«Сотикту»: сильное лекарство против аутоиммунных заболеваний

Благодаря строгому нацеливанию только на TYK2 деукравацитиниб избавлен от каких-либо проблем с безопасностью, свойственных всем существующим JAK-ингибиторам, будь то повышенный риск развития серьезных кардиологических событий (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт, нелетальный инсульт), серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), злокачественных новообразований, тромбозов, смертельных исходов.

 

«Сотикту» от псориаза: лучше, чем «Отесла»

Деукравацитиниб справился с первым опорным клиническим исследованием POETYK PSO-1 (NCT03624127) фазы III (рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, с активной группой сравнения, многоцентровым, международным), которое проверило его безопасность и эффективность в лечении взрослых пациентов (n=666) с умеренно-тяжелым бляшечным псориазом.

В группе испытуемых, ежедневно получавших 6-мг дозу «Сотикту», большая пропорция участников, чем в группе плацебо, вышла к первичным конечным точкам, заявленным минимум 75-процентным очищением кожных покровов, согласно индексу распространенности и тяжести псориаза (PASI 75), и чистой или почти чистой кожей, согласно статичной общей оценке врача (sPGA 0/1), — по прошествии 16 недель лечения.

По указанным показателям группа «Сотикту» также опередила группу, которой назначали «Отесла» (Otezla, апремиласт), пероральный избирательный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4).

К слову, препарат «Отесла», ранее принадлежавший «Бристол-Майерс Сквибб», пришлось продать «Амджен» (Amgen) за 13,4 млрд долларов: таковы были требования надзорных антимонопольных структур, курировавших сделку по поглощению «Селджен» (Celgene).

Второе опорное клиническое исследование POETYK PSO-2 (NCT03611751) фазы III, оформленное по такому же протоколу, продемонстрировало схожие положительные результаты.

Была весомая надежда, что эффективность «Сотикту» не уступит таковой, показанной в предшествовавшем клиническом испытании NCT02931838 фазы II, когда вплоть до 75% пациентов добрались к PASI 75 за 12 недель лечения. Для сравнения: «Отесла» выводит 33% больных псориазом к PASI 75 за 16 недель.

Таким образом, противопсориатическая эффективность деукравацитиниба, считай, более чем вдвое сильнее, чем у апремиласта, притом что первый принимается один раз в день, тогда как второй — дважды в день.

«Бристол-Майерс Сквибб», дабы удовлетворить высокие ожидания инвесторов, пошла на небольшую «хитрость»: POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2 зарегистрировали, если сравнивать с набором в NCT02931838, меньшее число пациентов, ранее проходивших лечение псориаза при помощи биологических препаратов, — приблизительно 25% против 44%. Другими словами, в теории ответ на лечение деукравацитинибом должен повыситься.

Низкомолекулярный деукравацитиниб, — помимо приличной эффективности, которая, как утверждает «Бристол-Майерс Сквибб», сравнима с результативностью лечения псориаза при помощи биологических препаратов (моноклональных антител), — характеризуется профилем безопасности, выгодно отличающим его от родственных препаратов.

 

«Сотикту» и лечение псориаза: результаты клинических испытаний

«Бристол-Майерс Сквибб» раскрыла полные результаты двух опорных клинических исследований фазы III, POETYK PSO-1 (NCT03624127) и POETYK PSO-2 (NCT03611751), которые сравнили эффективность деукравацитиниба с плацебо или «Отеслой» в лечении пациентов с умеренно-тяжелым бляшечным псориазом. Как и следовало ожидать, экспериментальный препарат вчистую обыграл контрольные группы.

После 16 недель лечения к статусу PASI 75 вышли 58% и 53% пациентов в группах деукравацитиниба в POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2 соответственно — против 13% и 9% в группах плацебо (p<0,0001) и 35% и 40% в группах апремиласта (p<0,0001 и p=0,0004).

После 24 недель ответ на лечение улучшился: PASI 75 засвидетельствован для 69% и 58% испытуемых, получавших деукравацитиниб, — против 38% и 38% в группах апремиласта (p<0,0001).

Среди тех пациентов, кто получал деукравацитиниб и добрался до PASI 75 на 24-й неделе, а затем продолжил им лечиться, статус PASI 75 на 52-й неделе сохранился у 82% и 80%.

Схожая картина наблюдалась для показателя эффективности лечения псориаза sPGA 0/1 (чистая или почти чистая кожа, с одновременным улучшением минимум на 2 балла). После 16 недель лечения к нему вышли 54% и 50% пациентов, получавших деукравацитиниб, — против 7% и 9% человек в группах плацебо (p<0,0001) и 32% и 34% больных в группах «Отеслы» (p<0,0001).

По прошествии 24 недель терапии статус sPGA 0/1 отмечен для чуть большей пропорции пациентов в группах деукравацитиниба (59% и 49%), и, напротив, снизился в группах апремиласта (31% и 30%) [p<0,0001].

Среди прочих результатов лечения при помощи «Сотикту»:

• PASI 90 после 16 недель лечения: у 36% и 27% пациентов в POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2 соответственно;
• PASI 90 после 24 недель: 42% и 32%;
• PASI 100 после 16 недель: 14% и 10%.

Псориаз кожи волосистой части головы также ответил на назначение «Сотикту». После 16-недельного лечения показатель sPGA 0/1 был справедлив для 70% и 60% пациентов — против 17% в группах плацебо и 39% и 37% в группах «Отеслы».

В целом лечение псориаза пероральным «Сотикту» продемонстрировало эффективность, сравнимую с таковой при терапии инъекционными биологическими препаратами первого поколения — TNF-ингибиторами, такими как «Хумира» (Humira, адалимумаб) или «Энбрел» (Enbrel, этанерцепт). Результативность деукравацитиниба не дотянула до биопрепаратов второго поколения, например «Стелары» (Stelara, устекинумаб), ингибитора интерлейкина 12 (IL-12) и интерлейкина 23 (IL-23).

Результаты POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2, собранные за 52 недели лечения, засвидетельствовали сохранение терапевтического эффекта деукравацитиниба с позиции поддержания статуса PASI 75 и/или sPGA 0/1. Другими словами, имеет смысл говорить о целесообразности постоянного ежедневного применения «Сотикту» для поддержания ремиссии бляшечного псориаза.

С точки зрения безопасности деукравацитиниб характеризовался приемлемой переносимостью и схожим с плацебо и апремиластом профилем безопасности. Среди наиболее распространенных побочных реакций на деукравацитиниб: назофарингит (у 17% пациентов), инфекции верхних дыхательных путей (9%), головная боль (6%), диарея (5%), тошнота (2%).

Если говорить о нежелательных явлениях, характерных для всех существующих JAK-ингибиторов, то для деукравацитиниба их по сути нету. Частоты серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), злокачественных новообразований, венозной тромбоэмболии, серьезных инфекций оказались низкими и равномерно распределенными между группами лечения.

Деукравацитиниб не оказал клинически значимого влияния на изменение метаболических и лабораторных показателей, включая холестерин, триглицериды, тромбоциты, гемоглобин, АЛТ, АСТ.

 

«Сотикту» против псориаза: долгосрочные результаты

Продолжающееся клиническое исследование POETYK PSO-LTE (NCT04036435) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) проверяет долгосрочные эффективность и безопасность деукравацитиниба, непрерывно назначаемого сроком до 5 лет в ходе лечения умеренно-тяжелого псориаза у пациентов, которые завершили клинические испытания POETYK PSO-1 (NCT03624127) и POETYK PSO-2 (NCT03611751).

По прошествии 1 года лечения «Сотикту» продемонстрировал устойчивый терапевтический эффект. Так, частоты ответов на лечение, оцениваемые минимум 75-процентным очищением кожных покровов, согласно индексу распространенности и тяжести псориаза (PASI 75), и чистой или почти чистой кожей, согласно статичной общей оценке врача (sPGA 0/1), составили 78% и 59% соответственно.

• До начала POETYK PSO-LTE указанные показатели равнялись 65% и 51%.

После 2 лет назначения «Сотикту» показатели PASI 75 и sPGA 0/1 оказались справедливыми для 82% и 67% пациентов. К PASI 90 вышли 55% испытуемых.

Не выявлено новых проблем с безопасностью деукравацитиниба. Нежелательные явления, в основном носившие легко-умеренную степень выраженности, главным образом были представлены назофарингитом, инфекциями верхних дыхательных путей, головной болью. Случаи серьезных побочных эффектов, которые привели к прекращению лечения, оставались очень редкими на протяжении двух лет.

 

«Сотикту» и лечение аутоиммунных заболеваний: новый бестселлер

«Бристол-Майерс Сквибб» неограниченно верила в успех деукравацитиниба против псориаза, и потому провела его дополнительную клиническую проверку фазы III: POETYK PSO-3 (NCT04167462) и POETYK PSO-4 (NCT03924427). Первое исследование протестировало «Сотикту» в лечении умеренно-тяжелого бляшечного псориаза среди китайских, тайваньских и южнокорейских пациентов, второе — японских больных с умеренно-тяжелым бляшечным псориазом, а также псориатическим артритом, эритродермическим псориазом, генерализованным пустулёзным псоризом.

Продолжается 5-летнее клиническое испытание POETYK PSO-LTE (NCT04036435) фазы III, оценивающее долгосрочную безопасность и эффективность деукравацитиниба против бляшечного псориаза.

Идут дополнительные клинические испытания фазы III: NCT04772079, тестирующее применимость деукравацитиниба в лечении умеренно-тяжелого бляшечного псориаза у подростков (12–18 лет), и PSORIATYK SCALP (NCT05478499), обкатывающее деукравацитиниб в лечении умеренно-тяжелого псориаза кожи волосистой части кожи головы.

Параллельно «Бристол-Майерс Сквибб» осуществляет масштабную клиническую программу, которая изучает применимость «Сотикту» при других аутоиммунных патологиях, включая псориатический артрит, системную красную волчанку, язвенный колит, болезнь Крона.

Согласно оценкам отраслевых экспертов, к 2024 году деукравацитиниб перешагнет порог продаж в 1 млрд долларов, тем самым обретя статус бестселлера. В 2026 году спрос может достичь 2,4 млрд долларов. Сама «Бристол-Майерс Сквибб» рассчитывает на не менее чем 4 млрд долларов к 2029-му.

Помимо деукравацитиниба на экспериментальном конвейере «Бристол-Майерс Сквибб» есть еще два TYK2-ингибитора, включая совместный с «Нимбус терапьютикс» (Nimbus Therapeutics).

Такие новые лекарственные препараты, как «Сотикту», чрезвычайно важны для бизнеса «Бристол-Майерс Сквибб», который неминуемо столкнется с исчезновением патентной защиты у бестселлеров вроде «Ревлимида» (Revlimid, леналидомид), «Эликвиса» (Eliquis, апиксабан), «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Помалиста»/«Имновида» (Pomalyst/Imnovid, помалидомид), «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб). На медикаменты с истекающими патентами приходится приблизительно 80% нынешнего дохода компании.

 

«Сотикту» от псориатического артрита: впечатляющая эффективность

Клиническое исследование NCT03881059 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) выяснило безопасность и эффективность деукравацитиниба для лечения взрослых пациентов (n=203) с псориатическим артритом, диагноз которого был поставлен не менее 6 месяцев назад.

Заболевание участников должно было быть в активной форме: минимум 3 болезненных и минимум 3 отекших сустава. Среди прочих обязательных критериев включения в исследование: CF-реактивный белок ≥ 3 мг/л, хотя бы одна псориатическая бляшка ≥ 2 см.

Псориатический артрит испытуемых должен был характеризоваться отсутствием адекватного ответа или пациентской непереносимостью минимум к одному нестероидному противовоспалительному препарату (НПВП), кортикостероиду и/или стандартным синтетическим противоревматическим препаратам, изменяющим течение заболевания (csDMARD).

Участники не должны были ранее обращаться к лечению псориатического артрита при помощи биологических противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания (bDMARD), — за исключением какого-либо одного ингибитора фактора некроза опухоли (TNF), на назначение которого их заболевание не ответило должным образом или к которому развилась непереносимость.

По прошествии 16 недель лечения группы «Сотикту», применяемого ежедневно однократно по 6 или 12 мг, вышли к первичной конечной точке, заявленной минимум 20-процентным улучшением признаков и симптомов заболевания, согласно оценкам Американской коллегии ревматологов (ACR 20). Данный показатель зафиксирован для 53% (n=37/70) и 63% (n=42/67) пациентов — против 32% (n=21/66) в группе плацебо (p=0,0134 и p=0,0004).

Назначение «Сотикту» также обеспечило статистически значимое благотворное действие на другие клинические исходы, включая важные для самих пациентов, как то:

• улучшение признаков и симптомов псориатического артрита минимум на 50% (ACR 50): среди 24% и 33% пациентов в группах 6- и 12-мг дозы деукравацитиниба — против 11% в группе плацебо (p=0,0326 и p=0,0016);
• улучшение признаков и симптомов псориатического артрита минимум на 70% (ACR 70): 14% и 19% — против 1,5% (p=0,0044 и p=0,0003);
• улучшение функционального статуса относительно исходного, согласно опроснику оценки состояния здоровья по индексу инвалидизации (HAQ-DI): −0,37 и −0,39 — против −0,11 (p=0,0020 и p=0,0008);

• улучшение индекса физического здоровья (PCS) по краткому опроснику оценки общего состояния здоровья из 36 пунктов (SF-36): 5,6 и 5,8 — против 2,3 (p=0,0062 и p=0,0042).

Кроме того, лечение псориатического артрита деукравацитинибом привело к ряду следующих положительных изменений:

• HAQ-DI-ответ (достижение минимального клинически значимого изменения HAQ-DI — на 0,35): среди 39% и 40% пациентов — против 15% (p=0,0019 и p=0,0015);
• разрешение энтезита (воспаление соединительной ткани между сухожилиями или связками и костью) по Лидскому индексу: у 51% и 50% — против 23% (р=0,0138 и р=0,0393);
• заболевание с минимальной активностью (определяется сообразно совокупной оценке основных критериев псориатического артрита, связанных с суставами, поражениями кожи, болью, общей активностью заболевания, баллами опросника): у 23% и 24% — против 8% (p=0,0119 и p=0,0068).

Не отмечено каких-либо серьезных побочных реакций на назначение деукравацитиниба. Среди самых распространенных отрицательных явлений в группах деукравацитиниба (6 и 12 мг) и плацебо: назофарингит (у 6%, 18%, 8% пациентов), сыпь (4%, 6%, 0%), головная боль (7%, 2%, 5%), инфекции верхних дыхательных путей (6%, 2%, 0%), бронхит (6%, 0%, 0%), диарея (6%, 0%, 0%).

 Продолжается клиническое испытание NCT04908202 фазы III, проверяющее «Сотикту» в лечении псориатического артрита в активной форме у пациентов, прежде не получавших bDMARD.

Продолжается клиническое исследование NCT04908189 фазы III, которое изучает «Сотикту» в лечении псориатического артрита в активной форме у пациентов, ранее не проходивших терапию bDMARD либо безуспешно лечившихся TNF-ингибиторами.

 

«Сотикту» против язвенного колита: пока не получилось

Клиническое исследование LATTICE-UC (NCT03934216) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) оценило эффективность деукравацитиниба в лечении умеренно-тяжелого язвенного колита.

По прошествии 12 недель лечения группа деукравацитиниба не смогла статистически значимым образом опередить группу плацебо в том, что касается выхода к клинической ремиссии.

Назначение деукравацитиниба также не привело к статистически значимому расхождению по вторичным конечным точкам, таким как клинический ответ, эндоскопический ответ, гистологическое улучшение.

На данном этапе непонятно, почему деукравацитиниб не справился с язвенным колитом. И потому «Бристол-Майерс Сквибб» продолжает его проверку в лечении этого воспалительного заболевания кишечника: идет клиническое испытание NCT04613518 фазы II, в котором препарат применяется в повышенной дозе. Попутно осуществляется клиническое исследование NCT03599622 фазы II лечения умеренно-тяжелой болезни Крона.

 

«Сотикту» против системной красной волчанки: успешное лечение

Деукравацитиниб успешно прошел клиническое исследование PAISLEY (NCT03252587) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=363) с умеренно-тяжелой системной красной волчанкой.

Среди критериев включения в исследование: диагноз системной красной волчанки поставлен как минимум за 24 месяца до скрининга; либо повышенный уровень антинуклеарных антител (ANA; ≥ 1:80), либо наличие антител к двуспиральной ДНК (dsDNA), либо наличие антител к антигену Смита (anti-Sm); общий балл индекса активности системной красной волчанки (SLEDAI-2K) ≥ 6, клинический балл SLEDAI-2K ≥ 4 с поражением суставов и/или сыпью.

На протяжении 48 недель участникам назначали деукравацитиниб (в дозе 3 мг дважды в день, 6 мг дважды в день или 12 мг один раз в день) или плацебо.

Первичная конечная точка терапевтической эффективности была установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших снижение SLEDAI-2K как минимум на 4 балла (SRI-4) по прошествии 32 недель лечения.

К указанной конечной точке вышли пациенты в группах 3 мг деукравацитиниба (58%; p=0,0006) и 6 мг деукравацитиниба (50%; p=0,0210) — против 34% в группе плацебо. Хотя группа, получавшая 12 мг деукравацитиниба, показала численное превосходство перед контрольной группой (45%), расхождение статистически значимым не оказалось (p=0,078).

Назначение 3-мг дозы «Сотикту» обеспечило статистически значимые улучшения, согласно ряду вторичных конечных точек по истечении 48 недель лечения, как то: SRI-4, композитный показатель на базе индекса Британской группы по изучению системной красной волчанки (BICLA), статус низкой активности волчанки (LLDAS), снижение минимум на 50% индекса распространенности и степени тяжести кожной красной волчанки (CLASI-50), уменьшение числа суставных поражений (болезненных и набухших суставов).

Каких-либо новых сигналов в отношении безопасности деукравацитиниба не выявлено: в частности не зафиксировано смертельных исходов, серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), тромбозов, системных оппортунистических инфекций, активного туберкулеза. Частоты нежелательных явлений были сходными в группах препарата и плацебо. Среди наиболее распространенных таковых, отмеченных при назначении деукравацитиниба: инфекции респираторного тракта, назофарингит, головная боль, инфекции мочевыводящих путей.

Участникам PAISLEY предложено продолжить наблюдения в долгосрочном 3,5-годичном клиническом испытании NCT03920267 фазы II.

Дан старт клиническому исследованию NCT04857034 фазы II, которое тестирует деукравацитиниб в лечении умеренно-тяжелой активной дискоидной красной волчанки и/или подострой формы кожной красной волчанки — на фоне системной красной волчанки или без нее.

На волне успеха «Бристол-Майерс Сквибб» намеревается запустить клиническое испытание фазы III, которое проверит терапевтическую эффективность деукравацитиниба в лечении системной красной волчанки.

 

«Сотикту»: конкурирующие TYK2-ингибиторы

Направлением TYK2-ингибиторов занимается «Пфайзер» (Pfizer), располагающая высокоселективным ингибитором PF-06826647, который проходит клиническую обкатку в лечении псориаза, гнойного гидраденита и неспецифического язвенного колита.

«Пфайзер» также тестирует брепоцитиниб (brepocitinib, PF-06700841): да, молекула ингибирует TYK2 и JAK1, но не затрагивает JAK2 и JAK3, и потому, возможно, более-менее безопасна. Хотя два случая рабдомиолиза уже зафиксированы.

Топическая версия брепоцитиниба изучается в лечении атопического дерматита (экземы) и псориаза. Пероральная формуляция брепоцитиниба пробует найти себя в терапии псориатического артрита, системной красной волчанки, гнойного гидраденита, неспецифического язвенного колита, витилиго, болезни Крона.

• В ноябре 2021 года стало известно, что «Пфайзер» прекратила самостоятельную разработку PF-06826647 и брепоцитиниба, отдав их неназываемому стартапу, в котором она владеет 25-процентной долей.

«Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) и «Тераванс байофарма» (Theravance Biopharma) поставили на TD-1473, который ингибирует все Янус-киназы, но делает это исключительно локально — прямиком в месте воспаления кишечной стенки: пероральная молекула, характеризующаяся минимальным системным действием, проверяется в лечении неспецифического язвенного колита и болезни Крона.

Кроме того, «Тереванс» исследует TD-8236 и TD-0903, ингаляционные пан-Янус-киназные ингибиторы, соответственно против астмы и развивающегося из-за ковида острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).

Испанская «Онкостелаэ» (Oncostellae) проверяет OST-122 — ингибитор TYK2, JAK3 и АМФ-активируемой протеинкиназы 5 (ARK5, NUAK1), действие которого ограничено локально: в терапии воспалительных заболеваний кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона (в том числе с фибротизацией).

 

Для дальнейшего чтения

JAK-ингибиторы для терапии псориаза: фокус на селективных TYK2-ингибиторах. // JAK Inhibitors for Treatment of Psoriasis: Focus on Selective TYK2 Inhibitors. Drugs. 2020 Mar;80(4):341-352. [PDF]

Высокоселективное ингибирование тирозинкиназы 2 (TYK2) для лечения аутоиммунных заболеваний: открытие аллостерического ингибитора BMS-986165. // Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165. J Med Chem. 2019 Oct 24;62(20):8973-8995. [PDF]

Презентация инвесторам «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb). [PDF]

Открытие TYK2-ингибитора PF-06826647 для лечения аутоиммунных заболеваний. // Discovery of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) Inhibitor (PF-06826647) for the Treatment of Autoimmune Diseases. J Med Chem. 2020 Aug 25. [PDF]

 

Коммерциализированные ингибиторы Янус-киназ (JAK)

«Джакафи»/«Джакави» (Jakafi/Jakavi, руксолитиниб)

Ингибитор JAK1/JAK2. Разработан «Инсайт» (Incyte) и «Новартис» (Novartis). Одобрен: ноябрь 2011 года (США), июль 2012 года (Европа), март 2013 года (Россия), июль 2014 года (Япония).

Терапевтические показания руксолитиниба (ruxolitinib) [США]:

• миелофиброз (с промежуточным или высоким риском), включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии;
• истинная полицитемия, резистентная к препаратам гидроксимочевины или при их непереносимости;
• болезнь «трансплантат против хозяина», рефрактерная к стероидам.

Побочные реакции руксолитиниба:

• тромбоцитемия, анемия, нейтропения;
• повышенный риск развития инфекций;
• повышенный риск развития немеланомного рака кожи;
• подъем уровня липидов.

 

«Зелджанс»/«Яквинус» (Xeljanz/Jakvinus, тофацитиниб)

Ингибитор JAK1/JAK2/JAK3. Разработан «Пфайзер» (Pfizer). Одобрен: ноябрь 2012 года (США), март 2013 года (Россия), март 2013 года (Япония), март 2017 года (Европа).

Терапевтические показания тофацитиниба (tofacitinib) [США]:

• активный умеренно-тяжелый ревматоидный артрит с неадекватным ответом на метотрексат или при его непереносимости;
• активный псориатический артрит с неадекватным ответом на метотрексат или другие изменяющие течение заболевания противорематические препараты (DMARD) либо при их непереносимости;
• активный умеренно-тяжелый неспецифический язвенный колит с неадекватным ответом на блокаторы фактора некроза опухоли (TNF) или при их непереносимости;
• активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит.

Побочные реакции тофацитиниба:

• повышенный риск развития серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенными микроорганизмами, как то: пневмония, целлюлит, опоясывающий герпес, инфекция мочевыводящих путей, дивертикулит, аппендицит, туберкулез, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, пневмоцистоз, мультидерматомный опоясывающий лишай, цитомегаловирусные инфекции, BK-вирусная инфекция (полиомавирус), листериоз;
• повышенный риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований;
• повышенный риск тромбообразования (иногда фатального), включая тромбоэмболию легких, тромбоз глубоких вен и тромбоз артерий;
• повышенный риск смерти (в том числе внезапной): у пациентов в возрасте 50 лет и старше, страдающих ревматоидным артритом и минимум одним фактором сердечно-сосудистого риска;
• перфорация (прободение) желудочно-кишечного тракта;
• отклонение лабораторных показателей от нормы: лейкоцитоз с последующей лейкопенией, нейтропения, анемия, подъем уровня печеночных ферментов, подъем уровня липидов.

 

«Олумиант» (Olumiant, барицитиниб)

Ингибитор JAK1/JAK2. Разработан «Илай Лилли» (Eli Lilly)/«Инсайт». Одобрен: февраль 2017 года (Европа), июль 2017 года (Япония), май 2018 года (США), декабрь 2018 года (Россия).

Терапевтические показания барицитиниба (baricitinib) [США]:

• активный умеренно-тяжелый ревматоидный артрит с неадекватным ответом на один и более TNF-блокаторов;
• умеренно-тяжелый атопический дерматит (экзема), подходящий для системной терапии [Европа].

Побочные реакции барицитиниба:

• повышенный риск развития серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенными микроорганизмами, как то: пневмония, опоясывающий герпес, инфекция мочевыводящих путей, туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз пищевода, пневмоцистоз, острый гистоплазмоз, криптококкоз, цитомегаловирусные инфекции, BK-вирусная инфекция (полиомавирус);
• повышенный риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований;
• повышенный риск тромбообразования (иногда фатального), включая тромбоэмболию легких, тромбоз глубоких вен и тромбоз артерий;
• перфорация (прободение) желудочно-кишечного тракта;
• отклонение лабораторных показателей от нормы: нейтропения, лимфопения, анемия, подъем уровня печеночных ферментов, подъем уровня липидов.

 

«Смайраф» (Smyraf, пефицитиниб)

Ингибитор JAK1/JAK3. Разработан японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma). Одобрен: март 2019 года (Япония).

Терапевтические показания пефицитиниба (peficitinib) [Япония]:

• ревматоидный артрит с неадекватным ответом на стандартные препараты.

Побочные реакции пефицитиниба:

• повышенный риск развития серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенными микроорганизмами, как то: пневмония, назофарингит, туберкулез, опоясывающий лишай;
• повышенный риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований;
• перфорация (прободение) желудочно-кишечного тракта;
• отклонение лабораторных показателей от нормы: нейтропения, подъем уровня липидов.

 

«Ранвэк» (Rinvoq, упадацитиниб)

Ингибитор JAK1. Разработан «ЭббВи» (AbbVie). Одобрен: август 2019 года (США), ноябрь 2019 года (Япония), ноябрь 2019 года (Россия), декабрь 2019 года (Европа).

Терапевтические показания упадацитиниба (upadacitinib) [США]:

• активный умеренно-тяжелый ревматоидный артрит с неадекватным ответом на метотрексат или при его непереносимости.

Побочные реакции упадацитиниба:

• повышенный риск развития серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенными микроорганизмами, как то: пневмония, целлюлит, туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз полости рта или пищевода, криптококкоз, пневмоцистоз;
• повышенный риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований;
• повышенный риск тромбообразования (иногда фатального), включая тромбоэмболию легких, тромбоз глубоких вен и тромбоз артерий;
• перфорация (прободение) желудочно-кишечного тракта;
• отклонение лабораторных показателей от нормы: нейтропения, лимфопения, анемия, подъем уровня печеночных ферментов, подъем уровня липидов;
• эмбриофетальная токсичность.

 

«Инребик» (Inrebic, федратиниб)

Ингибитор JAK2. Разработан «Селджен» (Celgene)/«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb). Одобрен: август 2019 года (США).

Терапевтические показания федратиниба (fedratinib) [США]:

• миелофиброз (с промежуточным 2 или высоким риском), включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Побочные реакции федратиниба:

• серьезная и фатальная энцефалопатия, включая энцефалопатию Вернике, ввиду острой недостаточности тиамина (витамина B1);
• желудочно-кишечная токсичность: диарея, тошнота, рвота;
• отклонение лабораторных показателей от нормы: анемия, тромбоцитопения, подъем уровня печеночных ферментов, подъем уровня амилазы и липазы.

 

«Джиселека» (Jyseleca, филготиниб)

Ингибитор JAK1. Разработан Галапагос» (Galapagos) и «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences). Одобрен: сентябрь 2020 года (Европа), сентябрь 2020 года (Япония).

Терапевтические показания филготиниба (filgotinib) [Европа]:

• активный умеренно-тяжелый ревматоидный артрит с неадекватным ответом на один или более DMARD либо при их непереносимости.

Побочные реакции филготиниба:

• повышенный риск развития серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенными микроорганизмами, как то: инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, туберкулез, опоясывающий лишай, кандидоз пищевода, криптококкоз;
• повышенный риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований;
• повышенный риск тромбообразования (иногда фатального), включая тромбоэмболию легких, тромбоз глубоких вен и тромбоз артерий;
• эмбриофетальная токсичность: эмбриолетальность и тератогенность;
• повышенный риск мужского бесплодия (возможно, необратимого): нарушение сперматогенеза и гистопатологические изменения мужских репродуктивных органов;
• отклонение лабораторных показателей от нормы: подъем уровня креатинфосфокиназы, подъем уровня липидов.

---

Есть еще ветеринарный «Апоквел» (Apoquel, оклацитиниб) — ингибитор JAK1, который продвигает «Зоэтис» (Zoetis), прежде принадлежавшая «Пфайзер». Препарат предназначен собакам для терапии атопического дерматита и зуда по причине аллергического дерматита.