Афикамтен: эффективное лечение гипертрофической кардиомиопатии

Главное

«Сайтокинетикс» (Cytokinetics) сообщила, что экспериментальный афикамтен (aficamten) успешно прошел позднестадийную клиническую проверку лечения симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

На волне благостных известий биржевые котировки «Сайтокинетикс» прибавили свыше 80%: рыночная капитализация предприятия превысила 8 млрд долларов.

Регистрационное досье афикамтена запланировано к отправке регуляторам во второй половине 2024 года.

Согласно отраслевым прогнозам, афикамтен, если будет одобрен, способен выйти на уровень ежегодных продаж в 3 млрд долларов к 2035 году.

Прямым конкурентом афикамтена является «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), в конце апреля 2022 года предложенный «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) и ставший первым в мире препаратом для специфического лечения симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Мавакамтен (mavacamten), полученный благодаря поглощению «Майокардиа» (MyoKardia) в ноябре 2020 года за 13,1 млрд долларов наличными, заработал в 2022 году 24 млн долларов, тогда как за первых девять месяцев 2023-го — уже 143 млн долларов.

Тем временем игроки «Большой фармы» присматриваются к покупке «Сайтокинетикс»: согласно слухам, приобретение интересно «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Новартис» (Novartis).

 

Афикамтен: механизм действия

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — одно из самых распространенных наследственных сердечно-сосудистых заболеваний, которым страдают приблизительно каждый второй человек на тысячу [1]. ГКМП — гетерогенное заболевание с выраженным разнообразием клинических проявлений, естественной истории болезни и прогноза.

У приблизительно 70% пациентов с фенотипической гипертрофической кардиомиопатии выявляется обструкция выходного тракта левого желудочка [2]. Механизмы развития обструкции определены и включают в себя сложное взаимодействие между изменениями желудочкового кровотока и асимметричной гипертрофией межжелудочковой перегородки и створками митрального клапана.

Лечение обструктивной ГКМП осуществляется как медикаментозно, так и септальной редукцией. Фармакологические препараты представлены бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, дизопирамидом. Однако степень их пользы для пациентов различна, и потому для лечения лиц с выраженными симптомами или функциональным дефицитом зачастую требуются более инвазивные методы в виде хирургической миомэктомии или абляции межжелудочковой перегородки [3] [4] [5].

Современные стратегии лечения обструктивной ГКМП привели к тому, что большинство пациентов достигают продолжительности жизни, нормальной или близкой к ней, и улучшают показатели заболеваемости. Тем не менее по-прежнему высока потребность в новых лекарственных препаратах.

Гипертрофическая кардиомиопатия возникает в результате патогенных генетических мутаций, затрагивающих гены, кодирующие белки сердечного саркомера, такие как миозин [6] [7]. Такие мутации, есть мнение, механистически увеличивают чистое производство энергии в саркомере in vitro [8] [9] [10] [11]. Результаты исследований согласуются с основной патофизиологией миокарда левого желудочка у пациентов с ГКМП: он характеризуется гиперконтрактильностью (сильным сокращением) со сниженным комплаенсом (растяжимостью) [12]. Всё это расширило понимание молекулярного патогенеза ГКМП и стимулировало усилия по поиску модуляторов сердечного миозина (моторного белка, управляющего сокращением сердечной мышцы), способных воздействовать на основной механизм гиперконтрактильности при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии [13].

Афикамтен (aficamten, CK-3773274, CK-274), разработанный «Сайтокинетикс» (Cytokinetics), представляет собой селективный аллостерический ингибитор сердечного миозина нового поколения. Афикамтен, посредством ингибирования активированной актином АТФазы в миозине с одной головкой (S1) и миозине с двумя головками, стабилизирует миозин в освобожденном состоянии после эффективного удара, делая невозможной гидролизацию АТФ [14] [15].

Афикамтен предназначен для снижения гиперконтрактильности сердечного саркомера, лежащей в основе патофизиологии гипертрофической кардиомиопатии. Предполагаемый фармакологический эффект заключен в снижении силы, создаваемой саркомерами, что отражается уменьшением обструкции левого желудочка и улучшению диастолической функции. Снижение сократительной силы сердца должно облегчить обструкцию выходного тракта левого желудочка за счет противодействия чрезмерному утолщению левожелудочковой стенки в этом тракте.

Прямое ингибирование сердечного миозина для снятия гиперконтрактильности и обструкции выходного тракта левого желудочка при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии — это таргетный фармакологический подход, направленный на улучшение функциональных возможностей пациентов и симптомов их заболевания. Весной 2022 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) предложила первое такое лекарство в лице препарата «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен). Мавакамтен (mavacamten) является низкомолекулярным селективным аллостерическим ингибитором сердечной миозиновой АТФазы [16].

Несмотря на схожий механизм действия, фармакокинетический профиль афикамтена несколько отличается от такового у мавакамтена. Так, период полувыведения мавакамтена составляет 7–9 дней, а равновесное состояние в плазме достигается приблизительно через 6 недель [16] [17]. У афикамтена существенно более короткий период полувыведения (приблизительно 3,4 дня), а на выход к равновесному состоянию уходит 2 недели, что позволяет быстрее подбирать его терапевтическую дозу и, в случае необходимости, быстрее отменять его действие путем снижения дозы [18].

 

Клинические подробности

Опорное клиническое исследование SEQUOIA-HCM (NCT05186818) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов с симптоматической гипертрофической кардиомиопатией и обструкцией выходного тракта левого желудочка.

Среди основных требований к участникам:

• диагноз гипертрофической кардиомиопатии, подтвержденный левожелудочковой гипертрофией без расширения (дилатации) камеры левого желудочка при отсутствии другого кардиологического заболевания, с конечно-диастолической толщиной стенки левого желудочка либо ≥ 15 мм в как минимум одном миокардиальном сегменте, либо ≥ 13 мм в как минимум одном сегменте стенки и с известной генетической мутацией, вызывающей гипертрофическую кардиомиопатию, или семейным анамнезом последней;

• пиковый градиент давления выходного тракта левого желудочка (LVOT-G) в покое ≥ 30 мм рт. ст. и LVOT-G после пробы Вальсальвы ≥ 50 мм рт. ст.;

• фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 60%;

• хроническая сердечная недостаточность II или III функционального класса по NYHA;

• дыхательный коэффициент (RER) ≥ 1,05 и пиковое потребление кислорода (pVO₂) ≤ 90%.

На протяжении 24 недель испытуемым ежедневно перорально назначали плацебо или афикамтен (в дозе 5, 10, 15 или 20 мг). Разрешался фоновый прием уже назначенных кардиологических препаратов, таких как бета-блокаторы, верапамил, дилтиазем, дизопирамид.

Первичная конечная точка эффективности лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии была заявлена изменением пикового потребления кислорода (pVO₂), согласно кардиопульмональному нагрузочному тесту (CPET).

Применение афикамтена привело к статистически значимому (p=0,000002) расхождению с плацебо: среднеквадратичная средняя разница составила 1,74 мл/кг/мин (95% ДИ: 1,04–2,44).

Благотворное действие афикамтена проявилось во всех предварительно заданных подгруппах пациентов, включая тех, кто следовал или нет фоновой терапии бета-блокаторами.

Афикамтен обеспечил статистически значимые (p<0,0001) и клинически значимые улучшения всех десяти вторичных конечных точек, включая суммарный балл клинических симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS), снижение функционального NYHA-класса хотя бы на один, LVOT-G после выполнения физических упражнений, пропорцию пациентов с LVOT-G < 30 мм рт. ст., статус пригодности к септальной редукционной терапии.

Афикамтен характеризовался приемлемой переносимостью: профиль нежелательных явлений (НЯ) был сравним с таковым у плацебо. Серьезные НЯ, вызванные лечением, были зарегистрированы у 5,6% пациентов в группе афикамтена — против 9,3% в группе плацебо.

 

Афикамтен: что дальше

В рамках клинической программы афикамтена (aficamten) оценивается его потенциал как лекарственного средства, улучшающего способность к физической нагрузке и облегчающего симптомы у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией, а также его долгосрочное влияние на структуру и функцию сердца.

Помимо успешного завершенного опорного клинического испытания SEQUOIA-HCM (NCT05186818) фазы III лечения симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, афикамтен проходит еще пару клинических исследования фазы III:

• MAPLE-HCM (NCT05767346): лечение симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии — сравнение с метопрололом;
• ACACIA-HCM (NCT06081894): лечение симптоматической необструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

 

Экспертные комментарии

Обеспеченное афикамтеном (aficamten) улучшение пикового потребления кислорода (pVO₂), согласно кардиопульмональному нагрузочному тесту (CPET), оказалось больше в сравнении с результатами применения препарата «Камзайос» (Camzyos, мавакамтен), продвигаемого «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb): соответствующие разницы с плацебо составили 1,74 мл/кг/мин (95% ДИ: 1,04–2,44) и 1,4 мл/кг/мин (95% ДИ: 0,6–2,1).

Поскольку афикамтен характеризуется укороченным периодом полувыведения по сравнению с мавакамтеном (mavacamten), существуют весомые предпосылки, что подбор адекватной для пациента терапевтической дозы происходит быстрее.

Профиль безопасности афикамтена выглядит более приемлемым, чем таковой у мавакамтена. Так, снижение фракции выброса левого желудочка (LVEF) до менее чем 50% было зарегистрировано у 3,5% пациентов, принимавших афикамтен (притом что никто не прекратил лечения по этой причине), — против 6% при назначении мавакамтена.

Более того, инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Камзайос» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно рисков развития сердечной недостаточности или полной блокады функции желудочков, поскольку мавакамтен уменьшает систолическое сокращение.

С учетом того, что для американских пациентов стоимость годового курса лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии препаратом «Камзайос» составляет 90 тыс. долларов (без учета скидок и дисконтов), «Сайтокинетикс» (Cytokinetics) уместно сыграть на большей ценовой доступности афикамтена.