Хроническое лечение аутоиммунных заболеваний: модулируй, а не подавляй

Когда антитела покрыты сахарной группой — в ходе естественного процесса сиалилирования (сиалирования), то есть присоединения сиаловых кислот, — они связываются с рецепторами Fc-гамма типа II (FcγRII), что запускает сигнальный каскад, который возвращает иммунную среду в противовоспалительное (толерантное или бдительное) состояние [1].

На этот механизм и сделал ставку ведущий препарат-кандидат NVG-2089, призванный модулировать иммунную систему (а не тотально ее отключать) в целях борьбы с аутоиммунными заболеваниями. NVG-2089 представляет собой сконструированный Fc-фрагмент, предназначенный для точного таргетирования FcγRII.

«Новаторский иммуномодулирующий подход „Нувиг терапьютикс“ к лечению воспалительных и аутоиммунных заболеваний не только продемонстрировал мощный противовоспалительный эффект без иммуносупрессии, но и воспроизвел эффекты внутривенных иммуноглобулинов без их недостатков и ограниченности поставок».

Паулина Хилл (Paulina Hill), партнер инвестиционной Sanofi Ventures.

Растущее число исследований подтвердило, что сиалилирование выступает ключевым фактором терапевтической эффективности внутривенных иммуноглобулинов (IVIg) — стандартного лечения ряда аутоиммунных заболеваний. IVIg, будучи препаратами, получаемыми из донорской плазмы крови, давно доказали свою состоятельность, но раньше не было единого мнения о том, как они действительно работают. Теперь же стало однозначно ясно, что эффективность IVIg напрямую зависит от пропорции сиалилированных антител в каждом конкретном препарате, и, как правило, их вклад не превышает 5–15% от общего количества IgG-антител в нем [2].

Разумеется, IVIg вполне подходят для иммунной модуляции, но их доступность почти всегда ограничена, они несут некоторые риски безопасности, характеризуются узким терапевтическим окном.

По оценкам «Нувиг», NVG-2089 в 10–20 раз мощнее, чем IVIg, и внутривенно вводится в ходе одночасовой инфузии — вместо 6–10 часов, как в случае IVIg.

Как полагает биотехнологический стартап, поскольку NVG-2089 плейотропно воздействует на широкий спектр иммунных клеток, он обладает потенциальным преимуществом перед иными перспективными экспериментальными подходами к терапии аутоиммунных состояний, включая CAR-T-клетки и регуляторные T-клетки (T_reg). Благодаря задействованию FcγRII не только снижается иммунный ответ B-лимфоцитов и миелоидных клеток (дендритных клеток и макрофагов), но и расширяется и активируется популяция T_reg. Первый механизм подавляет выработку антител, презентирование антигенов, фагоцитоз и выброс воспалительных медиаторов, второй — эффекторные функции T-клеток.

«Мы трудимся над терапевтическим механизмом, который усиливает способность организма отключать воспалительную реакцию, причем эндогенным образом: без иммуносупрессии, влекущей за собой общее ослабление иммунной системы».

Памела Конли (Pamela Conley), соучредитель, исполнительный директор и ведущий научный сотрудник «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics).

ПРАКТИКА

«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) завершила клиническое исследование фазы I среди здоровых добровольцев, подтвердив безопасность и переносимость однократных и многократных доз NVG-2089.

«„Нувиг терапьютикс“ доказала, что специфическая биология NVG-2089 задействует соответствующие механизмы, и с нетерпением дожидаемся, когда экспериментальный препарат подтвердит свои безопасность и эффективность в клинических испытаниях».

Тим Андерсон (Tim Anderson), управляющий директор инвестиционной Blue Owl Healthcare Opportunities.

Осуществляется подготовка к запуску в 2025 году клинического испытания фазы II, которое проверит NVG-2089 в лечении хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии и других серьезных заболеваний аутоиммунной природы, включая буллёзную пузырчатку.

ЧТО ДАЛЬШЕ

«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) планирует скомбинировать связывание рецепторов Fc-гамма II типа (FcγRII) с хорошо изученными стратегиями борьбы с аутоиммунными заболеваниями, чтобы создавать полноразмерные бифункциональные антитела на рельсах фирменной технологической платформы BESTech.

«Мы уверены, что NVG-2089 изменит жизнь пациентов, у которых ограничены возможности лечения. Платформенные наработки „Нувиг терапьютикс“ перспективны для применения в терапии широкого спектра аутоиммунных заболеваний».

Тиба Айнечи (Tiba Aynechi), ведущий партнер инвестиционной Norwest Venture Partners.

Речь идет о проверенных способах лечения аутоиммунных патологий путем таргетирования на ключевые цитокины-мишени, такие как фактор некроза опухоли (TNF) или интерлейкин 23 (IL-23). Ряд соответствующих препаратов отлично справляются с поставленными задачами, но при определенных показаниях, к примеру, воспалительных заболеваниях кишечника, их эффективность всё еще недостаточна.

Грядущие полноразмерные бифункциональные антитела авторства «Нувиг» будут состоять из модифицированной Fc-части и Fab-области, предназначенной для нацеливания на необходимый цитокин-мишень.

БИЗНЕС

«Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics) запущена в мае 2022 года под началом Памелы Конли (Pamela Conley), ранее занимавшейся исследованиями и разработкой в «Портола фармасьютикалс» (Portola Pharmaceuticals), «Милленниум фармасьютикалс» (Millennium Pharmaceuticals) и «Кор терапьютикс» (COR Therapeutics), и Грега Коффи (Greg Coffey), прежде долгое время руководившего клинической трансляционной медициной в «Алексион» (Alexion) [1].

«Когда мы создавали „Нувиг терапьютикс“, то хотели отыскать лучший подход, который был бы куда более безопасным для пациентов, получающих постоянное лечение ввиду хронического характера своего аутоиммунного заболевания».

Памела Конли (Pamela Conley), соучредитель, исполнительный директор и ведущий научный сотрудник «Нувиг терапьютикс» (Nuvig Therapeutics).

Объем венчурных инвестиций в «Нувиг» превысил 200 млн долларов [2]. Среди ведущих спонсоров: «Санофи» (Sanofi), «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), «Байер» (Bayer), «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).