«Сотикту»: сильное лекарство против аутоиммунных заболеваний

Главное

«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) занимается масштабной разработкой экспериментального препарата деукравацитиниб (deucravacitinib), изучаемого в лечении различных аутоиммунных заболеваний.

В середине сентября 2022 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Сотикту» (Sotyktu, деукравацитиниб) для лечения умеренно-тяжелого бляшечного псориза у взрослых пациентов, которым показана системная терапия или фототерапия.

Впоследствии «Сотикту» подключит лечение других заболеваний аутоиммунной природы, включая псориатический артрит, язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку, дискоидную красную волчанку, подострую кожную красную волчанку.

«Сотикту» — мощный препарат, причем в удобной пероральной рецептуре. Целительная сила деукравацитиниба — во всяком случае в задаче лечения псориаза — вплотную приблизилась к эффективности биологических препаратов (моноклональных антител), сложных в производстве, дорогостоящих, не удобных в применении из-за своей инъекционной природы.

Что важно, лечение деукравацитинибом не сопровождается какими-либо серьезными или тяжелыми побочными реакциями. В отличие от всех других родственных препаратов, относящихся к классу ингибиторов Янус-киназ (JAK), инструкция по медицинскому применению «Сотикту» не включает «чернорамочное» предупреждение, свидетельствующее о рисках опасных нежелательных явлений.

С учетом как нового механизма действия деукравацитиниба, так и весьма приемлемого профиля его безопасности он вполне способен зарабатывать миллиарды долларов для «Бристол-Майерс Сквибб». Ну а безмерно страдающие пациенты обретут дополнительный шанс на исцеление.

Для американских пациентов стоимость «Сотикту» установлена в 6146 долларов (без учета скидок и дисконтов) за месячный курс лечения. В год терапия обойдется в 74 тыс. долларов. Это на треть больше стоимости лечения псориаза препаратом «Отесла» (Otezla, апремиласт).

Согласно оценкам отраслевых обозревателей, к 2026 году продажи «Сотикту» доберутся до 2,4 млрд долларов годовых. Пиковый спрос на деукравацитиниб без проблем достигнет 4 млрд долларов в год.

• «Бристол-Майерс Сквибб» могла бы наделить деукравацитиниб другим брендовым названием, ведь в ее арсенале товарных знаков есть масса других: «Цетикву» (Cetycvu), «Эвтиклу» (Evtyclu), «Эуклартик» (Euklartyk), «Тикрува» (Tycruva), «Тикник» (Tycneek/Tykneek/Tyqneek), «Тицибли» (Ticybly), «Тикдеуви» (Tykdeuvy/Tyqdeuvy), «Тикперио» (Tykperlo), «Тикампли» (Tyqamply), «Тикзеник» (Tyqzenic), «Кстиклир» (Xtyklir).

 

Лечение псориаза: фармакологическая недосказанность

Несмотря на впечатляющие достижения фармацевтической отрасли в ходе решения задачи лечения псориаза (да и вообще любых иных заболеваний аутоиммунной природы), по-прежнему существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в новых безопасных и эффективных препаратах — особенно пероральных.

Биологические лекарственные средства вывели лечение псориаза на качественно новый уровень: зачастую можно добиться полного (или почти) очищения кожных покровов. Механистически речь идет о блокировании фактора некроза опухоли (TNF); интерлейкина 12 (IL-12) и одновременно интерлейкина 23 (IL-23); интерлейкина 17A (IL-17A), или его рецептора (IL-17RA), или одновременно IL-17A и интерлейкина 17F (IL-17F), только IL-23. И всё же к таким препаратам есть ряд претензий: парентеральный способ введения (внутривенно или подкожно), риск иммуногенности, ряд побочных реакций, потеря эффективности по ходу лечения.

Развивается направление пероральных противопсориатических лекарств, но и с ними не всё гладко. Так, стандартные метотрексат (methotrexate), циклоспорин (cyclosporine) и ацитретин (acitretin) характеризуются побочными реакциями, межлекарственным взаимодействием, долгосрочной токсичностью. На первый взгляд неплохой апремиласт (apremilast) помогает с недостаточной силой.

 

Сигнальный путь JAK–STAT: ключ к лечению аутоиммунных заболеваний

Сигнальный путь JAK–STAT (Янус-киназы — переносчики сигнала и активаторы транскрипции), обеспечивающий внутриклеточную сигнализацию цитокинов, важен как для нормального, так и патологического состояний, если говорить об иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях. К примеру, в случае с псориазом, для которого ось IL-23/IL-17 (интерлейкин 23/интерлейкин 17) в настоящее время считается важнейшим патогенным путем, блокирование JAK–STAT низкомолекулярными ингибиторами является клинически эффективным. И подтверждение тому есть: ряд коммерциализированных JAK-ингибиторов хорошо справляются с лечением псориаза. Однако относительная неспецифичность и низкий терапевтический индекс JAK-ингибиторов (они небезопасны) замедлили их интеграцию в арсенал фармакотерапии псориаза.

Подавление пути JAK–STAT приводит к сдерживанию выработки цитокинов, которые патогенетически вовлечены в развитие и прогрессирование псориаза. Многочисленные попытки ингибирования (селективного и нет) одного или нескольких членов семейства Янус-киназ доказали, что подход работает. Но сопутствующие нежелательные явления оказались весьма неприятными.

Блокирование JAK–STAT является слишком серьезным и мощным процессом, поскольку затрагивает ряд других смежных сигнальных путей и сдерживает выработку слишком большого количества разных цитокинов. С одной стороны, воспалительный процесс останавливается, с другой же, возникает дисрегуляция иммунной, сердечно-сосудистой и нервной систем, проявляющаяся, к примеру, ухудшением сердечной функции у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, нарушением липидного профиля, повышенным риском тромбоэмболии и инфекционных заболеваний.

Опять же, JAK-селективность — задача непростая: из-за высокой гомологии активного сайта АТФ во всём киноме (а в нем свыше 500 киназ) и особенно в JAK-семействе весьма затруднительно реализовать высокоизбирательное нацеливание на определенного представителя JAK-семейства при одновременном сохранении селективности в пределах кинома. В итоге вышедшие на рынок JAK-ингибиторы получились либо вообще не селективными, либо с очень умеренной избирательностью. Всё бы ничего, но слишком узкое терапевтическое окно — по причине невозможности увеличения дозы из-за побочных эффектов — не позволяет серьезно улучшить исходы лечения без резкого усиления частоты и тяжести нежелательных явлений.

Фармотрасль ищет варианты подавления сигнального пути JAK–STAT, отличающиеся от существующих подходов к затрагиванию Янус-киназ. И, кажется, у «Бристол-Майерс Сквибб» получилось.

 

«Сотикту»: механизм действия деукравацитиниба

Деукравацитиниб (deucravacitinib, BMS-986165) — первый в своем классе пероральный селективный аллостерический ингибитор нерецепторной тирозин-протеиновой киназы 2 (TYK2).

Фермент TYK2, будучи внутриклеточной сигнальной киназой, опосредует сигнализацию интерлейкина 23 (IL-23), интерлейкина 12 (IL-12) и интерферонов I типа (IFN I) — ключевых цитокинов в патогенезе псориаза. Подавление TYK2 сдерживает экспрессию таковых, что благотворно отражается на терапевтических исходах. Фактически речь идет воздействии на патогенез псориаза посредством эффектов, оказываемых на ось IL-23/T_h17/T_h22.

TYK2 относится к семейству Янус-киназ (JAK), в которое также входят Янус-киназы 1, 2 и 3 (JAK1, JAK2 и JAK3). На рынке циркулирует немало JAK-ингибиторов, засвидетельствовавших собственную пригодность в задаче очень эффективного лечения аутоиммунных нарушений. Увы, всем коммерциализированным JAK-ингибиторам сопутствуют нежелательные побочные реакции, зачастую серьезные и тяжелые.

Деукравацитиниб характеризуется невероятной избирательностью в отношении TYK2: лекарственное соединение никак не затрагивает JAK1, JAK2 и JAK3. Более того, деукравацитиниб связывает TYK2 в регуляторном (псевдокиназном, JH2) домене, а не в активном (каталитическом, JH1). Другими словами, вместо препятствования каталитической киназной активности путем блокирования АТФ (с последующими блокированием фосфорилирования и передачей сигнала), функциональное ингибирование осуществляется посредством аллостерического механизма.

Благодаря строгому нацеливанию только на TYK2 деукравацитиниб избавлен от каких-либо проблем с безопасностью, свойственных всем существующим JAK-ингибиторам, будь то повышенный риск развития серьезных кардиологических событий (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт, нелетальный инсульт), серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), злокачественных новообразований, тромбозов, смертельных исходов.

 

«Сотикту» от псориаза: лучше, чем «Отесла»

Деукравацитиниб справился с первым опорным клиническим исследованием POETYK PSO-1 (NCT03624127) фазы III (рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, с активной группой сравнения, многоцентровым, международным), которое проверило его безопасность и эффективность в лечении взрослых пациентов (n=666) с умеренно-тяжелым бляшечным псориазом.

В группе испытуемых, ежедневно получавших 6-мг дозу «Сотикту», большая пропорция участников, чем в группе плацебо, вышла к первичным конечным точкам, заявленным минимум 75-процентным очищением кожных покровов, согласно индексу распространенности и тяжести псориаза (PASI 75), и чистой или почти чистой кожей, согласно статичной общей оценке врача (sPGA 0/1), — по прошествии 16 недель лечения.

По указанным показателям группа «Сотикту» также опередила группу, которой назначали «Отесла» (Otezla, апремиласт), пероральный избирательный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4).

К слову, препарат «Отесла», ранее принадлежавший «Бристол-Майерс Сквибб», пришлось продать «Амджен» (Amgen) за 13,4 млрд долларов: таковы были требования надзорных антимонопольных структур, курировавших сделку по поглощению «Селджен» (Celgene).

Второе опорное клиническое исследование POETYK PSO-2 (NCT03611751) фазы III, оформленное по такому же протоколу, продемонстрировало схожие положительные результаты.

Была весомая надежда, что эффективность «Сотикту» не уступит таковой, показанной в предшествовавшем клиническом испытании NCT02931838 фазы II, когда вплоть до 75% пациентов добрались к PASI 75 за 12 недель лечения. Для сравнения: «Отесла» выводит 33% больных псориазом к PASI 75 за 16 недель.

Таким образом, противопсориатическая эффективность деукравацитиниба, считай, более чем вдвое сильнее, чем у апремиласта, притом что первый принимается один раз в день, тогда как второй — дважды в день.

«Бристол-Майерс Сквибб», дабы удовлетворить высокие ожидания инвесторов, пошла на небольшую «хитрость»: POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2 зарегистрировали, если сравнивать с набором в NCT02931838, меньшее число пациентов, ранее проходивших лечение псориаза при помощи биологических препаратов, — приблизительно 25% против 44%. Другими словами, в теории ответ на лечение деукравацитинибом должен повыситься.

Низкомолекулярный деукравацитиниб, — помимо приличной эффективности, которая, как утверждает «Бристол-Майерс Сквибб», сравнима с результативностью лечения псориаза при помощи биологических препаратов (моноклональных антител), — характеризуется профилем безопасности, выгодно отличающим его от родственных препаратов.

 

«Сотикту» и лечение псориаза: результаты клинических испытаний

«Бристол-Майерс Сквибб» раскрыла полные результаты двух опорных клинических исследований фазы III, POETYK PSO-1 (NCT03624127) и POETYK PSO-2 (NCT03611751), которые сравнили эффективность деукравацитиниба с плацебо или «Отеслой» в лечении пациентов с умеренно-тяжелым бляшечным псориазом. Как и следовало ожидать, экспериментальный препарат вчистую обыграл контрольные группы.

После 16 недель лечения к статусу PASI 75 вышли 58% и 53% пациентов в группах деукравацитиниба в POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2 соответственно — против 13% и 9% в группах плацебо (p<0,0001) и 35% и 40% в группах апремиласта (p<0,0001 и p=0,0004).

После 24 недель ответ на лечение улучшился: PASI 75 засвидетельствован для 69% и 58% испытуемых, получавших деукравацитиниб, — против 38% и 38% в группах апремиласта (p<0,0001).

Среди тех пациентов, кто получал деукравацитиниб и добрался до PASI 75 на 24-й неделе, а затем продолжил им лечиться, статус PASI 75 на 52-й неделе сохранился у 82% и 80%.

Схожая картина наблюдалась для показателя эффективности лечения псориаза sPGA 0/1 (чистая или почти чистая кожа, с одновременным улучшением минимум на 2 балла). После 16 недель лечения к нему вышли 54% и 50% пациентов, получавших деукравацитиниб, — против 7% и 9% человек в группах плацебо (p<0,0001) и 32% и 34% больных в группах «Отеслы» (p<0,0001).

По прошествии 24 недель терапии статус sPGA 0/1 отмечен для чуть большей пропорции пациентов в группах деукравацитиниба (59% и 49%), и, напротив, снизился в группах апремиласта (31% и 30%) [p<0,0001].

Среди прочих результатов лечения при помощи «Сотикту»:

• PASI 90 после 16 недель лечения: у 36% и 27% пациентов в POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2 соответственно;
• PASI 90 после 24 недель: 42% и 32%;
• PASI 100 после 16 недель: 14% и 10%.

Псориаз кожи волосистой части головы также ответил на назначение «Сотикту». После 16-недельного лечения показатель sPGA 0/1 был справедлив для 70% и 60% пациентов — против 17% в группах плацебо и 39% и 37% в группах «Отеслы».

В целом лечение псориаза пероральным «Сотикту» продемонстрировало эффективность, сравнимую с таковой при терапии инъекционными биологическими препаратами первого поколения — TNF-ингибиторами, такими как «Хумира» (Humira, адалимумаб) или «Энбрел» (Enbrel, этанерцепт). Результативность деукравацитиниба не дотянула до биопрепаратов второго поколения, например «Стелары» (Stelara, устекинумаб), ингибитора интерлейкина 12 (IL-12) и интерлейкина 23 (IL-23).

Результаты POETYK PSO-1 и POETYK PSO-2, собранные за 52 недели лечения, засвидетельствовали сохранение терапевтического эффекта деукравацитиниба с позиции поддержания статуса PASI 75 и/или sPGA 0/1. Другими словами, имеет смысл говорить о целесообразности постоянного ежедневного применения «Сотикту» для поддержания ремиссии бляшечного псориаза.

С точки зрения безопасности деукравацитиниб характеризовался приемлемой переносимостью и схожим с плацебо и апремиластом профилем безопасности. Среди наиболее распространенных побочных реакций на деукравацитиниб: назофарингит (у 17% пациентов), инфекции верхних дыхательных путей (9%), головная боль (6%), диарея (5%), тошнота (2%).

Если говорить о нежелательных явлениях, характерных для всех существующих JAK-ингибиторов, то для деукравацитиниба их по сути нету. Частоты серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), злокачественных новообразований, венозной тромбоэмболии, серьезных инфекций оказались низкими и равномерно распределенными между группами лечения.

Деукравацитиниб не оказал клинически значимого влияния на изменение метаболических и лабораторных показателей, включая холестерин, триглицериды, тромбоциты, гемоглобин, АЛТ, АСТ.

 

«Сотикту» против псориаза: долгосрочные результаты

Продолжающееся клиническое исследование POETYK PSO-LTE (NCT04036435) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) проверяет долгосрочные эффективность и безопасность деукравацитиниба, непрерывно назначаемого сроком до 5 лет в ходе лечения умеренно-тяжелого псориаза у пациентов, которые завершили клинические испытания POETYK PSO-1 (NCT03624127) и POETYK PSO-2 (NCT03611751).

По прошествии 1 года лечения «Сотикту» продемонстрировал устойчивый терапевтический эффект. Так, частоты ответов на лечение, оцениваемые минимум 75-процентным очищением кожных покровов, согласно индексу распространенности и тяжести псориаза (PASI 75), и чистой или почти чистой кожей, согласно статичной общей оценке врача (sPGA 0/1), составили 78% и 59% соответственно.

• До начала POETYK PSO-LTE указанные показатели равнялись 65% и 51%.

После 2 лет назначения «Сотикту» показатели PASI 75 и sPGA 0/1 оказались справедливыми для 82% и 67% пациентов. К PASI 90 вышли 55% испытуемых.

Не выявлено новых проблем с безопасностью деукравацитиниба. Нежелательные явления, в основном носившие легко-умеренную степень выраженности, главным образом были представлены назофарингитом, инфекциями верхних дыхательных путей, головной болью. Случаи серьезных побочных эффектов, которые привели к прекращению лечения, оставались очень редкими на протяжении двух лет.

 

«Сотикту» и лечение аутоиммунных заболеваний: новый бестселлер

«Бристол-Майерс Сквибб» неограниченно верила в успех деукравацитиниба против псориаза, и потому провела его дополнительную клиническую проверку фазы III: POETYK PSO-3 (NCT04167462) и POETYK PSO-4 (NCT03924427). Первое исследование протестировало «Сотикту» в лечении умеренно-тяжелого бляшечного псориаза среди китайских, тайваньских и южнокорейских пациентов, второе — японских больных с умеренно-тяжелым бляшечным псориазом, а также псориатическим артритом, эритродермическим псориазом, генерализованным пустулёзным псоризом.

Продолжается 5-летнее клиническое испытание POETYK PSO-LTE (NCT04036435) фазы III, оценивающее долгосрочную безопасность и эффективность деукравацитиниба против бляшечного псориаза.

Идут дополнительные клинические испытания фазы III: NCT04772079, тестирующее применимость деукравацитиниба в лечении умеренно-тяжелого бляшечного псориаза у подростков (12–18 лет), и PSORIATYK SCALP (NCT05478499), обкатывающее деукравацитиниб в лечении умеренно-тяжелого псориаза кожи волосистой части кожи головы.

Параллельно «Бристол-Майерс Сквибб» осуществляет масштабную клиническую программу, которая изучает применимость «Сотикту» при других аутоиммунных патологиях, включая псориатический артрит, системную красную волчанку, язвенный колит, болезнь Крона.

Согласно оценкам отраслевых экспертов, к 2024 году деукравацитиниб перешагнет порог продаж в 1 млрд долларов, тем самым обретя статус бестселлера. В 2026 году спрос может достичь 2,4 млрд долларов. Сама «Бристол-Майерс Сквибб» рассчитывает на не менее чем 4 млрд долларов к 2029-му.

Помимо деукравацитиниба на экспериментальном конвейере «Бристол-Майерс Сквибб» есть еще два TYK2-ингибитора, включая совместный с «Нимбус терапьютикс» (Nimbus Therapeutics).

Такие новые лекарственные препараты, как «Сотикту», чрезвычайно важны для бизнеса «Бристол-Майерс Сквибб», который неминуемо столкнется с исчезновением патентной защиты у бестселлеров вроде «Ревлимида» (Revlimid, леналидомид), «Эликвиса» (Eliquis, апиксабан), «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Помалиста»/«Имновида» (Pomalyst/Imnovid, помалидомид), «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб). На медикаменты с истекающими патентами приходится приблизительно 80% нынешнего дохода компании.

 

«Сотикту» от псориатического артрита: впечатляющая эффективность

Клиническое исследование NCT03881059 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) выяснило безопасность и эффективность деукравацитиниба для лечения взрослых пациентов (n=203) с псориатическим артритом, диагноз которого был поставлен не менее 6 месяцев назад.

Заболевание участников должно было быть в активной форме: минимум 3 болезненных и минимум 3 отекших сустава. Среди прочих обязательных критериев включения в исследование: CF-реактивный белок ≥ 3 мг/л, хотя бы одна псориатическая бляшка ≥ 2 см.

Псориатический артрит испытуемых должен был характеризоваться отсутствием адекватного ответа или пациентской непереносимостью минимум к одному нестероидному противовоспалительному препарату (НПВП), кортикостероиду и/или стандартным синтетическим противоревматическим препаратам, изменяющим течение заболевания (csDMARD).

Участники не должны были ранее обращаться к лечению псориатического артрита при помощи биологических противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания (bDMARD), — за исключением какого-либо одного ингибитора фактора некроза опухоли (TNF), на назначение которого их заболевание не ответило должным образом или к которому развилась непереносимость.

По прошествии 16 недель лечения группы «Сотикту», применяемого ежедневно однократно по 6 или 12 мг, вышли к первичной конечной точке, заявленной минимум 20-процентным улучшением признаков и симптомов заболевания, согласно оценкам Американской коллегии ревматологов (ACR 20). Данный показатель зафиксирован для 53% (n=37/70) и 63% (n=42/67) пациентов — против 32% (n=21/66) в группе плацебо (p=0,0134 и p=0,0004).

Назначение «Сотикту» также обеспечило статистически значимое благотворное действие на другие клинические исходы, включая важные для самих пациентов, как то:

• улучшение признаков и симптомов псориатического артрита минимум на 50% (ACR 50): среди 24% и 33% пациентов в группах 6- и 12-мг дозы деукравацитиниба — против 11% в группе плацебо (p=0,0326 и p=0,0016);
• улучшение признаков и симптомов псориатического артрита минимум на 70% (ACR 70): 14% и 19% — против 1,5% (p=0,0044 и p=0,0003);
• улучшение функционального статуса относительно исходного, согласно опроснику оценки состояния здоровья по индексу инвалидизации (HAQ-DI): −0,37 и −0,39 — против −0,11 (p=0,0020 и p=0,0008);

• улучшение индекса физического здоровья (PCS) по краткому опроснику оценки общего состояния здоровья из 36 пунктов (SF-36): 5,6 и 5,8 — против 2,3 (p=0,0062 и p=0,0042).

Кроме того, лечение псориатического артрита деукравацитинибом привело к ряду следующих положительных изменений:

• HAQ-DI-ответ (достижение минимального клинически значимого изменения HAQ-DI — на 0,35): среди 39% и 40% пациентов — против 15% (p=0,0019 и p=0,0015);
• разрешение энтезита (воспаление соединительной ткани между сухожилиями или связками и костью) по Лидскому индексу: у 51% и 50% — против 23% (р=0,0138 и р=0,0393);
• заболевание с минимальной активностью (определяется сообразно совокупной оценке основных критериев псориатического артрита, связанных с суставами, поражениями кожи, болью, общей активностью заболевания, баллами опросника): у 23% и 24% — против 8% (p=0,0119 и p=0,0068).

Не отмечено каких-либо серьезных побочных реакций на назначение деукравацитиниба. Среди самых распространенных отрицательных явлений в группах деукравацитиниба (6 и 12 мг) и плацебо: назофарингит (у 6%, 18%, 8% пациентов), сыпь (4%, 6%, 0%), головная боль (7%, 2%, 5%), инфекции верхних дыхательных путей (6%, 2%, 0%), бронхит (6%, 0%, 0%), диарея (6%, 0%, 0%).

 Продолжается клиническое испытание NCT04908202 фазы III, проверяющее «Сотикту» в лечении псориатического артрита в активной форме у пациентов, прежде не получавших bDMARD.

Продолжается клиническое исследование NCT04908189 фазы III, которое изучает «Сотикту» в лечении псориатического артрита в активной форме у пациентов, ранее не проходивших терапию bDMARD либо безуспешно лечившихся TNF-ингибиторами.

 

«Сотикту» против язвенного колита: пока не получилось

Клиническое исследование LATTICE-UC (NCT03934216) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) оценило эффективность деукравацитиниба в лечении умеренно-тяжелого язвенного колита.

По прошествии 12 недель лечения группа деукравацитиниба не смогла статистически значимым образом опередить группу плацебо в том, что касается выхода к клинической ремиссии.

Назначение деукравацитиниба также не привело к статистически значимому расхождению по вторичным конечным точкам, таким как клинический ответ, эндоскопический ответ, гистологическое улучшение.

На данном этапе непонятно, почему деукравацитиниб не справился с язвенным колитом. И потому «Бристол-Майерс Сквибб» продолжает его проверку в лечении этого воспалительного заболевания кишечника: идет клиническое испытание NCT04613518 фазы II, в котором препарат применяется в повышенной дозе. Попутно осуществляется клиническое исследование NCT03599622 фазы II лечения умеренно-тяжелой болезни Крона.

 

«Сотикту» против системной красной волчанки: успешное лечение

Деукравацитиниб успешно прошел клиническое исследование PAISLEY (NCT03252587) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=363) с умеренно-тяжелой системной красной волчанкой.

Среди критериев включения в исследование: диагноз системной красной волчанки поставлен как минимум за 24 месяца до скрининга; либо повышенный уровень антинуклеарных антител (ANA; ≥ 1:80), либо наличие антител к двуспиральной ДНК (dsDNA), либо наличие антител к антигену Смита (anti-Sm); общий балл индекса активности системной красной волчанки (SLEDAI-2K) ≥ 6, клинический балл SLEDAI-2K ≥ 4 с поражением суставов и/или сыпью.

На протяжении 48 недель участникам назначали деукравацитиниб (в дозе 3 мг дважды в день, 6 мг дважды в день или 12 мг один раз в день) или плацебо.

Первичная конечная точка терапевтической эффективности была установлена пропорцией пациентов, продемонстрировавших снижение SLEDAI-2K как минимум на 4 балла (SRI-4) по прошествии 32 недель лечения.

К указанной конечной точке вышли пациенты в группах 3 мг деукравацитиниба (58%; p=0,0006) и 6 мг деукравацитиниба (50%; p=0,0210) — против 34% в группе плацебо. Хотя группа, получавшая 12 мг деукравацитиниба, показала численное превосходство перед контрольной группой (45%), расхождение статистически значимым не оказалось (p=0,078).

Назначение 3-мг дозы «Сотикту» обеспечило статистически значимые улучшения, согласно ряду вторичных конечных точек по истечении 48 недель лечения, как то: SRI-4, композитный показатель на базе индекса Британской группы по изучению системной красной волчанки (BICLA), статус низкой активности волчанки (LLDAS), снижение минимум на 50% индекса распространенности и степени тяжести кожной красной волчанки (CLASI-50), уменьшение числа суставных поражений (болезненных и набухших суставов).

Каких-либо новых сигналов в отношении безопасности деукравацитиниба не выявлено: в частности не зафиксировано смертельных исходов, серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), тромбозов, системных оппортунистических инфекций, активного туберкулеза. Частоты нежелательных явлений были сходными в группах препарата и плацебо. Среди наиболее распространенных таковых, отмеченных при назначении деукравацитиниба: инфекции респираторного тракта, назофарингит, головная боль, инфекции мочевыводящих путей.

Участникам PAISLEY предложено продолжить наблюдения в долгосрочном 3,5-годичном клиническом испытании NCT03920267 фазы II.

Дан старт клиническому исследованию NCT04857034 фазы II, которое тестирует деукравацитиниб в лечении умеренно-тяжелой активной дискоидной красной волчанки и/или подострой формы кожной красной волчанки — на фоне системной красной волчанки или без нее.

На волне успеха «Бристол-Майерс Сквибб» намеревается запустить клиническое испытание фазы III, которое проверит терапевтическую эффективность деукравацитиниба в лечении системной красной волчанки.

 

«Сотикту»: конкурирующие TYK2-ингибиторы

Направлением TYK2-ингибиторов занимается «Пфайзер» (Pfizer), располагающая высокоселективным ингибитором PF-06826647, который проходит клиническую обкатку в лечении псориаза, гнойного гидраденита и неспецифического язвенного колита.

«Пфайзер» также тестирует брепоцитиниб (brepocitinib, PF-06700841): да, молекула ингибирует TYK2 и JAK1, но не затрагивает JAK2 и JAK3, и потому, возможно, более-менее безопасна. Хотя два случая рабдомиолиза уже зафиксированы.

Топическая версия брепоцитиниба изучается в лечении атопического дерматита (экземы) и псориаза. Пероральная формуляция брепоцитиниба пробует найти себя в терапии псориатического артрита, системной красной волчанки, гнойного гидраденита, неспецифического язвенного колита, витилиго, болезни Крона.

• В ноябре 2021 года стало известно, что «Пфайзер» прекратила самостоятельную разработку PF-06826647 и брепоцитиниба, отдав их неназываемому стартапу, в котором она владеет 25-процентной долей.

«Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) и «Тераванс байофарма» (Theravance Biopharma) поставили на TD-1473, который ингибирует все Янус-киназы, но делает это исключительно локально — прямиком в месте воспаления кишечной стенки: пероральная молекула, характеризующаяся минимальным системным действием, проверяется в лечении неспецифического язвенного колита и болезни Крона.

Кроме того, «Тереванс» исследует TD-8236 и TD-0903, ингаляционные пан-Янус-киназные ингибиторы, соответственно против астмы и развивающегося из-за ковида острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).

Испанская «Онкостелаэ» (Oncostellae) проверяет OST-122 — ингибитор TYK2, JAK3 и АМФ-активируемой протеинкиназы 5 (ARK5, NUAK1), действие которого ограничено локально: в терапии воспалительных заболеваний кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона (в том числе с фибротизацией).

 

Для дальнейшего чтения

JAK-ингибиторы для терапии псориаза: фокус на селективных TYK2-ингибиторах. // JAK Inhibitors for Treatment of Psoriasis: Focus on Selective TYK2 Inhibitors. Drugs. 2020 Mar;80(4):341-352. [PDF]

Высокоселективное ингибирование тирозинкиназы 2 (TYK2) для лечения аутоиммунных заболеваний: открытие аллостерического ингибитора BMS-986165. // Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165. J Med Chem. 2019 Oct 24;62(20):8973-8995. [PDF]

Презентация инвесторам «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb). [PDF]

Открытие TYK2-ингибитора PF-06826647 для лечения аутоиммунных заболеваний. // Discovery of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) Inhibitor (PF-06826647) for the Treatment of Autoimmune Diseases. J Med Chem. 2020 Aug 25. [PDF]

 

Коммерциализированные ингибиторы Янус-киназ (JAK)

«Джакафи»/«Джакави» (Jakafi/Jakavi, руксолитиниб)

Ингибитор JAK1/JAK2. Разработан «Инсайт» (Incyte) и «Новартис» (Novartis). Одобрен: ноябрь 2011 года (США), июль 2012 года (Европа), март 2013 года (Россия), июль 2014 года (Япония).

Терапевтические показания руксолитиниба (ruxolitinib) [США]:

• миелофиброз (с промежуточным или высоким риском), включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии;
• истинная полицитемия, резистентная к препаратам гидроксимочевины или при их непереносимости;
• болезнь «трансплантат против хозяина», рефрактерная к стероидам.

Побочные реакции руксолитиниба:

• тромбоцитемия, анемия, нейтропения;
• повышенный риск развития инфекций;
• повышенный риск развития немеланомного рака кожи;
• подъем уровня липидов.

 

«Зелджанс»/«Яквинус» (Xeljanz/Jakvinus, тофацитиниб)

Ингибитор JAK1/JAK2/JAK3. Разработан «Пфайзер» (Pfizer). Одобрен: ноябрь 2012 года (США), март 2013 года (Россия), март 2013 года (Япония), март 2017 года (Европа).

Терапевтические показания тофацитиниба (tofacitinib) [США]:

• активный умеренно-тяжелый ревматоидный артрит с неадекватным ответом на метотрексат или при его непереносимости;
• активный псориатический артрит с неадекватным ответом на метотрексат или другие изменяющие течение заболевания противорематические препараты (DMARD) либо при их непереносимости;
• активный умеренно-тяжелый неспецифический язвенный колит с неадекватным ответом на блокаторы фактора некроза опухоли (TNF) или при их непереносимости;
• активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит.

Побочные реакции тофацитиниба:

• повышенный риск развития серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенными микроорганизмами, как то: пневмония, целлюлит, опоясывающий герпес, инфекция мочевыводящих путей, дивертикулит, аппендицит, туберкулез, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, пневмоцистоз, мультидерматомный опоясывающий лишай, цитомегаловирусные инфекции, BK-вирусная инфекция (полиомавирус), листериоз;
• повышенный риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований;
• повышенный риск тромбообразования (иногда фатального), включая тромбоэмболию легких, тромбоз глубоких вен и тромбоз артерий;
• повышенный риск смерти (в том числе внезапной): у пациентов в возрасте 50 лет и старше, страдающих ревматоидным артритом и минимум одним фактором сердечно-сосудистого риска;
• перфорация (прободение) желудочно-кишечного тракта;
• отклонение лабораторных показателей от нормы: лейкоцитоз с последующей лейкопенией, нейтропения, анемия, подъем уровня печеночных ферментов, подъем уровня липидов.

 

«Олумиант» (Olumiant, барицитиниб)

Ингибитор JAK1/JAK2. Разработан «Илай Лилли» (Eli Lilly)/«Инсайт». Одобрен: февраль 2017 года (Европа), июль 2017 года (Япония), май 2018 года (США), декабрь 2018 года (Россия).

Терапевтические показания барицитиниба (baricitinib) [США]:

• активный умеренно-тяжелый ревматоидный артрит с неадекватным ответом на один и более TNF-блокаторов;
• умеренно-тяжелый атопический дерматит (экзема), подходящий для системной терапии [Европа].

Побочные реакции барицитиниба:

• повышенный риск развития серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенными микроорганизмами, как то: пневмония, опоясывающий герпес, инфекция мочевыводящих путей, туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз пищевода, пневмоцистоз, острый гистоплазмоз, криптококкоз, цитомегаловирусные инфекции, BK-вирусная инфекция (полиомавирус);
• повышенный риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований;
• повышенный риск тромбообразования (иногда фатального), включая тромбоэмболию легких, тромбоз глубоких вен и тромбоз артерий;
• перфорация (прободение) желудочно-кишечного тракта;
• отклонение лабораторных показателей от нормы: нейтропения, лимфопения, анемия, подъем уровня печеночных ферментов, подъем уровня липидов.

 

«Смайраф» (Smyraf, пефицитиниб)

Ингибитор JAK1/JAK3. Разработан японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma). Одобрен: март 2019 года (Япония).

Терапевтические показания пефицитиниба (peficitinib) [Япония]:

• ревматоидный артрит с неадекватным ответом на стандартные препараты.

Побочные реакции пефицитиниба:

• повышенный риск развития серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенными микроорганизмами, как то: пневмония, назофарингит, туберкулез, опоясывающий лишай;
• повышенный риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований;
• перфорация (прободение) желудочно-кишечного тракта;
• отклонение лабораторных показателей от нормы: нейтропения, подъем уровня липидов.

 

«Ранвэк» (Rinvoq, упадацитиниб)

Ингибитор JAK1. Разработан «ЭббВи» (AbbVie). Одобрен: август 2019 года (США), ноябрь 2019 года (Япония), ноябрь 2019 года (Россия), декабрь 2019 года (Европа).

Терапевтические показания упадацитиниба (upadacitinib) [США]:

• активный умеренно-тяжелый ревматоидный артрит с неадекватным ответом на метотрексат или при его непереносимости.

Побочные реакции упадацитиниба:

• повышенный риск развития серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенными микроорганизмами, как то: пневмония, целлюлит, туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз полости рта или пищевода, криптококкоз, пневмоцистоз;
• повышенный риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований;
• повышенный риск тромбообразования (иногда фатального), включая тромбоэмболию легких, тромбоз глубоких вен и тромбоз артерий;
• перфорация (прободение) желудочно-кишечного тракта;
• отклонение лабораторных показателей от нормы: нейтропения, лимфопения, анемия, подъем уровня печеночных ферментов, подъем уровня липидов;
• эмбриофетальная токсичность.

 

«Инребик» (Inrebic, федратиниб)

Ингибитор JAK2. Разработан «Селджен» (Celgene)/«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb). Одобрен: август 2019 года (США).

Терапевтические показания федратиниба (fedratinib) [США]:

• миелофиброз (с промежуточным 2 или высоким риском), включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Побочные реакции федратиниба:

• серьезная и фатальная энцефалопатия, включая энцефалопатию Вернике, ввиду острой недостаточности тиамина (витамина B1);
• желудочно-кишечная токсичность: диарея, тошнота, рвота;
• отклонение лабораторных показателей от нормы: анемия, тромбоцитопения, подъем уровня печеночных ферментов, подъем уровня амилазы и липазы.

 

«Джиселека» (Jyseleca, филготиниб)

Ингибитор JAK1. Разработан Галапагос» (Galapagos) и «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences). Одобрен: сентябрь 2020 года (Европа), сентябрь 2020 года (Япония).

Терапевтические показания филготиниба (filgotinib) [Европа]:

• активный умеренно-тяжелый ревматоидный артрит с неадекватным ответом на один или более DMARD либо при их непереносимости.

Побочные реакции филготиниба:

• повышенный риск развития серьезных инфекций (способных привести к госпитализации или смерти), вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенными микроорганизмами, как то: инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, туберкулез, опоясывающий лишай, кандидоз пищевода, криптококкоз;
• повышенный риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований;
• повышенный риск тромбообразования (иногда фатального), включая тромбоэмболию легких, тромбоз глубоких вен и тромбоз артерий;
• эмбриофетальная токсичность: эмбриолетальность и тератогенность;
• повышенный риск мужского бесплодия (возможно, необратимого): нарушение сперматогенеза и гистопатологические изменения мужских репродуктивных органов;
• отклонение лабораторных показателей от нормы: подъем уровня креатинфосфокиназы, подъем уровня липидов.

---

Есть еще ветеринарный «Апоквел» (Apoquel, оклацитиниб) — ингибитор JAK1, который продвигает «Зоэтис» (Zoetis), прежде принадлежавшая «Пфайзер». Препарат предназначен собакам для терапии атопического дерматита и зуда по причине аллергического дерматита.