Главное

«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) предложила «Камзайос» (Camzyos, mavacamten) — новый лекарственный препарат, назначаемый взрослым пациентам с симптоматической (NYHA-класс II–III) обструктивной гипертрофической кардиомиопатией в целях улучшения функциональных возможностей и симптомов.

«Камзайос», одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце апреля 2022 года, стал первым лекарством для специфического лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Гипертрофическая кардиомиопатия — заболевание, при котором миокард (сердечная мышца) аномально гипертрофируется (утолщается). Это приводит к тому, что внутренняя полость левого желудочка уменьшается, а его стенки теряют эластичность, и потому он становится менее способным расслабляться и наполняться кровью. Ограниченная насосная функция сердца отражается прогрессированием заболевания с развитием изнуряющих симптомов (боль в груди, усталость, одышка, обмороки при физической нагрузке) и сердечной дисфункции (сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инсульт, внезапная смерть). Пока нет специализированных лекарственных средств, направленных на патофизиологические процессы, лежащие в основе гипертрофической кардиомиопатии.

В мире насчитывается где-то 15–20 млн больных гипертрофической кардиомиопатией, в США и пятерке (EU5) самых многолюдных европейских стран (Великобритания, Германия, Испания, Италия, Франция) — 160–200 тыс.

Стоимость годового курса лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии при помощи препарата «Камзайос» составляет 89,5 тыс. долларов для американских пациентов. Это цена по прейскуранту, без учета скидок и дисконтов.

Согласно оценкам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), цена «Камзайос» не должна превышать 15 тыс. долларов в год, если исходить из оптимального баланса между затратами на лечение и той пользы для здоровья, которую предоставляет препарат в краткосрочной перспективе. Заключение экспертов ICER было сделано до того, как «Бристол-Майерс Сквибб» раскрыла результаты, во-первых, долгосрочных наблюдений за пациентами, лечившимися мавакамтеном, и, во-вторых, его применения при тяжелой форме обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, требующей инвазивной септальной редукционной терапии. Другими словами, оценка ICER нуждается в пересмотре: планка оптимальной цены «Камзайос» может подняться.

По оценкам «Бристол-Майерс Сквибб», к 2029 году мавакамтен перешагнет порог в 4 млрд долларов ежегодных продаж. Впрочем, сторонние наблюдатели прогнозируют меньший объем продаж на уровне 2,0–2,9 млрд долларов — очевидно по причине сложного протокола дозирования мавакамтена и тщательного мониторинга его приема, требующих периодических визитов в больничное учреждение. Тем временем конкуренты поджимают, разрабатывая собственные, не менее эффективные лекарственные средства.

 

Что такое гипертрофическая кардиомиопатия

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — распространенное сердечно-сосудистое заболевание, характеризующееся гипертрофией недилатированного левого желудочка при отсутствии каких-либо других сердечных или системных заболеваний (например, гипертонии), которые могли бы объяснить наблюдаемую гипертрофию, микрососудистую дисфункцию и фиброз миокарда.

hypertrophic-cardiomyopathy
Изображение: Mayo Clinic.

Распространенность гипертрофической кардиомиопатии составляет 0,2% в общей популяции (у каждого 500-го).

Гипертрофия левого желудочка определяется толщиной стенок ≥ 15 мм (у взрослых) и толщиной стенок ≥ 2 стандартных отклонений выше среднего значения в соответствии с возрастом, полом или размерами тела (у детей).

Гистопатологические особенности гипертрофической кардиомиопатии включают дезорганизацию мышечных волокон и фиброз миокарда в результате микрососудистой ишемии и гибели клеток.

Гипертрофическая кардиомиопатия вызывается главным образом наследственными аутосомно-доминантными мутациями (таковых свыше 1,4 тыс.) в ≥ 11 генах, кодирующих белки толстых и тонких сократительных миофиламентов сердечного саркомера. Ее причиной также могут быть мутации de novo.

Фенотипически гипертрофическая кардиомиопатия может быть обструктивной (70% пациентов) —с наличием обструкции выходного тракта желудочка — или необструктивной (30% пациентов).

Осложнения гипертрофической кардиомиопатии включают: синкопе, сердечную недостаточность со сниженной левожелудочковой фракцией выброса, фибрилляцию предсердий, внезапную смерть по причине желудочковой тахиаритмии.

С прогностической точки зрения многие пациенты с гипертрофической кардиомиопатией имеют нормальную продолжительность жизни с небольшой или нулевой инвалидизацией без необходимости серьезных терапевтических вмешательств. Большинство пациентов с необструктивной гипертрофической кардиомиопатией не переходят к прогрессирующей сердечной недостаточности.

Лечение гипертрофической кардиомиопатии предполагает: физическую нагрузку низкой интенсивности, прием симптоматических лекарственных препаратов (бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов [верапамил, дилтиазем], блокаторы натриевых каналов [дизопирамид], пероральные диуретики), установку имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов, хирургические вмешательства (установка постоянного кардиостимулятора, септальная миоэктомия, септальная спиртовая абляция, трансплантация сердца).

 

«Камзайос»: механизм действия мавакамтена

Мавакамтен (mavacamten, MYK-461) — пероральное низкомолекулярное соединение, являющееся селективным аллостерическим ингибитором сердечной миозиновой АТФазы и спроектированное для снижения повышенной сократимости левого желудочка, характерной для специфической патофизиологии гипертрофической кардиомиопатии.

Мавакамтен посредством модуляции функции сердечного миозина (моторного белка, управляющего сокращением сердечной мышцы) уменьшает количество избыточно образующихся в миокарде актин-миозиновых поперечных мостиков, что приводит к снижению градиента давления выходного тракта желудочка (LVOT), отражаясь улучшением функции сердца и качества жизни.

«Камзайос»: первое специфическое лекарство против гипертрофической кардиомиопатии

Мавакамтен разработан «Майокардиа» (MyoKardia) в партнерстве с «Санофи» (Sanofi), которая в январе 2019 года вышла из проекта без объяснения причин. В ноябре 2020 года «Бристол-Майерс Сквибб» завершила поглощение «Майокардиа», покупка обошлась в 13,1 млрд долларов наличными.

К слову, «Бристол-Майерс Сквибб», помимо мавакамтена, завладела MYK-224, который благодаря улучшенному по сравнению с мавакамтеном фармакокинетическому профилю позволяет осуществлять более гибкое дозирование, и даникамтивом (danicamtiv, MYK-491), стимулятором сердечного миозиона для лечения наследственной дилатационной кардиомиопатии.

 

«Камзайос»: клинические испытания мавакамтена

Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

EXPLORER-HCM: главное исследование

Клиническое исследование EXPLORER-HCM (NCT03470545) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=251) с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Среди основных критериев к включению в испытание: пиковый градиент давления выходного тракта левого желудочка (LVOT) ≥ 50 мм рт. ст. (в покое, после пробы Вальсальвы или физической нагрузки), фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 55%, хроническая сердечная недостаточность II или III функционального класса по NYHA, кислородная сатурация в покое ≥ 90%.

Участникам ежедневно перорально назначали плацебо или мавакамтен, доза (2,5, 5, 10 или 15 мг) которого подбиралась для достижения целевого снижения градиента давления LVOT до менее чем 30 мм рт.ст. и концентрации мавакамтена в плазме крови в пределах 350–700 нг/мл.

Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена комбинированной оценкой клинического ответа, заявленного либо увеличением пикового потребления кислорода (pVO2) минимум на 1,5 мл/кг/мин, согласно кардиопульмональному нагрузочному тесту (CPET), со снижением класса NYHA хотя бы на один, либо увеличением pVO2 минимум на 3,0 мл/кг/мин без ухудшения класса NYHA.

По прошествии 30 недель к первичной конечной точке вышли 37% пациентов в группе мавакамтена — против 17% в группе плацебо: разница составила 19,4% (95% ДИ: 8,7–30,1; p=0,0005). Если разбить результаты сообразно особенностям улучшений симптоматического характера или кардиологического, они следующие:

  • Рост pVO2 на ≥ 1,5 мл/кг/мин с улучшением NYHA-класса на ≥ 1: у 33% испытуемых в группе мавакамтена и у 14% в группе плацебо — разница 19,3% (95% ДИ: 9,0–29,6).
  • Рост pVO2 на ≥ 3,0 мл/кг/мин без ухудшения NYHA-класса: 24% против 11% — разница 12,6% (95% ДИ: 3,4–21,9).
  • Рост pVO2 на ≥ 3,0 мл/кг/мин с улучшением NYHA-класса на ≥ 1: 20% против 8% — разница 12,5% (95% ДИ: 4,0–21,0).
«Камзайос»: первое специфическое лекарство против гипертрофической кардиомиопатии

Среди вторичных конечных точек эффективности лечения, оцененных после 30 недель лечения:

  • Изменение градиента давления LVOT после выполнения физических упражнений, мм рт. ст. (меньше лучше): в среднем −47 среди получавших мавакамтен и −10 в контрольной группе. Разница составила −35,6 (95% ДИ: −43,2 — −28,1; p<0,0001).
  • Изменение pVO2, мл/кг/мин (больше лучше): в среднем 1,4 против −0,1 — разница 1,4 (95% ДИ: 0,6–2,1; p=0,0006).
  • Улучшение NYHA-класса на ≥ 1: у 65% против 31% пациентов — разница 34% (95% ДИ: 22–45; p<0,0001).
  • Изменение суммарного балла клинических симптомов по Канзасскому опроснику для больных кардиомиопатией (KCCQ-CSS) [больше лучше]: 13,6 против 4,2 — разница 9,1 (95% ДИ: 5,5–12,7; p<0,0001).
  • Изменение подбалла одышки по симптоматическому опроснику при гипертрофической кардиомиопатии (HCMSQ-SoB) [меньше лучше]: −2,8 против −0,9 — разница −1,8 (95% ДИ: −2,4 — −1,2; p<0,0001).

Полный ответ, определяемый как уменьшение всех градиентов давления LVOT до менее чем 30 мм рт. ст. с достижением класса I по NYHA, был зафиксирован у 27% пацентов, принимавших мавакамтен, — против 1% в группе плацебо: разница 26,6% (95% ДИ: 18,3–34,8).

Назначение мавакамтена облегчило обструкцию LVOT (градиент давления после физической тренировки < 30 мм рт. ст.) у 57% испытуемых — против 7%: разница 49,6% (95% ДИ: 39,3–34,8). Применение мавакамтена снизило градиент после физической нагрузки до уровня ниже стандартного порога, при котором показана септальная редукционная терапия (< 50 мм рт. ст.), у 74% пациентов — против 21%: разница 53,5% (95% ДИ: 42,0–65,0).

«Камзайос»: первое специфическое лекарство против гипертрофической кардиомиопатии

Снижение уровня сердечных биомаркеров в группе мавакамтена оказалось быстрым и устойчивым и параллельно наблюдаемым положительным гемодинамическим изменениям. Так, снижение N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) после лечения мавакамтеном (на абсолютных 614 нг/л) было на 80% больше, чем при приеме плацебо, а снижение (на абсолютных 5,1 нг/л) высокочувствительного сердечного тропонина I (hs-cTnI) — на 41% больше.

Нежелательные явления, возникшее в ходе лечения, в целом носили легкую степень выраженности. С серьезными негативными событиями столкнулись 8% пациентов в группе мавакамтена и 9% в группе плацебо. Среди получавших мавакамтен к таким событиям относились: фибрилляция предсердий (у 2% человек), синкопа (2%), стрессовая кардиомиопатия (2%), дивертикулит (1%), ушиб (1%), перелом предплечья (1%). У некоторых пациентов (6%), получавших мавакамтен, наблюдалось транзиторное снижение LVEF до менее чем 50%: пришлось временно прекратить лечение, а затем, после нормализации LVEF, возобновить. Группы мавакамтена и плацебо не отличались по изменениям лабораторных показателей, электрокардиографии или жизненных показателей в состоянии покоя, включая изменение частоты сердечных сокращений и артериального давления от исходного уровня.

  • Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Камзайос» идет с «чернорамочным» предупреждением относительно рисков развития сердечной недостаточности или полной блокады функции желудочков, поскольку мавакамтен уменьшает систолическое сокращение. Поэтому перед назначением «Камзайос» следует оценить клиническое состояние пациента.
  • По мере лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии препаратом «Камзайос» необходимо проводить периодическую эхокардиографическую оценку фракции выброса левого желудочка (LVEF) и градиента давления выходного тракта левого желудочка (LVOT) после пробы Вальсальвы, чтобы принять выверенное решение о постепенном увеличении дозы мавакамтена до целевой поддерживающей.

 

EXPLORER-LTE: долгосрочное исследование

Клиническое исследование MAVA-LTE (NCT03723655) фазы II/III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) организовало продолжительное 5-летнее изучение безопасности и эффективности мавакамтена среди пациентов, завершивших клинические испытания EXPLORER-HCM (NCT03470545) и MAVERICK-HCM (NCT03442764), — соответственно когорты EXPLORER-LTE и MAVERICK-LTE.

«Мосмедпрепараты»

Участникам ежедневно перорально назначали мавакамтен с подбором дозы (2,5, 5, 10 или 15 мг).

Когорта EXPLORER-LTE по прошествии 48 и 84 недель продемонстрировала следующие результаты эффективности лечения:

  • Изменение градиента давления LVOT в покое, мм рт. ст. (меньше лучше): в среднем −36 и −33 на 48-й и 84-й неделе.
  • Изменение градиента давления LVOT после пробы Вальсальвы, мм рт. ст. (меньше лучше): в среднем −45 и −46 на 48-й и 84-й неделе.
  • Снижение уровня NT-proBNP, нг/л (больше лучше): медианных −480 (межквартильный размах [IQR] −1104 — −179) и −488 (IQR −1098 — −166) на 48-й и 84-й неделе.
  • Улучшение NYHA-класса на ≥ 1: на 48-й неделе у 68% пациентов, из которых у 60% зафиксировано улучшение на 1 класс и у 7% на 2 класса, при этом улучшения начали отмечаться на 12-й неделе. У 31% пациентов класс NYHA не изменился.
  • Изменение LVEF в покое (меньше лучше): в среднем −7,0% и −9,0% на 48-й и 84-й неделе.

4% участников полностью прекратили терапию из-за нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, 11% временно прекратили прием мавакамтена по любой причине и затем возобновили.

 

VALOR-HCM: тяжелая форма заболевания

Продолжающееся клиническое исследование VALOR-HCM (NCT04349072) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=112) с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией, протекающей в тяжелой форме и требующей инвазивной септальной редукционной терапии (SRT)

Среди основных критериев к включению в испытание: пиковый градиент давления выходного тракта левого желудочка (LVOT) ≥ 50 мм рт. ст. (в покое, после пробы Вальсальвы или физической нагрузки), фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 60%, хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA либо класса II с синкопе или пресинкопе при физической нагрузке, кислородная сатурация в покое ≥ 90%.

Участникам ежедневно перорально назначали плацебо или мавакамтен с подбором дозы (2,5, 5, 10 или 15 мг) — на фоне стандартной терапии из максимально переносимой дозы бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов и/или блокатора натриевых каналов (дизопирамид).

Первичная конечная точка эффективности лечения была заявлена композитным показателем, составленным из пропорции пациентов, решившихся пройти SRT, и пропорции больных, клинически всё еще подходящих для проведения SRT.

В ходе 16-недельного лечения установлено, что назначение мавакамтена привело к существенно меньшей пропорции испытуемых, вышедших к первичной конечной точке: 18% — против 77% в группе плацебо. Разница составила 59% (95% ДИ: 43,9–73,9; p<0,0001).

Среди прочих показателей:

  • Изменение градиента давления LVOT после выполнения физических упражнений, мм рт. ст. (меньше лучше): в среднем −39 среди получавших мавакамтен и −1,8 в контрольной группе (p<0,05).
  • Улучшение NYHA-класса на ≥ 1: у 63% против 21% пациентов (p<0,0001).
  • Улучшение NYHA-класса на ≥ 2: у 27% против 2% пациентов (p<0,0001).
  • Изменение по шкале KCCQ-CSS [больше лучше]: 10,4 против 1,9 (p<0,0001).
  • Снижение уровня сердечных биомаркеров NT-proBNP и hs-cTnI в группе мавакамтена оказалось больше на 67% и 47% по отношению к группе плацебо (p<0,0001).

Профиль безопасности мавакамтена характеризовался приемлемой переносимостью. Не отмечено случаев полного прекращения лечения по причине снижения LVEF до ≤ 30%. Не зарегистрировано случаев серьезных негативных явлений, таких как застойная сердечная недостаточность, синкопе, внезапная сердечная смерть.

Клиническое испытание VALOR-HCM продолжается: вслед за 16-недельным двойным слепым этапом идет 16-недельный открытый период, когда все участники получают мавакамтен, а далее — 96-недельная открытая проверка.

 

Необструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

MAVERICK-HCM: предварительное исследование

Клиническое исследование MAVERICK-HCM (NCT03442764) фазы II (рандомизиорованное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=59) с необструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Среди основных критериев к включению в испытание: пиковый градиент давления выходного тракта левого желудочка (LVOT) < 30 мм рт. ст. (в покое, после пробы Вальсальвы или физической нагрузки), фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 55%, хроническая сердечная недостаточность II или III функционального класса по NYHA, повышенный (≥ 300 пг/мл) уровень N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP).

Участникам ежедневно перорально назначали плацебо или мавакамтен, доза (2,5, 5, 10 или 15 мг) которого подбиралась для достижения концентрации препарата в плазме крови в пределах 200–500 нг/мл.

По прошествии 16 недель лечения среди получавших мавакамтен уровень NT-proBNP снизился в среднем на 53%, тогда как в группе плацебо — на 1%, или, в пересчете на абсолютные значения, на 435 и 6 пг/мл (p=0,0005).

Снижение уровня высокочувствительного сердечного тропонина I (hs-cTnI) составило усредненных 34% в группе мавакамтена — против увеличения на 4% в группе контроля, или, в пересчете на абсолютные значения, −0,008 нг/мл и +0,001 нг/мл (p=0,009).

Если говорить о выходе к композитной функциональной конечной точке, идентичной первичной конечной точке эффективности лечения в EXPLORER-HCM (NCT03470545), то четких различий между группами мавакамтена и плацебо не наблюдалось (p>0,05). Однако анализ подгруппы участников с исходным повышенным уровнем hs-cTnI или исходным усредненным уровнем эхо-параметров диастолической функции (соотношение между ранней диастолической скоростью митрального притока и ранней диастолической скоростью митрального кольца, E/e′) > 14 показал, что 33% пациентов, получавших мавакамтен, до нее добрались, тогда как в группе плацебо этого не сделал никто (p=0,03).

С нежелательными явлениями, возникшими в ходе лечения, столкнулись 90% пациентов, получаших мавакамтен. Среди наиболее распространенных таковых: головокружение (у 17,9% испытуемых), пальпитация (15,4%), усталость (12,8%). Они носили в основном легко-умеренную степень выраженности.

 

MAVERICK-LTE: долгосрочное исследование

Клиническое исследование MAVA-LTE (NCT03723655) фазы II/III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) организовало продолжительное 5-летнее изучение безопасности и эффективности мавакамтена среди пациентов, завершивших клинические испытания EXPLORER-HCM (NCT03470545) и MAVERICK-HCM (NCT03442764), — соответственно когорты EXPLORER-LTE и MAVERICK-LTE.

Участникам ежедневно перорально назначали мавакамтен с подбором дозы (2,5, 5, 10 или 15 мг).

Когорта MAVERICK-LTE по прошествии 48 недель продемонстрировала следующие результаты эффективности лечения:

  • Уровень NT-proBNP снизился на медианных 67% (IQR −78 — −32).
  • Соотношение E/e′ снизилось в среднем на 2,4±3,1 (95% ДИ: −3,6 — −1,3).
  • Индекс объема левого предсердия (LAVI) снизился в среднем на 4,3±7,2 мл/м2 (95% ДИ: −6,7 — −1,9).
  • LVEF изменилась на абсолютных −5,4±6,0% (95% ДИ: −7,4 — −3,4).

21% пациентов временно прекратили лечение по причине снижения LVEF до менее чем 50%, при этом у 16% симптоматически это никак не отразилось, 17% вернулись к лечению (со сниженной дозой мавакамтена) после восстановления LVEF (≥ 50%).

 

Мавакамтен: конкурентная обстановка

Прямым соперником мавакамтена выступает афикамтен (aficamten, CK-3773274, CK-274) — ингибитор сердечного миозина, который «Сайтокинетикс» (Cytokinetics) проверяет в клиническом исследовании SEQUOIA-HCM (NCT05186818) фазы III при симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. Испытание завершится к осени 2023 года. В предшествовавшем REDWOOD-HCM (NCT04219826) фазы II афикамтен уверенно подтвердил, что работает, выдав нехудшие результаты, чем мавакамтен.

«Мосмедпрепараты»

Нинерафаксстат (ninerafaxstat, IMB-101), ингибитор частичного окисления жирных кислот (pFOX), будучи основным лекарственным активом «Имбриа фармасьютикалс» (Imbria Pharmaceuticals), повышает эффективность метаболизма миокарда. Нинерафаксстат — сердечный миотроп, который смещает утилизацию субстратов миокарда в пользу окисления глюкозы для выработки большего количества АТФ на единицу потребленного кислорода, тем самым усиливая клеточный энергетический метаболизм. Нинерафаксстат изучается в лечении необструктивной гипертрофической кардиомиопатии, стенокардии по причине обструктивной болезни коронарных артерий, диабетической кардиомиопатии — соответственно в рамках клинических испытаний IMPROVE-HCM (NCT04826185), IMPROVE-Ischemia (NCT04826172) и IMPROVE-DiCE (NCT04826159) фазы II.

«Новартис» (Novartis) пробует силы с расширением спектра назначений для «Интресто»/«Юперио» (Entresto/Yuperio, сакубитрил + валсартан), ингибитора неприлизина с блокатором рецепторов ангиотензина II. Клиническое исследование NCT04164732 фазы II тестирует препарат в лечении необструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

«Унивар солюшенс» (Univar Solutions) на рельсах клинического испытания TEMPEST (NCT04706429) фазы II пробует перепрофилировать триентин (trientine), используемый в лечении болезни Вильсона хелатирующий медь агент, направив его против гипертрофической кардиомиопатии.

 

Мавакамтен: экспертные комментарии

Существующие фармакологические подходы к лечению обструктивной гипертрофической кардиомиопатии являются исключительно симптоматическими. Инвазивные процедуры вроде септальной редукционной терапии (SRT), такие как хирургическая септальная миоэктомия и септальная спиртовая абляция, показанные пациентам с симптомами, некупируемыми на фоне максимально переносимых доз лекарственных препаратов, характеризуются весьма приличной эффективностью, продлевающей выживаемость и улучшающей качество жизни. Однако оптимальных результатов от SRT можно добиться лишь при наличии хорошо обученного медицинского персонала.

Мавакамтен предоставляет решительно новый метод эффективного и удобного для пациента (пероральный способ приема препарата) лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Регистрационное клиническое испытание EXPLORER-HCM (NCT03470545) доказало безоговорочную терапевтическую эффективность мавакамтена, подтвердив, что препарат улучшает функциональные возможности как с объективной точки зрения (pVO2), так и субъективной (класс NYHA), причем в популяции пациентов, репрезентативной для реальной клинической практики.

Клинический эффект характеризовался быстротой наступления и устойчивостью, причем он достигался в том числе при фоновом назначении бета-блокаторов или блокаторов кальциевых каналов. Попутное снижение сывороточной концентрации NT-proBNP и hs-cTnI, биомаркеров, отражающих напряжение сердечной стенки и повреждение миокарда и являющихся прогностическими для долгосрочных исходов, лишний раз подтвердило терапевтическую пользу мавакамтена при гипертрофической кардиомиопатии.

Мавакамтен в целом хорошо переносился, по части безопасности особо не отличаясь от плацебо. Поскольку механизм действия мавакамтена направлен на снижение повышенной сократимости миокарда, были опасения, что применение лекарства приведет к опасно низкой левожелудочковой фракции выброса (LVEF < 30%). В EXPLORER-HCM ни один из участников с таким событием не столкнулся, хотя у некоторых наблюдалось падение LVEF ниже 50%: пришлось временно прекратить лечение, дождаться нормализации LVEF, а затем возобновить прием мавакамтена в уменьшенной дозе.

«Бристол-Майерс Сквибб» намеревается решить описанную проблему при помощи стратегии оценки и снижения риска (REMS): очевидно, при помощи подбора дозы путем периодического снятия показателей эхокардиограммы.

Продолжающееся долгосрочное когортное клиническое исследование MAVA-LTE (NCT03723655) продемонстрировало оправданность постоянного назначения мавакамтена при симптоматической обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Мавакамтен также подтвердил, что может стать неплохой альтернативой инвазивным вмешательствам, показанным при тяжелой форме заболевания. Во всяком случае 16-недельный этап VALOR-HCM (NCT04349072) это продемонстрировал, попутно засвидетельствовав возможность одновременного назначения мавакамтена с дизопирамидом, хотя существовали предпосылки усиления отрицательного инотропного эффекта.

Мавакамтен, прошедший клиническое испытание MAVERICK-HCM (NCT03442764), заложил основу для масштабной проверки его пригодности в лечении необструктивной гипертрофической кардиомиопатии. Последующее длительное тестирование MAVA-LTE (NCT03723655) установило положительную тенденцию к улучшению исходов, расслабления левого желудочка и диастолической функции, если отталкиваться от изменения показателей NT-proBNP, E/e′ и LAVI. Не исключено, терапевтическую пользу извлечет лишь определенная популяция пациентов, характеризующаяся более выраженной формой заболевания, склонной к прогрессированию.

Наконец, в рамках EMBARK-HFpEF (NCT04766892) фазы II «Бристол-Майерс Сквибб» проверяет гипотезу, что мавакамтен зарекомендует себя в лечении весьма специфической сердечной недостаточности — с сохраненной фракцией выброса (HFpEF) при наличии повышенного уровня NT-proBNP. И потому к запуску в 2022 году запланировано соответствующее клиническое исследование фазы III.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Присоединиться к обсуждению

1 комментарий

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. Уведомление: Мавакамтен: достойная молекула против обструктивной гипертрофической кардиомиопатии | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ