Главное

«Сайтокинетикс» (Cytokinetics) сообщила, что экспериментальный афикамтен (aficamten) успешно прошел позднестадийную клиническую проверку лечения симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

На волне благостных известий биржевые котировки «Сайтокинетикс» прибавили свыше 80%: рыночная капитализация предприятия превысила 8 млрд долларов.

Регистрационное досье афикамтена запланировано к отправке регуляторам во второй половине 2024 года.

Согласно отраслевым прогнозам, афикамтен, если будет одобрен, способен выйти на уровень ежегодных продаж в 3 млрд долларов к 2035 году.

Прямым конкурентом афикамтена является «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), в конце апреля 2022 года предложенный «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и ставший первым в мире препаратом для специфического лечения симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

heart
«Камзайос»: первое специфическое лекарство против гипертрофической кардиомиопатии

Мавакамтен, разработанный Bristol-Myers Squibb, — новый вздох для всех больных обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Мавакамтен (mavacamten), полученный благодаря поглощению «Майокардиа» (MyoKardia) в ноябре 2020 года за 13,1 млрд долларов наличными, заработал в 2022 году 24 млн долларов, тогда как за первых девять месяцев 2023-го — уже 143 млн долларов.

Тем временем игроки «Большой фармы» присматриваются к покупке «Сайтокинетикс»: согласно слухам, приобретение интересно «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Новартис» (Novartis).

 

Афикамтен: механизм действия

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — одно из самых распространенных наследственных сердечно-сосудистых заболеваний, которым страдают приблизительно каждый второй человек на тысячу [1]. ГКМП — гетерогенное заболевание с выраженным разнообразием клинических проявлений, естественной истории болезни и прогноза.

У приблизительно 70% пациентов с фенотипической гипертрофической кардиомиопатии выявляется обструкция выходного тракта левого желудочка [2]. Механизмы развития обструкции определены и включают в себя сложное взаимодействие между изменениями желудочкового кровотока и асимметричной гипертрофией межжелудочковой перегородки и створками митрального клапана.

Лечение обструктивной ГКМП осуществляется как медикаментозно, так и септальной редукцией. Фармакологические препараты представлены бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, дизопирамидом. Однако степень их пользы для пациентов различна, и потому для лечения лиц с выраженными симптомами или функциональным дефицитом зачастую требуются более инвазивные методы в виде хирургической миомэктомии или абляции межжелудочковой перегородки [3] [4] [5].

Современные стратегии лечения обструктивной ГКМП привели к тому, что большинство пациентов достигают продолжительности жизни, нормальной или близкой к ней, и улучшают показатели заболеваемости. Тем не менее по-прежнему высока потребность в новых лекарственных препаратах.

Гипертрофическая кардиомиопатия возникает в результате патогенных генетических мутаций, затрагивающих гены, кодирующие белки сердечного саркомера, такие как миозин [6] [7]. Такие мутации, есть мнение, механистически увеличивают чистое производство энергии в саркомере in vitro [8] [9] [10] [11]. Результаты исследований согласуются с основной патофизиологией миокарда левого желудочка у пациентов с ГКМП: он характеризуется гиперконтрактильностью (сильным сокращением) со сниженным комплаенсом (растяжимостью) [12]. Всё это расширило понимание молекулярного патогенеза ГКМП и стимулировало усилия по поиску модуляторов сердечного миозина (моторного белка, управляющего сокращением сердечной мышцы), способных воздействовать на основной механизм гиперконтрактильности при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии [13].

Афикамтен (aficamten, CK-3773274, CK-274), разработанный «Сайтокинетикс» (Cytokinetics), представляет собой селективный аллостерический ингибитор сердечного миозина нового поколения. Афикамтен, посредством ингибирования активированной актином АТФазы в миозине с одной головкой (S1) и миозине с двумя головками, стабилизирует миозин в освобожденном состоянии после эффективного удара, делая невозможной гидролизацию АТФ [14] [15].

Афикамтен: эффективное лечение гипертрофической кардиомиопатии

Афикамтен предназначен для снижения гиперконтрактильности сердечного саркомера, лежащей в основе патофизиологии гипертрофической кардиомиопатии. Предполагаемый фармакологический эффект заключен в снижении силы, создаваемой саркомерами, что отражается уменьшением обструкции левого желудочка и улучшению диастолической функции. Снижение сократительной силы сердца должно облегчить обструкцию выходного тракта левого желудочка за счет противодействия чрезмерному утолщению левожелудочковой стенки в этом тракте.

Прямое ингибирование сердечного миозина для снятия гиперконтрактильности и обструкции выходного тракта левого желудочка при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии — это таргетный фармакологический подход, направленный на улучшение функциональных возможностей пациентов и симптомов их заболевания. Весной 2022 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) предложила первое такое лекарство в лице препарата «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен). Мавакамтен (mavacamten) является низкомолекулярным селективным аллостерическим ингибитором сердечной миозиновой АТФазы [16].

Несмотря на схожий механизм действия, фармакокинетический профиль афикамтена несколько отличается от такового у мавакамтена. Так, период полувыведения мавакамтена составляет 7–9 дней, а равновесное состояние в плазме достигается приблизительно через 6 недель [16] [17]. У афикамтена существенно более короткий период полувыведения (приблизительно 3,4 дня), а на выход к равновесному состоянию уходит 2 недели, что позволяет быстрее подбирать его терапевтическую дозу и, в случае необходимости, быстрее отменять его действие путем снижения дозы [18].

 

Клинические подробности

Опорное клиническое исследование SEQUOIA-HCM (NCT05186818) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов с симптоматической гипертрофической кардиомиопатией и обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Среди основных требований к участникам:

  • диагноз гипертрофической кардиомиопатии, подтвержденный левожелудочковой гипертрофией без расширения (дилатации) камеры левого желудочка при отсутствии другого кардиологического заболевания, с конечно-диастолической толщиной стенки левого желудочка либо ≥ 15 мм в как минимум одном миокардиальном сегменте, либо ≥ 13 мм в как минимум одном сегменте стенки и с известной генетической мутацией, вызывающей гипертрофическую кардиомиопатию, или семейным анамнезом последней;
  • пиковый градиент давления выходного тракта левого желудочка (LVOT-G) в покое ≥ 30 мм рт. ст. и LVOT-G после пробы Вальсальвы ≥ 50 мм рт. ст.;
  • фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 60%;
  • хроническая сердечная недостаточность II или III функционального класса по NYHA;
  • дыхательный коэффициент (RER) ≥ 1,05 и пиковое потребление кислорода (pVO2) ≤ 90%.

На протяжении 24 недель испытуемым ежедневно перорально назначали плацебо или афикамтен (в дозе 5, 10, 15 или 20 мг). Разрешался фоновый прием уже назначенных кардиологических препаратов, таких как бета-блокаторы, верапамил, дилтиазем, дизопирамид.

Первичная конечная точка эффективности лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии была заявлена изменением пикового потребления кислорода (pVO2), согласно кардиопульмональному нагрузочному тесту (CPET).

Применение афикамтена привело к статистически значимому (p=0,000002) расхождению с плацебо: среднеквадратичная средняя разница составила 1,74 мл/кг/мин (95% ДИ: 1,04–2,44).

Благотворное действие афикамтена проявилось во всех предварительно заданных подгруппах пациентов, включая тех, кто следовал или нет фоновой терапии бета-блокаторами.

Афикамтен обеспечил статистически значимые (p<0,0001) и клинически значимые улучшения всех десяти вторичных конечных точек, включая суммарный балл клинических симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS), снижение функционального NYHA-класса хотя бы на один, LVOT-G после выполнения физических упражнений, пропорцию пациентов с LVOT-G < 30 мм рт. ст., статус пригодности к септальной редукционной терапии.

Афикамтен характеризовался приемлемой переносимостью: профиль нежелательных явлений (НЯ) был сравним с таковым у плацебо. Серьезные НЯ, вызванные лечением, были зарегистрированы у 5,6% пациентов в группе афикамтена — против 9,3% в группе плацебо.

 

Афикамтен: что дальше

В рамках клинической программы афикамтена (aficamten) оценивается его потенциал как лекарственного средства, улучшающего способность к физической нагрузке и облегчающего симптомы у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, а также его долгосрочное влияние на структуру и функцию сердца.

Помимо успешного завершенного опорного клинического испытания SEQUOIA-HCM (NCT05186818) фазы III лечения симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, афикамтен проходит еще пару клинических исследования фазы III:

  • MAPLE-HCM (NCT05767346): лечение симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии — сравнение с метопрололом;
  • ACACIA-HCM (NCT06081894): лечение симптоматической необструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

 

Экспертные комментарии

Обеспеченное афикамтеном (aficamten) улучшение пикового потребления кислорода (pVO2), согласно кардиопульмональному нагрузочному тесту (CPET), оказалось больше в сравнении с результатами применения препарата «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), продвигаемого «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb): соответствующие разницы с плацебо составили 1,74 мл/кг/мин (95% ДИ: 1,04–2,44) и 1,4 мл/кг/мин (95% ДИ: 0,6–2,1).

Поскольку афикамтен характеризуется укороченным периодом полувыведения по сравнению с мавакамтеном (mavacamten), существуют весомые предпосылки, что подбор адекватной для пациента терапевтической дозы происходит быстрее.

Профиль безопасности афикамтена выглядит более приемлемым, чем таковой у мавакамтена. Так, снижение фракции выброса левого желудочка (LVEF) до менее чем 50% было зарегистрировано у 3,5% пациентов, принимавших афикамтен (притом что никто не прекратил лечения по этой причине), — против 6% при назначении мавакамтена.

Более того, инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Камзайос» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно рисков развития сердечной недостаточности или полной блокады функции желудочков, поскольку мавакамтен уменьшает систолическое сокращение.

С учетом того, что для американских пациентов стоимость годового курса лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии препаратом «Камзайос» составляет 90 тыс. долларов (без учета скидок и дисконтов), «Сайтокинетикс» (Cytokinetics) уместно сыграть на большей ценовой доступности афикамтена.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Валиет», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».