В сентябре 2019 года сочетание из «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) и «Ленвимы» (Lenvima, ленватиниб) было разрешено для лечения пациентов с распространенной карциномой эндометрия без высокочастотной микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR), заболевание которых прогрессирует после предшествовавшей системной терапии и не подлежит излечивающему хирургическому вмешательству либо облучению.
Регуляторный вердикт Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) был вынесен в условном порядке. То есть лекарственному коктейлю из блокатора PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и ингибитора множества рецепторных тирозинкиназ идей «Эйсай» (Eisai) было необходимо подтвердить собственную терапевтическую состоятельность. Так и произошло.
Собранные доказательства важны не только для получения полноценного одобрения FDA, но и в свете того, что с недавнего времени регулятор основательно взялся за пересмотр списка назначений блокаторов PD-(L)1. В том случае если эти иммуноонкологические препараты по итогам не смогли засвидетельствовать собственную безоговорочную терапевтическую эффективность, они теряют соответствующее показание.
Так, «Китруда» и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), продвигаемый «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) ингибитор PD-1, более не применяются для лечения мелкоклеточного рака легкого. «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб) и «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), блокаторы PD-L1, за которыми стоят «Рош» (Roche) и «АстраЗенека» (AstraZeneca), отныне не пригодны для лечения уротелиальной карциномы (рака мочевого пузыря) после платиносодержащей химиотерапии.
В ближайшее время FDA изучит другие терапевтические показания блокаторов PD-(L)1, по которым они были одобрены в условном порядке, как то: лечение трижды негативного рака молочной железы, рака желудка и пищеводно-желудочного соустья, рака печени.
Пембролизумаб плюс ленватиниб: подробности клинической проверки лечения рака эндометрия
Опорное клиническое исследование KEYNOTE-775 (NCT03517449) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой терапии сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов с распространенной, рецидивирующей или метастатической карциномой эндометрия, прогрессировавшей после одной линии системной платиносодержащей химиотерапии. Участникам было дозволено пройти еще один курс химиотерапии препаратами платины, если таковой назначался в рамках неоадъювантного или адъювантного лечения.
Испытуемые получали либо сочетание из пембролизумаба и ленватиниба, либо стандартную химиотерапию: или доксорубицин, или паклитаксел.
Из 827 набранных пациентов у 697 человек опухоли характеризовались отсутствием дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (pMMR) и у 130 — наличием таковых (dMMR).
По прошествии наблюдений медианных 11,4 месяца результаты лечения рака эндометрия для всех испытуемых получились следующими:
- в группе пембролизумаба и ленватиниба медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 7,2 месяца (95% ДИ: 5,7–7,6; число событий 281) — против 3,8 месяца (95% ДИ: 3,6–4,2; число событий 286) в группе стандартной химиотерапии. «Китруда» с «Ленвимой» на 44% снизили риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода: отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,56 [95% ДИ: 0,47–0,66]; p<0,0001).
- назначение пембролизумаба и ленватиниба обеспечило снижение риска смерти на 38% (HR 0,62 [95% ДИ: 0,51–0,75]; p<0,0001): медиана общей выживаемости (OS) вышла к 18,3 месяца (95% ДИ: 15,2–20,6; число событий 188) — против 11,4 месяца (95% ДИ: 10,5–12,9; число событий 245) в контрольной группе;
- частота общего ответа (ORR) при терапии «Китрудой» с «Ленвимой» определилась на уровне 31,9% (95% ДИ: 27,4–36,6), включая 6,6% полных ответов (CR) и 25,3% частичных ответов (PR), — против ORR 14,7% (95% ДИ: 11,4–18,4), в том числе CR 2,6% и PR 12,0% в группе сравнения (p<0,0001);
- среди респондентов медиана длительности ответа (DoR) добралась до 14,4 месяца (1,6–23,7) среди получавших пембролизумаб и ленватиниб — против 5,7 месяца (0,0–24,2) среди придерживавшихся стандартного лечения.
Результаты терапии рака эндометрия в подгруппе пациентов с ненарушенной системой репарации ошибочно спаренных оснований ДНК оказались непротиворечивыми в сравнении с исходами для всей популяции больных:
- медиана PFS 6,6 месяца (95% ДИ: 5,6–7,4; число событий 247) — против 3,8 месяца (95% ДИ: 3,6–5,0; число событий 238): снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода на 40% (HR 0,60 [95% ДИ: 0,50–0,72]; p<0,0001);
- медиана OS 17,4 месяца (95% ДИ: 14,2–19,9; число событий 165) — против 12,0 месяца (95% ДИ: 10,8–13,3; число событий 203): снижение риска смерти на 32% (HR 0,68 [95% ДИ: 0,56–0,84]; p=0,0001);
- ORR 30,3% (95% ДИ: 25,5–35,5), в том числе CR 5,2% и PR 25,1%, — против ORR 15,1% (95% ДИ: 11,5–19,3), включая CR 2,6% и PR 12,5% (p<0,0001);
- медиана DoR 9,2 месяца (1,6–23,7) — против 5,7 месяца (0,0–24,2).
