралийская «СиЭсЭл» (CSL) за 11,7 млрд долларов. В Японии продвижением препарата занимается местная «Киссеи фармасьютикал» (Kissei Pharmaceutical).
«Тавнеос»: эффективность и безопасность авакопана в лечении АНЦА-ассоциированного васкулита
Клиническое исследование ADVOCATE (NCT02994927) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с активной группой сравнения, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=331) с АСЦА-ассоциированным васкулитом (микроскопический полиангиит или гранулёматоз с полиангиитом), вновь диагностированным или рецидивировавшим, с наличием аутоантител против MPO или PR3.
Участникам назначали экспериментальный авакопан (30 мг дважды в день) или преднизон (на протяжении 20 недель ежедневно по 60 мг с постепенным снижением дозы до нулевой). Обе группы попутно получали либо внутривенный ритуксимаб, либо циклофосфамид (внутривенный или пероральный) с последующим пероральным азатиоприном (или, в случае непереносимости последнего, микофенолатом мофетилом).
В случае обострения заболевания пациентам могла быть назначена поддерживающая терапия из внутривенных и/или пероральных глюкокортикоидов.
Были установлены две первичные точки эффективности лечения: ремиссия заболевания по прошествии 26 недель терапии и устойчивая ремиссия заболевания по истечении 52 недель терапии.
Под ремиссией понимался нулевой балл по Бирмингемской шкале активности васкулита (BVAS) и отсутствие необходимости в глюкокортикоидах на протяжении минимум четырех предшествовавших недель. Устойчивая ремиссия подразумевала ремиссию на 26-й и 52-й неделе без рецидива в этом периоде.
К ремиссии вышли 72,3% пациентов в группе авакопана — против 70,1% в группе преднизона: расчетная разность 3,4% (95% ДИ: −6,0 — 12,8), p<0,001 для неменьшей эффективности, p=0,24 для превосходящей эффективности.
Устойчивая ремиссия зафиксирована для 65,7% испытуемых в группе авакопана — против 54,9% среди проходивших стандартное лечение: расчетная разность 12,5% (95% ДИ: 2,6–22,3), p<0,001 для неменьшей эффективности, p=0,007 для превосходящей эффективности.
Если говорить о терапевтической эффективности авакопана в задаче достижения устойчивой ремиссии среди отдельных подгрупп испытуемых, результаты следующие:
- вновь диагностированное заболевание: 60,9% пациентов в группе авакопана вышли к устойчивой ремиссии заболевания — против 57,9% в контрольной группе;
- рецидивирующее заболевание: 76,5% — 48,0%;
- гранулёматоз с полиангиитом: 61,5% — 57,8%;
- микроскопический полиангиит: 70,7% — 51,4%;
- наличие антител против MPO: 70,2% — 53,2%;
- наличие антител против PR3: 59,7% — 57,1%;
- фоновая терапия ритуксимабом: 71,0% — 56,1%;
- фоновая терапия циклофосфамидом: 55,9% — 52,6%.
С рецидивами в ходе лечения столкнулись 10,1% пациентов в группе авакопана — против 21,0% в группе преднизона. Назначение препарата «Тавнеос» снизило риск рецидива АНЦА-ассоциированного васкулита на 54% относительно преднизона: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,46 (95% ДИ: 0,25–0,84).
Среди отмеченных преимуществ «Тавнеоса» в лечении АНЦА-ассоциированных васкулитов по сравнению со стандартной терапией преднизоном:
- Существенное ослабление глюкокортикоидной токсичности, согласно индексу токсичности глюкокортикоидов (GTI 2.0): на 26-й неделе лечения показатель кумулятивного ухудшения (GTI-CWS) составил 39,7 против 56,6 в контрольной группе (p=0,0002), показатель совокупного улучшения (GTI-AIS) — 11,2 против 23,4 (p=0,0082), а также статистически значимое снижение частоты неблагоприятных событий, связанных с назначением глюкокортикоидов (у 66,3% пациентов против 80,5%).
- Существенное улучшение функции почек у пациентов с их заболеванием, согласно усредненному изменению расчетной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) [мл/мин/1,73 м2]: по истечении 26 недель лечения этот показатель вырос на 5,8 против 2,9 в контрольной группе (p=0,0413), по прошествии 52 недель — на 7,3 против 4,1 (p=0,0259).
- Существенное улучшение связанного со здоровьем качества жизни, согласно опросникам SF-36 и EQ-5D-5L.
Среди распространенных побочных реакций на применение авакопана: тошнота (у 24% пациентов — против 21% в группе преднизона), головная боль (21% против 14%), гипертония (18% против 18%), диарея (15% против 15%), рвота (15% против 13%), сыпь (11% против 8%), усталость (10% против 9%).
Среди серьезных побочных реакций, о которых чаще сообщалось в группе «Тавнеоса», чем в группе преднизона, были пневмония (у 4,8% пациентов— против 3,7%), обострение гранулёматоза с полиангиитом (3,0% против 0,6%), острое поражение почек (1,8% против 0,6%), инфекция мочевыводящих путей (1,8% против 1,2%).
Назначение лекарственного препарата «Тавнеос» может сопровождаться гепатотоксичностью (рекомендован периодический мониторинг), серьезными реакциями гиперчувствительности (зафиксирован один случай серьезного ангионевротического отека), реактивацией вирусного гепатита B, серьезными инфекциями.
Авакопан против АНЦА-ассоциированного васкулита: экспертные комментарии
В ходе обсуждения регистрационного досье «Тавнеоса» консультативный комитет при FDA разошелся во мнении: одна половина экспертов подтвердила эффективность авакопана, другая выказала сомнения.
Да, авакопан продемонстрировал превосходство над преднизоном в задаче выхода к устойчивой ремиссии после 52 недель лечения АНЦА-ассоциированного васкулита. Однако, согласно анализу результатов в подгруппах пациентов, это превосходство оказалось справедливым только для тех, кто проходил фоновую индукционную терапию ритуксимабом, — значимого расхождения с преднизоном среди получавших циклофосфамид не зафиксировано. Хотя результаты анализа подгрупп следует интерпретировать с осторожностью, так как зачатую они характеризуются низкой точностью и существенной неопределенностью, указанная противоречивость вызывает сомнения относительно убедительности доказательств эффективности авакопана.
Анализ по шкале BVAS, проведенный исследователем, не подтвердил превосходства авакопана перед стандартным лечением ни по какой из двух первичных конечных точек эффективности. Превосходство показано только при анализе, осуществленном экспертным комитетом, который исходил из иной классификации персистирующего васкулита. Расхождения подчеркивают недостаточную надежность продемонстрированной эффективности авакопана.
Поскольку и группа авакопана, и группа преднизона получала фоновое лечение ритуксимабом или циклофосфамидом (притом что польза глюкокортикоидов в дополнении к последним не очень хорошо изучена), нельзя с безоговорочной уверенностью утверждать, что выход к ремиссии был обусловлен именно авакопаном, а не ритуксимабом или циклофосфамидом.
Поскольку 87% пациентов в группе авакопана также получали глюкокортикоиды (по причинам, обозначенным в дизайне испытания), то оценка нехудшей эффективности была фактически заключена в сравнении между авакопаном с меньшей дозой глюкокортикоидов и большей дозой таковых.
Наконец, повышенное применение глюкокортикоидов в группе преднизона по сравнению с группой авакопана было ограничено периодом первых 20 недель исследования. Поэтому различия в дозах глюкокортикоидов, использованных с 0-й по 26-ю неделю между группой преднизона и группой авакопана, могут быть скорее артефактом дизайна исследования, нежели отражением лучшего контроля активности заболевания в группе авакопана.
Авакопан не показал впечатляющих преимуществ перед преднизоном по вторичным показателям эффективности лечения, включая соотношение альбумина к креатинину в моче, eGFR, необходимость в диализе, индекс повреждения васкулита (VDI).
Опять же, предшествовавшие клинические испытания фазы II не зафиксировали дополнительного подтверждения преимущества лечения АНЦА-ассоциированного васкулита авакопаном без сопутствующих глюкокортикоидов.
Авакопан: что дальше
«КимоуСентрикс» продолжает изучать применимость авакопана в лечении C3-гломерулопатии (C3G) и умеренно-тяжелого гнойного гидраденита (HS, инверсное акне). Впрочем, лечение этих патологий на данном этапе клинической проверки авакопана показало себя не особо результативным.
Так, клиническое испытание ACCOLADE (NCT03301467) фазы II, протестировавшее авакопан в лечении C3-гломерулопатии (в форме болезни плотного осадка [DDD] или C3-гломерулонефрита [C3GN]), завершилось, строго говоря, неудачно. Несмотря на достижение целевой дельты в 35% в сравнении с плацебо в том, что касается оценки активности заболевания по результатам биопсии почек, большая вариабельность ответов пациентов не позволила получить статистически значимую разницу. Вторичные конечные точки, в том числе оценивающие почечную функцию (eGFR, протеинурия, фиброз), были успешными, но их можно считать лишь исследовательскими. Однако, учитывая, что, во-первых, никакой другой препарат еще не улучшал функцию почек при C3-гломерулопатии, во-вторых, прогрессирующий характер этой патологии приводит к почечной недостаточности, в-третьих, одобренного лечения этого заболевания пока не предложено, «КимоуСентрикс» намеревается обсудить с FDA дальнейшее будущее авакопана против C3-гломерулопатии.
Клиническое испытание AURORA (NCT03852472) фазы II, проверившее авакопан в лечении гнойного гидраденита, закончилось безуспешно, так как экспериментальное лечение не смогло статистически значимым образом разойтись с плацебо в задаче обеспечения клинического ответа. Тем не менее «КимоуСентрикс» запланировала клиническое исследование фазы III, которое пригласит тяжелых больных (III стадия по Хёрли), поскольку на этой популяции авакопан в повышенной дозе сработал. Опять же, есть за что бороться, ведь для лечения гнойного гидраденита одобрен только «Хумира» (Humira, адалимумаб), блокатор фактора некроза опухоли (TNF), приносящий «ЭббВи» (AbbVie) по данному показанию свыше 1 млрд долларов в год.
Попутно «КимоуСентрикс» раздумывает о запуске клинического испытания авакопана для лечения волчаночного нефрита.
