Главное

«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) занимается масштабной разработкой экспериментального препарата деукравацитиниб (deucravacitinib), изучаемого в лечении различных аутоиммунных заболеваний.

В середине сентября 2022 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Сотикту» (Sotyktu, деукравацитиниб) для лечения умеренно-тяжелого бляшечного псориза у взрослых пациентов, которым показана системная терапия или фототерапия.

Впоследствии «Сотикту» подключит лечение других заболеваний аутоиммунной природы, включая псориатический артрит, язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку, дискоидную красную волчанку, подострую кожную красную волчанку.

«Сотикту» — мощный препарат, причем в удобной пероральной рецептуре. Целительная сила деукравацитиниба — во всяком случае в задаче лечения псориаза — вплотную приблизилась к эффективности биологических препаратов (моноклональных антител), сложных в производстве, дорогостоящих, не удобных в применении из-за своей инъекционной природы.

Что важно, лечение деукравацитинибом не сопровождается какими-либо серьезными или тяжелыми побочными реакциями. В отличие от всех других родственных препаратов, относящихся к классу ингибиторов Янус-киназ (JAK), инструкция по медицинскому применению «Сотикту» не включает «чернорамочное» предупреждение, свидетельствующее о рисках опасных нежелательных явлений.

С учетом как нового механизма действия деукравацитиниба, так и весьма приемлемого профиля его безопасности он вполне способен зарабатывать миллиарды долларов для «Бристол-Майерс Сквибб». Ну а безмерно страдающие пациенты обретут дополнительный шанс на исцеление.

Для американских пациентов стоимость «Сотикту» установлена в 6146 долларов (без учета скидок и дисконтов) за месячный курс лечения. В год терапия обойдется в 74 тыс. долларов. Это на треть больше стоимости лечения псориаза препаратом «Отесла» (Otezla, апремиласт).

Согласно оценкам отраслевых обозревателей, к 2026 году продажи «Сотикту» доберутся до 2,4 млрд долларов годовых. Пиковый спрос на деукравацитиниб без проблем достигнет 4 млрд долларов в год.

  • «Бристол-Майерс Сквибб» могла бы наделить деукравацитиниб другим брендовым названием, ведь в ее арсенале товарных знаков есть масса других: «Цетикву» (Cetycvu), «Эвтиклу» (Evtyclu), «Эуклартик» (Euklartyk), «Тикрува» (Tycruva), «Тикник» (Tycneek/Tykneek/Tyqneek), «Тицибли» (Ticybly), «Тикдеуви» (Tykdeuvy/Tyqdeuvy), «Тикперио» (Tykperlo), «Тикампли» (Tyqamply), «Тикзеник» (Tyqzenic), «Кстиклир» (Xtyklir).
«Сотикту» (Sotyktu, деукравацитиниб)

 

Лечение псориаза: фармакологическая недосказанность

Несмотря на впечатляющие достижения фармацевтической отрасли в ходе решения задачи лечения псориаза (да и вообще любых иных заболеваний аутоиммунной природы), по-прежнему существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в новых безопасных и эффективных препаратах — особенно пероральных.

Биологические лекарственные средства вывели лечение псориаза на качественно новый уровень: зачастую можно добиться полного (или почти) очищения кожных покровов. Механистически речь идет о блокировании фактора некроза опухоли (TNF); интерлейкина 12 (IL-12) и одновременно интерлейкина 23 (IL-23); интерлейкина 17A (IL-17A), или его рецептора (IL-17RA), или одновременно IL-17A и интерлейкина 17F (IL-17F), только IL-23. И всё же к таким препаратам есть ряд претензий: парентеральный способ введения (внутривенно или подкожно), риск иммуногенности, ряд побочных реакций, потеря эффективности по ходу лечения.

Развивается направление пероральных противопсориатических лекарств, но и с ними не всё гладко. Так, стандартные метотрексат (methotrexate), циклоспорин (cyclosporine) и ацитретин (acitretin) характеризуются побочными реакциями, межлекарственным взаимодействием, долгосрочной токсичностью. На первый взгляд неплохой апремиласт (apremilast) помогает с недостаточной силой.

 

Сигнальный путь JAK–STAT: ключ к лечению аутоиммунных заболеваний

Сигнальный путь JAK–STAT (Янус-киназы — переносчики сигнала и активаторы транскрипции), обеспечивающий внутриклеточную сигнализацию цитокинов, важен как для нормального, так и патологического состояний, если говорить об иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях. К примеру, в случае с псориазом, для которого ось IL-23/IL-17 (интерлейкин 23/интерлейкин 17) в настоящее время считается важнейшим патогенным путем, блокирование JAK–STAT низкомолекулярными ингибиторами является клинически эффективным. И подтверждение тому есть: ряд коммерциализированных JAK-ингибиторов хорошо справляются с лечением псориаза. Однако относительная неспецифичность и низкий терапевтический индекс JAK-ингибиторов (они небезопасны) замедлили их интеграцию в арсенал фармакотерапии псориаза.

Подавление пути JAK–STAT приводит к сдерживанию выработки цитокинов, которые патогенетически вовлечены в развитие и прогрессирование псориаза. Многочисленные попытки ингибирования (селективного и нет) одного или нескольких членов семейства Янус-киназ доказали, что подход работает. Но сопутствующие нежелательные явления оказались весьма неприятными.

Блокирование JAK–STAT является слишком серьезным и мощным процессом, поскольку затрагивает ряд других смежных сигнальных путей и сдерживает выработку слишком большого количества разных цитокинов. С одной стороны, воспалительный процесс останавливается, с другой же, возникает дисрегуляция иммунной, сердечно-сосудистой и нервной систем, проявляющаяся, к примеру, ухудшением сердечной функции у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, нарушением липидного профиля, повышенным риском тромбоэмболии и инфекционных заболеваний.

Опять же, JAK-селективность — задача непростая: из-за высокой гомологии активного сайта АТФ во всём киноме (а в нем свыше 500 киназ) и особенно в JAK-семействе весьма затруднительно реализовать высокоизбирательное нацеливание на определенного представителя JAK-семейства при одновременном сохранении селективности в пределах кинома. В итоге вышедшие на рынок JAK-ингибиторы получились либо вообще не селективными, либо с очень умеренной избирательностью. Всё бы ничего, но слишком узкое терапевтическое окно — по причине невозможности увеличения дозы из-за побочных эффектов — не позволяет серьезно улучшить исходы лечения без резкого усиления частоты и тяжести нежелательных явлений.

Фармотрасль ищет варианты подавления сигнального пути JAK–STAT, отличающиеся от существующих подходов к затрагиванию Янус-киназ. И, кажется, у «Бристол-Майерс Сквибб» получилось.

 

«Сотикту»: механизм действия деукравацитиниба

Деукравацитиниб (deucravacitinib, BMS-986165) — первый в своем классе пероральный селективный аллостерический ингибитор нерецепторной тирозин-протеиновой киназы 2 (TYK2).

Фермент TYK2, будучи внутриклеточной сигнальной киназой, опосредует сигнализацию интерлейкина 23 (IL-23), интерлейкина 12 (IL-12) и интерферонов I типа (IFN I) — ключевых цитокинов в патогенезе псориаза. Подавление TYK2 сдерживает экспрессию таковых, что благотворно отражается на терапевтических исходах. Фактически речь идет воздействии на патогенез псориаза посредством эффектов, оказываемых на ось IL-23/Th17/Th22.

«Сотикту»: сильное лекарство против аутоиммунных заболеваний

TYK2 относится к семейству Янус-киназ (JAK), в которое также входят Янус-киназы 1, 2 и 3 (JAK1, JAK2 и JAK3). На рынке циркулирует немало JAK-ингибиторов, засвидетельствовавших собственную пригодность в задаче очень эффективного лечения аутоиммунных нарушений. Увы, всем коммерциализированным JAK-ингибиторам сопутствуют нежелательные побочные реакции, зачастую серьезные и тяжелые.

Деукравацитиниб характеризуется невероятной избирательностью в отношении TYK2: лекарственное соединение никак не затрагивает JAK1, JAK2 и JAK3. Более того, деукравацитиниб связывает TYK2 в регуляторном (псевдокиназном, JH2) домене, а не в активном (каталитическом, JH1). Другими словами, вместо препятствования каталитической киназной активности путем блокирования АТФ (с последующими блокированием фосфорилирования и передачей сигнала), функциональное ингибирование осуществляется посредством аллостерического механизма.

Благодаря строгому нацеливанию только на TYK2 деукравацитиниб избавлен от каких-либо проблем с безопасностью, свойственных всем существующим JAK-ингибиторам, будь то повышенный риск развития серьезных кардиологических событий (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт, нелетальный инсульт), серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), злокачественных новообразований, тромбозов, смертельных исходов.

 

«Сотикту» от псориаза: лучше, чем «Отесла»

Деукравацитиниб справился с первым опорным клиническим исследованием POETYK PSO-1 (NCT03624127) фазы III (рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, с активной группой сравнения, многоцентровым, международным), которое проверило его безопасность и эффективность в лечении взрослых пациентов (n=666) с умеренно-тяжелым бляшечным псориазом.

В группе испытуемых, ежедневно получавших 6-мг дозу «Сотикту», большая пропорция участников, чем в группе плацебо, вышла к первичным конечным точкам, заявленным минимум 75-процентным очищением кожных покровов, согласно индексу распространенности и тяжести псориаза (PASI 75), и чистой или почти чистой кожей, согласно статичной общей оценке врача (sPGA 0/1), — по прошествии 16 недель лечения.

По указанным показателям группа «Сотикту» также опередила группу, которой назначали «Отесла» (Otezla, апремиласт), пероральный избирательный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4).

К слову, препарат «Отесла», ранее принадлежавший «Бристол-Майерс Сквибб», пришлось продать «Амджен» (Amgen) за 13,4 млрд долларов: таковы были требования надзорных антимонопольных структур, курировавших сделку по поглощению «Селджен» (Celgene).

Второе опорное клиническое исследование POETYK PSO-2 (NCT03611751) фазы III, оформленное по такому же протоколу, продемонстрировало схожие положительные результаты.

Была весомая надежда, что эффективность «Сотикту» не уступит таковой, показанной в предшествовавшем клиническом испытании NCT02931838 фазы II, когда вплоть до 75% пациентов добрались к PASI 75 за 12 недель лечения. Для сравнения: «Отесла» выводит 33% больных псориазом к PASI 75 за 16 недель.

Таким образом, противопсориатическая эффективность деукравацитиниба, считай, более чем вдвое сильнее, чем у апремиласта, притом что первый принимается один раз в день, тогда как второй — дважды в день.

«Бристол-Майерс Сквибб», дабы удовлетворить высокие ожидания инвесторов, пошла на небольшую «хитрость»: POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2 зарегистрировали, если сравнивать с набором в NCT02931838, меньшее число пациентов, ранее проходивших лечение псориаза при помощи биологических препаратов, — приблизительно 25% против 44%. Другими словами, в теории ответ на лечение деукравацитинибом должен повыситься.

Низкомолекулярный деукравацитиниб, — помимо приличной эффективности, которая, как утверждает «Бристол-Майерс Сквибб», сравнима с результативностью лечения псориаза при помощи биологических препаратов (моноклональных антител), — характеризуется профилем безопасности, выгодно отличающим его от родственных препаратов.

 

«Сотикту» и лечение псориаза: результаты клинических испытаний

«Бристол-Майерс Сквибб» раскрыла полные результаты двух опорных клинических исследований фазы III, POETYK PSO-1 (NCT03624127) и POETYK PSO-2 (NCT03611751), которые сравнили эффективность деукравацитиниба с плацебо или «Отеслой» в лечении пациентов с умеренно-тяжелым бляшечным псориазом. Как и следовало ожидать, экспериментальный препарат вчистую обыграл контрольные группы.

После 16 недель лечения к статусу PASI 75 вышли 58% и 53% пациентов в группах деукравацитиниба в POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2 соответственно — против 13% и 9% в группах плацебо (p<0,0001) и 35% и 40% в группах апремиласта (p<0,0001 и p=0,0004).

«Сотикту»: сильное лекарство против аутоиммунных заболеваний

После 24 недель ответ на лечение улучшился: PASI 75 засвидетельствован для 69% и 58% испытуемых, получавших деукравацитиниб, — против 38% и 38% в группах апремиласта (p<0,0001).

Среди тех пациентов, кто получал деукравацитиниб и добрался до PASI 75 на 24-й неделе, а затем продолжил им лечиться, статус PASI 75 на 52-й неделе сохранился у 82% и 80%.

«Сотикту»: сильное лекарство против аутоиммунных заболеваний

Схожая картина наблюдалась для показателя эффективности лечения псориаза sPGA 0/1 (чистая или почти чистая кожа, с одновременным улучшением минимум на 2 балла). После 16 недель лечения к нему вышли 54% и 50% пациентов, получавших деукравацитиниб, — против 7% и 9% человек в группах плацебо (p<0,0001) и 32% и 34% больных в группах «Отеслы» (p<0,0001).

По прошествии 24 недель терапии статус sPGA 0/1 отмечен для чуть большей пропорции пациентов в группах деукравацитиниба (59% и 49%), и, напротив, снизился в группах апремиласта (31% и 30%) [p<0,0001].

«Сотикту»: сильное лекарство против аутоиммунных заболеваний

Среди прочих результатов лечения при помощи «Сотикту»:

  • PASI 90 после 16 недель лечения: у 36% и 27% пациентов в POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2 соответственно;
  • PASI 90 после 24 недель: 42% и 32%;
  • PASI 100 после 16 недель: 14% и 10%.

Псориаз кожи волосистой части головы также ответил на назначение «Сотикту». После 16-недельного лечения показатель sPGA 0/1 был справедлив для 70% и 60% пациентов — против 17% в группах плацебо и 39% и 37% в группах «Отеслы».

В целом лечение псориаза пероральным «Сотикту» продемонстрировало эффективность, сравнимую с таковой при терапии инъекционными биологическими препаратами первого поколения — TNF-ингибиторами, такими как «Хумира» (Humira, адалимумаб) или «Энбрел» (Enbrel, этанерцепт). Результативность деукравацитиниба не дотянула до биопрепаратов второго поколения, например «Стелары» (Stelara, устекинумаб), ингибитора интерлейкина 12 (IL-12) и интерлейкина 23 (IL-23).

«Сотикту»: сильное лекарство против аутоиммунных заболеваний

Результаты POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2, собранные за 52 недели лечения, засвидетельствовали сохранение терапевтического эффекта деукравацитиниба с позиции поддержания статуса PASI 75 и/или sPGA 0/1. Другими словами, имеет смысл говорить о целесообразности постоянного ежедневного применения «Сотикту» для поддержания ремиссии бляшечного псориаза.

С точки зрения безопасности деукравацитиниб характеризовался приемлемой переносимостью и схожим с плацебо и апремиластом профилем безопасности. Среди наиболее распространенных побочных реакций на деукравацитиниб: назофарингит (у 17% пациентов), инфекции верхних дыхательных путей (9%), головная боль (6%), диарея (5%), тошнота (2%).

«Сотикту»: сильное лекарство против аутоиммунных заболеваний

Если говорить о нежелательных явлениях, характерных для всех существующих JAK-ингибиторов, то для деукравацитиниба их по сути нету. Частоты серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), злокачественных новообразований, венозной тромбоэмболии, серьезных инфекций оказались низкими и равномерно распределенными между группами лечения.

«Сотикту»: сильное лекарство против аутоиммунных заболеваний

Деукравацитиниб не оказал клинически значимого влияния на изменение метаболических и лабораторных показателей, включая холестерин, триглицериды, тромбоциты, гемоглобин, АЛТ, АСТ.

«Сотикту»: сильное лекарство против аутоиммунных заболеваний

 

«Сотикту» против псориаза: долгосрочные результаты

Продолжающееся клиническое исследование POETYK PSO-LTE (NCT04036435) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) проверяет долгосрочные эффективность и безопасность деукравацитиниба, непрерывно назначаемого сроком до 5 лет в ходе лечения умеренно-тяжелого псориаза у пациентов, которые завершили клинические испытания POETYK PSO-1 (NCT03624127) и POETYK PSO-2 (NCT03611751).