Главное
«Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics), разрабатывающая персонализированные терапевтические противораковые вакцины, поделилась обновленными клиническими данными, собранными в ходе проверки экспериментального иммуноонкологического лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы.
Терапия второй линии, осуществленная после первоочередного назначения «Нексавара» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимы» (Lenvima, ленватиниб), вывела приличную пропорцию пациентов с неоперабельным или метастатическим раком печени к статусу ремиссии, тем самым открыв возможность для проведения потенциально излечивающего хирургического вмешательства наряду с облучением.
Гепатоцеллюлярная карцинома — шестой по распространенности тип рака в мире: свыше 700 тыс. диагнозов в год. Рак печени — четвертый среди наиболее смертоносных. В большинстве случае заболевание выявляется на поздней стадии. Терапевтический ответ на лечение тирозинкиназными ингибиторами (TKI) или блокаторами PD-(L)1 продолжается скромных 4–7 месяцев, пятилетняя выживаемость не превышает 18%.
Рак печени: все лекарства практически бесполезны
В реальности нет смысла лечить неоперабельный рак печени препаратами.
Теория
«Джинеос терапьютикс» (Geneos Therapeutics), будучи дочерним биотехнологическим стартапом «Иноувио фармасьютикалс» (Inovio Pharmaceuticals), официально появилась в поле зрения инвесторов в феврале 2019 года. На сегодня «Джинеос» привлекла стороннее финансирование в размере 44,5 млн долларов.
Если материнская «Иноувио» погружена в «популярные» заболевания вроде дисплазий, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), или коронавирусной инфекции COVID-19, то «Джинеос» сделала ставку на те патологии, к которым весьма трудно подобраться ввиду явных сложностей с лечением. Сейчас стартап сосредоточен на терапии двух онкологических состояний: распространенной гепатоцеллюлярной карциномы и впервые диагностированной глиобластомы с неметилированным промотором MGMT.
«Джинеос» лицензировала у «Иноувио» фирменные технологии создания ДНК-вакцин и их доставки в организм.
В рамках процесса SynCon генерируется ДНК-последовательность, несущая отобранные антигены и оптимизированная в целях улучшения стабильности мРНК, загрузки рибосом и экспрессии антигенных белков. Вакцинный препарат, представляющий собой плазмиды, в которые встроена готовая ДНК-последовательность, внутрикожно или внутримышечно вводится в организм.
Для того чтобы плазмиды проникли в клетки используется устройство «Селлектра» (Cellectra), организующее электропорацию: ряд кратковременных электрических импульсов заставляет клеточные мембраны открываться. Через несколько часов или дней клетки начинают синтезировать антигены — их презентирование иммунной системе активирует продуцирование антител и T-киллерных клеток, «заряжая» организм возможностью борьбы с патологиями.
«Джинеос» объединила указанные технологии в лице персонализированной иммунотерапевтической платформы GT-Epic, на рельсах которой организовано создание специфичной для каждого пациента вакцинной ДНК-плазмиды, кодирующей неоантигены (ненормальные мутации или вариации генома, продуцируемые раковыми клетками), полученные из РНК опухолевых биоптатов. Вакцина затем комбинируется с другой ДНК-плазмидой, кодирующей цитокин интерлейкин 12 (IL-12), в данном случае выступающий адъювантом. Комбинированная молекула внутрикожно доставляется в организм электропорационным устройством «Селлектра». Иммуноонкологический терапевтический коктейль активирует равно как T-хелперы CD4+, так и антигеноспецифические киллерные T-клетки CD8+, целенаправленно уничтожающие опухолевые клетки.
«Джинеос» уверена, что платформа GT-Epic располагает рядом преимуществ перед решениями конкурентов, занимающихся персонализированным противораковым лечением, таким как неоантигенные вакцины и клеточная терапия.
Во-первых, плазмиды стимулируют ответы со стороны T-клеток CD4+ и CD8+, что характерно для вакцин на основе вирусных векторов, но уже сложнее для вакцин на базе белков или пептидов. Связано это с тем, что и плазмиды, и вирусные векторы вызывают экспрессию антигена внутри клеток: для генерации устойчивого и сильного T-клеточного ответа CD8+ антигенам требуется быть презентированными на молекулах класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC-I), то есть процессинг и презентирование должно происходить внутриклеточно.
Во-вторых, плазмиды способны нести относительно высокую полезную нагрузку: их емкость позволяет кодировать существенно большее число различных антигенов в сравнении с вирусными векторами. В продолжающихся клинических испытаниях «Джинеос» использует 40 неоантигенов для каждого пациента, но, согласно доклиническим исследованиям, без особых проблем можно закодировать гораздо больше таковых. Концепция состоит в том, чтобы демонстрировать иммунной системе пациента все неоантигены-мишени — она сама разберется, какие из них будут лучше стимулировать иммунный ответ, по итогам отразившийся должной клинической эффективностью.
В отрасли ведутся дебаты, могут ли неоантигены с неоптимальным противоопухолевым эффектом блокировать более продуктивные неоантигенные ответы посредством иммунодоминирования. «Джинеос», опирающаяся на клинические данные, придерживается позиции, что пациенты, получившее большее количество неоантигенов, отвечают на лечение лучше, чем получившее меньшее их число.
Если сравнивать ДНК-вакцины с мРНК-вакцинами, последние всё же оптимальнее с позиций доставки полезной нагрузки: им необходимо лишь пересечь плазматическую мембрану, дабы запустить производство белковых антигенов, — первые должны дополнительно миновать ядерную оболочку, что снижает итоговую эффективность. Тем не менее преимущество ДНК-вакцин состоит в их большей стабильности, то есть они практичнее с точки зрения дистрибуции в развивающихся странах и сельской местности, не располагающих должной инфраструктурой хранения готовых препаратов.
В-третьих, важным преимуществом платформы GT-Epic является относительно низкая себестоимость продукции и более короткие сроки изготовления плазмид, если сравнивать с вакцинами на основе аденовирусных векторов или мРНК либо CAR-T-клеточной терапией. Ценовой аспект позволит по-настоящему демократизировать персонализированное лечение.
Опять же, высокая скорость создания готовых плазмид, укладывающаяся в 6–8 недель (впоследствии процесс ужмется до 3–4 недель), важна для пациентов с раком на поздних стадиях: такие больные не в силах ждать 4–6 месяцев, когда будет готов индивидуализированный лекарственный препарат, — ввиду стремительного прогрессирования онкологического заболевания. Оперативность подготовки плазмид также открывает возможность для лечения онкопатологий на ранних стадиях, не прибегая к хирургическому вмешательству.
GT-30, ведущая экспериментальная программа «Джинеос», ориентирована на лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы посредством вышеописанной иммунотерапии, сочетанной с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.). Рак печени был выбран по той причине, что в «холодных» опухолях отсутствуют инфильтрирующие лимфоциты, то есть опухолевые клетки решительно недостаточно отвечают на ингибиторы PD-(L)1.
Применение GT-30 превращает опухоли в «горячие» иммуногенные: путем примирования (запуска) ответа T-клеток на периферии, вдали от опухоли. Терапия преодолевает определенные ключевые механизмы резистентности, задействованные при раке печени, фактически «загоняя» T-клетки в опухолевые клетки.
В ноябре 2022 года «Джинеос» показала, что назначение GT-30 обеспечило частоту контроля над заболеванием (DCR) у 54% пациентов (n=13/24), причем 12,5% человек (n=3/24) достигли полного ответа (CR), то есть вышли к ремиссии. Для сравнения: частота CR при лечении рака печени только «Китрудой» не превышает 1%.
При анализе репертуара T-клеточных рецепторов (TCR) в периферической крови и опухолевой ткани, осуществленные до и после иммуноонкологической вакцинации, у всех пациентов выявлены новые или размножившиеся клоны T-клеток, преимуществено с активированным фенотипом CD8+. К 9-й неделе лечения они проникали в микроокружение опухоли (TME), что, скорее всего, способствовало ее регрессии.
Практика
Продолжающееся клиническое исследование GT-30 (NCT04251117) фазы Ib/IIa (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=36) с гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее прошли первоочередное лечение тирозинкиназными ингибиторами «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб) или «Ленвимой» (Lenvima, ленватиниб), в ответ на которое либо заболевание прогрессировало, либо развилась непереносимость.
Неоперабельное заболевание испытуемых должно было находиться, согласно Барселонской системе стадирования рака печени (BCLC), либо на стадии C (распространенная стадия), либо на стадии B (промежуточная стадия), не подходящей для проведения локорегионарной терапии или рефрактерной к ней.
Участникам назначали комбинированное иммуноонкологическое лечение, представленное тройкой лекарственных препаратов: персонализированной неоантигенной ДНК-вакциной GNOS-PV02, кодирующей интерлейкин 12 (IL-12) плазмидой INO-9012, PD-1-блокатором «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб).
Среди пациентов, пригодных для оценки результативности лечения (n=32/34), к полному ответу (CR), то есть к статусу ремиссии заболевания, вышли 9% (n=3/32).
- Монотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ) в лице блокаторов PD-(L)1 практически не в силах обеспечить какой-либо полный ответ при гепатоцеллюлярной карциноме ввиду низкой опухолевой мутационной нагрузки (TMB) и обусловленной спецификой опухолевого микроокружения иммунной резистентности.
Дополнительно четвертому больному удалось полностью избавиться от всех опухолевых поражений (в печени и легких), что открыло возможность для хирургической резекции вкупе с облучением.
Частичный ответ (PR) получен у 22% человек (n=7/32), стабилизация заболевания (SD) зафиксирована у 28% (n=9/32), с прогрессированием рака печени столкнулся 41% участников (n=14/32).
Согласно ультрачувствительному анализу третьего поколения, оценивающему уровень циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) и позволяющему надежно установить текущий статус заболевания (прогрессирование или регрессирование), он упал до необнаружимого предела — полный молекулярный ответ (CMR) — среди всех больных с CR, а также среди 3 из 7 пациентов с устойчивым PR и 1 из 9 пациентов с SD.
- Анализ ctDNA характеризуется высокой прогностической значимостью: снижение уровня ctDNA при раке печени обычно предшествует улучшению результатов на МРТ, тем более что очаги гепатоцеллюлярной карциномы зачастую не разрешаются полностью, судя по МРТ, несмотря на отсутствие клинических признаков остаточного заболевания.
Совокупно 34% пациентов (n=11/32) достигли CR, PR или CMR — вне зависимости от способа оценки ответа на лечение, будь то критерии RECIST 1.1 или анализ ctDNA.
- Наблюдаемый в настоящее время прогресс в области противораковых вакцин, построенных вокруг мРНК, характеризуется тем, что такие препараты применяются почти исключительно в адъювантном режиме: для предотвращения рецидивов после хирургического удаления опухоли. И потому складывается мнение, будто персонализированные терапевтические онковакцины эффективны лишь после резекции, но никак не до ее проведения, то есть они якобы не работают при лечении распространенных, неоперабельных и метастатических опухолей. Но это ошибочно, если судить по результатам применения ДНК-вакцин, которые наделили полными ответами пациентов с поздними стадиями прогрессирующего рака.
Серьезных нежелательных явлений (НЯ) после назначения противораковой вакцины не зарегистрировано. Наиболее частыми НЯ были реакции по месту инъекций, они носили преходящий характер легкой степени выраженности
