Главное
«Дейбью» (Daybue, трофинетид) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения синдрома Ретта у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше.
«Дейбью» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в марте 2023 года.
Трофинетид (trofinetide) — первое и пока единственное специализированное лекарство против синдрома Ретта.
Коммерциализацией «Дейбью», реализованного в рецептуре перорального раствора, занимается «Акейдиа фармасьютикалс» (Acadia Pharmaceuticals).
«Дейбью» поступил в продажу в апреле 2023 года.
Прейскурантная цена «Дейбью» для американских пациентов установлена в диапазоне от 575 тыс. до 595 тыс. долларов в год. Указанная стоимость лечения, зависящая от веса пациента, не включает скидки и дисконты.
«Дейбью»: механизм действия трофинетида
Синдром Ретта — редкое генетическое нарушение нервно-психического развития, характеризующееся потерей вербальной коммуникации и ограничением невербальных навыков, нарушением мелкой и крупной моторики (включая целенаправленное использование рук), поведенческими отклонениями, судорогами, стереотипиями рук и проблемами желудочно-кишечного тракта [1] [2]
Почти все случаи синдрома Ретта обусловлены de novo мутациями с потерей функции в Х-сцепленном гене MECP2, кодирующем метил-CpG-связывающий белок 2 (MeCP2) — ДНК-связывающий белок, который участвует в эпигенетической регуляции экспрессии генов [3] и недостаток которого приводит к нарушению созревания и пластичности нейронов [4] [5] [6].
Трофинетид (trofinetide, ACP-2566, NNZ-2566) представляет собой синтетический аналог глицин–пролин–глутамата (GPE) — трипептида естественного происхождения, который образуется в головном мозге при ферментативном расщеплении инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) [7] [8].
На мышиной модели с недостаточностью MeCP2 было продемонстрировано, что GPE частично устранил основные симптомы синдрома Ретта, улучшив двигательную и дыхательную функции, частоту сердечных сокращений, морфологию и функции синапсов, а также продлил выживаемость [9]. На крысиной модели гипоксического инсульта GPE и трофинетид ослабили апоптоз и уменьшили размер очагов инфаркта [10].
Молекула трофинетида сделана с прицелом на оптимизацию фармакокинетического профиля GPE: в частности продлено время полувыведения [11].
При синдроме Ретта назначение трофинетида, есть мнение, приводит к нормализации нарушенной функции нейронов и глиальных структур за счет противовоспалительного и трофического эффектов, подавляющих астроглиоз и патологическую активацию микроглии; улучшению синтеза синаптических белков, морфологии дендритов и нейронной сигнализации; усилению антиоксидантного ответа [12] [13] [14].
Трофинетид разработан австралийской «Ньюрен фармасьютикалс» (Neuren Pharmaceuticals). В августе 2018 года «Акейдиа фармасьютикалс» (Acadia Pharmaceuticals) заключила с «Ньюрен» соглашение о клинической разработке и коммерциализации трофинетида в США. В июле 2023 года «Акейдиа» получила права на реализацию препарата во всём мире.
«Дейбью»: эффективность и безопасность трофинетида при синдроме Ретта
Клиническое исследование LAVENDER (NCT04181723) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило пациентов (n=187) женского пола в возрасте 5–20 лет с синдромом Ретта, подтвержденным мутацией гена MECP2.
На протяжении 12 недель испытуемым назначали плацебо или трофинетид (в дозе, зависящей от веса) — перорально дважды в день.
Были установлены две первичных конечных точки эффективности лечение: изменение общего балла по поведенческому опроснику при синдроме Ретта (RSBQ) и изменение балла по шкале общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I).
- Опросник RSBQ оценивает ряд симптомов и признаков при синдроме Ретта (в том числе дыхание, движения рук или стереотипии, повторяющееся поведение, поведение в ночное время, вокализации, выражение лица, взгляд, настроение), и чем ниже общий балл (максимум 90), тем менее выражено заболевание. 7-балльная шкала CGI-I оценивает, улучшилось либо ухудшилось общее состояние пациента, и чем ниже балл, тем оно лучше: от 1 балла (очень сильно улучшилось) до 7 баллов (очень сильно ухудшилось).
По итогам лечения группа трофинетида продемонстрировала статистически значимое превосходство над группой плацебо. Так, среднеквадратичное среднее изменение общего балла RSBQ составило −4,9 и −1,7 пункта — разница −3,2 пункта (95% ДИ: −5,7 — −0,6; p=0,018). Применение препарата «Дейбью», если сравнивать с плацебо, обеспечило почти трехкратное ослабление симптомов и признаков синдрома Ретта.
Разница в изменении балла CGI-I получилась равной −0,3 пункта (95% ДИ: −0,5 — −0,1; p=0,003). Улучшения этого показателя были зафиксированы для 38% пациентов, получавших «Дейбью», — против 15% в контрольной группе.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, зарегистрированных при назначении трофинетида: диарея (у 82% пациентов — против 20% в группе плацебо), рвота (29% против 12%), повышение температуры тела (9% против 4%), судороги (9% против 6%), тревожность (8% против 1%), снижение аппетита (8% против 2%), усталость (8% против 2%), назофарингит (5% против 1%)
Экспертные комментарии
Применение трофинетида обеспечило статистически значимое расхождение терапевтических результатов в сравнении с плацебо. При этом, однако, нельзя сказать, что абсолютное преимущество получилось впечатляющим. Тем не менее в условиях полного отсутствия специализированных препаратов для лечения синдрома Ретта любое улучшение симптомов заболевания путем фармакологических интервенций должно восприниматься с воодушевлением.
Единственной проблемой трофинетида является его профиль безопасности: с диареей столкнулись 82% пациентов, притом что 12% пришлось прекратить лечение. Впрочем, есть мнение, этот вопрос может быть решен путем отмены препаратов для лечения запоров, частых при синдроме Ретта.
Конвейер экспериментальных препаратов для лечения синдрома Ретта относительно скуден. Так, наиболее продвинутым проектом владеет «Анавекс лайф сайенсиз» (Anavex Life Sciences), занимающаяся бларкамезином (blarcamesine, ANAVEX 2-73) — пероральным низкомолекулярным активатором рецептора сигма-1 (σ1R) и мускаринового ацетилхолинового рецептора M1 (CHRM1), восстанавливающим клеточный гомеостаз и способствующим нейропластичности [1] [2] [3].
Бларкамезин успешно справился с двумя клиническими испытаниями, U.S. (NCT03758924) фазы II и AVATAR (NCT03941444) фазы III, среди взрослых пациентов с синдромом Ретта, а также завершил клиническое исследование EXCELLENCE (NCT04304482) фазы II/III в педиатрической популяции. Все результаты будут опубликованы во второй половине 2023 года.
Бларкамезин проходит параллельную проверку в лечении широкого спектра расстройств центральной нервной системы, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, деменцию при болезни Паркинсона, синдром ломкой X-хромосомы, младенческие судороги, синдром Ангельмана.
Изучаются генно-терапевтические подходы к лечению синдрома Ретта: это разумно, поскольку заболевание является моногенным, то есть вполне поддающимся коррекции дефектов лишь в одном гене.
В начале 2024 года ожидаются результаты клинического испытания REVEAL (NCT05606614) фазы I/II генной терапии TSHA-102, разрабатываемой альянсом из «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), «Тайша джин терапис» (Taysha Gene Therapies) и «Вайант байо» (Vyant Bio). TSHA-102, который вводится однократно интратекально, представляет собой аденовирусный вектор, несущий усеченную версию трансгена MECP2.
«Ньюроуджин» (Neurogene) предполагает, что к концу 2024 года будут собраны предварительные результаты генно-терапевтического лечения синдрома Ретта. Экспериментальный NGN-401, стоящий на рельсах клинического исследования NCT05898620 фазы I/II и вводимый однократно интрацеребровентрикулярно, обращается к доставке полноформатного трансгена MECP2.
