Главное

Экспериментальный лекарственный препарат молнупиравир (molnupiravir) почти наполовину снизил риск госпитализации или смертельного исхода среди высокорисковых пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2 и протекающей с легко-умеренной степенью тяжести. Если говорить о риске смерти, он снизился на внушительных 94%. В соответствующем опорном клиническом испытании принимали участие пациенты из многих стран, включая Россию и Украину.

  • Обновленные данные терапевтической эффективности молнупиравира засвидетельствовали, что препарат существенно хуже справляется с задачей противостоянию ковиду, чем было заявлено изначально. Так, молнупиравир снизил риск госпитализации или смерти на 30%, а риск смертельного исхода на 89%. Всё указанное справедливо относительно плацебо.

Разработкой молнупиравира занимается «Мерк и Ко» (Merck & Co.), купившая права на него у «Риджбек байотерапьютикс» (Ridgeback Biotherapeutics), которая в свою очередь лицензировала молекулу у Университета Эмори.

Великобритания стала первой страной в мире, официально разрешившей применение «Лагеврио» (Lagevrio, молнупиравир) для лечения ковида с легко-умеренной степенью тяжести у взрослых с факторами риска развития заболевания в тяжелой форме.

Другие страны, в том числе США и Европейский союз, продолжают рассматривать регистрационное досье молнупиравира. Так, 30 ноября Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) проведет совещание на предмет одобрения молнупиравира.

  • Консультативный комитет при FDA проголосовал за то, чтобы молнупиравир был одобрен для амбулаторного лечения ковида. Впрочем, эксперты, во-первых, до сих пор не выяснили причину, почему эффективность молнупиравира резко снизилась, и, во-вторых, призвали относиться к этому препарату с некоторой осторожностью.

Открытым остается вопрос с ценообразованием: пока точно неизвестно, сколько будет стоить молнупиравир в той или иной стране. Во-первых, «Мерк и Ко», уведомила, что цена молнупиравира будет гибкой, отталкивающейся от экономического положения и покупательской способности конкретного государства. Во-вторых, «Мерк и Ко» выдала неисключительные добровольные лицензии индийским производителям генерических лекарств, чтобы дешевые копии молнупиравира появились в более чем сотне стран с доходом населения ниже среднего (LMIC). В-третьих, «Мерк и Ко» лицензировала молнупиравир Патентному фонду лекарственных средств ЮНИТЭЙД (MPP), что опять же означает ценовую доступность дженериков этого антиковидного препарата в сотне бедных государств.

Согласно экспертным оценкам, себестоимость производства терапевтического 5-дневного курса молнупиравира начинается от 17,74 доллара и падает до 3,86–6,84 доллара при оптимизации процесса синтеза. Но это вовсе не означает, что недорого купить молнупиравир сможет каждый.

По прогнозам отраслевых наблюдателей, молнупиравир, реализованный в удобной для домашнего применения пероральной рецептуре, вполне способен выйти на уровень заработка 10 млрд долларов в год. Сама «Мерк и Ко» рассчитывает на доход от реализации молнупиравира в пределах 5–7 млрд долларов в 2022 году.

Ближайшим конкурентом молнупиравира является пероральный противовирусный препарат «Паксловид» (Paxlovid) авторства «Пфайзер» (Pfizer), продемонстрировавший существенно лучшую эффективность в лечении COVID-19.

«Лагеврио» и «Паксловид» — первые в мире действительно работающие антиковидные лекарства в удобной пероральной рецептуре. И это весьма примечательное достижение: во-первых, эффективно лечиться от COVID-19 можно будет в домашних условиях, во-вторых, уменьшит нагрузку на загибающуюся от потока ковидных больных систему здравоохранения, в-третьих, хоть как-то поможет тем, кто противится вакцинации или не может быть привит по медицинским показаниям.

 

Терапевтическая эффективность молнупиравира

Молнупиравир против ковида: главная клиническая проверка

Клиническое исследование MOVe-OUT (NCT04575597) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло негоспитализированных взрослых пациентов (n=1433) с лабораторно подтвержденным диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей с легко-умеренной степенью тяжести.

Среди обязательных критериев для включения в испытание: отсутствие вакцинации от ковида; как минимум один фактор риска плохих исходов (возраст 60 лет и старше, сахарный диабет, ожирение, хроническая болезнь почек, серьезная сердечно-сосудистая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, онкологическое заболевание на активной стадии); период проявления симптомов заболевания не дольше 5 дней до рандомизации.

Основные характеристики участников: медиана возраста 44 года (18–88); 49% получили молнупиравир или плацебо в течение 3 дней после манифестации симптомов ковида; основные факторы риска — ожирение у 77%, возраст 60 лет и старше у 14%, сахарный диабет у 14%.

Испытуемым назначали плацебо или 800 мг молнупиравир — перорально каждые 12 часов на протяжении 5 дней.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией участников, госпитализированных и/или скончавшихся от момента рандомизации до 29-го дня исследования.

 

Промежуточные результаты

Согласно промежуточному анализу, охватившему данные 762 человек, в группе молнупиравира с указанными исходами столкнулись 7,3% пациентов (n=28/385) — против 14,1% в группе плацебо (n=53/377). Назначение молнупиравира обеспечило снижение риска госпитализации или смерти на абсолютных 6,8% (95% ДИ: −11,3 — −2,4), что эквивалентно уменьшению риска относительно плацебо на 48%: относительный риск (risk ratio, RR) 0,52 (95% ДИ: 0,33–0,80; p=0,0012).

Что примечательно, среди тех, кто получал молнупиравир, смертельных случаев вообще не зафиксировано, тогда как в контрольной группе таковых насчиталось 8. Назначение молнупиравира привело к снижению риска смерти на относительных 94%: RR 0,06 (95% ДИ: 0,00–1,01).

Лечение коронавируса. Молнупиравир: новое эффективное лекарство от коронавируса. Все подробности

Терапевтическая эффективность молнупиравира не зависела от длительности симптомов ковида или конкретики фактора риска, включая возраст пациентов. Молнупиравир продемонстрировал непротиворечивую эффективность в противостоянии вирусным вариантам, включая гамма-, дельта- и мю-штаммы SARS-CoV-2, на долю которых в клиническом испытании выпало почти 80% случаев заражения новым коронавирусом.

Профиль безопасности молнупиравира в целом не отличался от такового у плацебо: с побочными реакциями столкнулись 35% и 40% испытуемых, причем негативные явления, вызванные назначением препарата, были отмечены у 12% — против 11% в контрольной группе.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в группе молнупиравира: диарея (у 3% пациентов), тошнота (2%), головокружение (1%), головная боль (1%). Все побочные реакции носили легко-умеренную степень выраженности.

 

Полные результаты

Согласно анализу всех 1408 испытуемых, основные характеристики участников следующие: медиана возраста 43 года (18–90); 47% получили молнупиравир или плацебо в течение 3 дней после манифестации симптомов ковида; основные факторы риска — ожирение у 74%, возраст 60 лет и старше у 17%, сахарный диабет у 16%.

В группе молнупиравира с госпитализацией и/или смертельным исходом столкнулись 6,8% пациентов (n=48/709) — против 9,7% в группе плацебо (n=68/699). Назначение молнупиравира привело к снижению риска госпитализации или смерти на абсолютных 3,0% (95% ДИ: 0,1–5,9), что эквивалентно уменьшению риска в сравнении с плацебо на 30%: RR 0,70 (95% ДИ: 0,49–0,99).

Среди тех, кто получал молнупиравир, зафиксирован 1 смертельный случай, тогда как в группе плацебо таковых насчиталось 9. Применение молнупиравира снизило риск смерти на относительных 89%: RR 0,01 (95% ДИ: 0,01–0,86).

Лучше всего молнупиравир сработал на пациентах с гамма-вариантом SARS-CoV-2: вышеуказанные исходы отмечены для 0% пациентов (n=0/37) — против 19,1% (n=9/47) в контрольной группе. В случае с дельта-вариантом SARS-CoV-2 профилактическая эффективность молнупиравира получилась весьма посредственной: с обозначенными исходами столкнулись 7,6% испытуемых (n=18/237) — против 10,0% (n=22/221).

Молнупиравир характеризовался приемлемой переносимостью. Так, серьезные нежелательные явления отмечены для 7% участников, получавших молнупиравир, — против 10% в группе плацебо. При этом отрицательных событий, связанных с непосредственно лечением, в группе молнупиравира вообще не было — против одного случая в контрольной группе.

Профиль безопасности молнупиравира в целом не отличался от такового у плацебо. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в группе молнупиравира и плацебо: диарея (у 3% пациентов), тошнота (1%), головокружение (1%). Все побочные реакции носили легко-умеренную степень выраженности.

 

Молнупиравир для эффективного лечения ковида: дополнительные свидетельства эффективности

Индийская «Хетеро лабс» (Hetero Labs) провела собственное клиническое исследование CTRI/2021/07/034588 фазы III (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди амбулаторных взрослых больных (n=1218) с COVID-19, переносящих его в легкой форме. Обязательные критерии включения: полученный не позднее 5 дней до рандомизации положительный результат ПЦР-теста на SARS-CoV-2, рисковый фактор прогрессирования заболевания до тяжелой формы (например, сахарный диабет, гипертония и т. п.).

Участникам, получавшим стандартное лечение ковида, дополнительно назначали плацебо или молнупиравир в дозе 800 мг — каждые 12 часов на протяжении 5 дней.

Промежуточные результаты, охватывающие данные 741 пациента, следующие:

  • Молнупиравир ускорил клиническое улучшение (снижение на 2 балла по шкале ВОЗ клинического течения): после 5 дней лечения таковое отмечено среди 63,4% пациентов против 22,3% в группе плацебо (p≤0,0001), после 10 дней — 79,0% против 49,5% (p≤0,0001), после 14 дней — 81,6% против 73,2% (p=0,0150).
  • Медиана времени до клинического улучшения в группе молнупиравира составила 8 дней — против 12 дней в группе плацебо (p=0,0001).
  • Молнупиравир ускорил сероконверсию: отрицательный ПЦР-тест на SARS CoV-2 зафиксирован по прошествии 5 дней у 77,4% испытуемых против 26,1% в контрольной группе (p≤0,0001), 10 дней — 94,0% против 57,2% (p≤0,0001), 14 дней — 97,0% против 85,2% (p≤0,0001).
  • В ходе 14-дневных наблюдений пропорция госпитализированных пациентов в группе молнупиравира оказалась существенно ниже, нежели в группе плацебо: 1,9% (n=7) против 6,2% (n=23) [p=0,0027].
  • Смертельных исходов в группах молнупиравира и плацебо не зарегистрировано.
  • Побочные реакции носили несерьезный характер, манифестировали в легкой форме и не приводили к прекращению лечения молнупиравиром. Среди самых распространенных негативных явлений: тошнота, диарея, головная боль.

Параллельно «Хетеро» продолжает клиническое испытание CTRI/2021/08/035424 фазы III (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), проверяющее пригодность молнупиравира в лечении пациентов с ковидом, протекающем со средней степенью тяжести.

 

Молнупиравир для терапии коронавирусной инфекции COVID-19: всё работает

Индийская «Оптимус фарма» (Optimus Pharma) уведомила о положительных результатах клинического исследования CTRI/2021/06/033992 фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового), которое проверило эффективность добавления молнупиравиру к стандартному лечению коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей в легкой форме.

Продемонстрировано, что 5-дневное назначение молнупиравира в дозе 800 мг каждые 12 часов обеспечило отрицательный ПЦР-тест на наличие РНК SARS-CoV-2 у 78% — против 48% испытуемых в группе плацебо.

По прошествии еще 5 дней наблюдений отсутствие РНК нового коронавируса отмечено у 92% участников — против 43% в контрольной группе.

Поскольку у «Оптимус» нет добровольного лицензионного соглашения с «Мерк и Ко», ей пришлось самой разработать рецептуру препарата, названного «Молковир» (Molcovir): на лекарственную субстанцию молнупиравира патента у «Мерк и Ко» в Индии нет, он есть лишь на состав.

«Оптимус», самостоятельно производящая активную фармацевтическую субстанцию (API) молнупиравира, готова выпустить 10 млн капсул препарата за две недели и 40 млн капсул за четыре-шесть недель. Потребуется где-то три месяца, чтобы установить дополнительное оборудование, способное довести производство до 80 млн капсул молнупиравира в месяц.

Стоимость одной капсулы молнупиравира «Оптимус» установила в 40 центов, то есть 5-дневный курс лечения обойдется в 16 долларов.

 

Молнупиравир и ускоренная элиминация SARS-CoV-2

Клиническое исследование NCT04405570 фазы IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) изучило противовирусную эффективность молнупиравира, оценив способность этого препарата устранять новый коронавирус SARS-CoV-2 из организма.

Для этого были приглашены амбулаторные взрослые больные (n=202) с подтвержденным диагнозом COVID-19 и симптомами заболевания, манифестировавшими не позднее 7 дней до рандомизации. Участникам назначали плацебо или молнупиравир в различных дозах — на протяжении 5 дней.

Подгруппа испытуемых, которые получали по 800 мг молнупиравира дважды в день, засвидетельствовала наилучшие результаты. Так, по прошествии 3 дней лечения наличие вирусной нагрузки, подтвержденное ПЦР-тестом на вирусную РНК в мазках из носоглотки, установлено для 1,9% пациентов (n=1/53) в группе молнупиравира — против 16,7% (n=9/54) в группе плацебо (p=0,02). По истечении 5 дней терапии указанные показатели составили 0,0% (n=0/53) и 11,1% (n=6/54) [p=0,03].

Медиана времени, необходимого для клиренса вирусной РНК в мазках из носоглотки, составила 14 дней для 800-мг дозы молнупиравира — против 27 дней для плацебо (p=0,001). Другими словами, препарат вдвое быстрее справился с устранением SARS-CoV-2 из организма.

800-мг доза молнупиравира оказалась в 3,5 раза эффективнее в сравнении с плацебо в задаче снижения вирусной нагрузки по прошествии 5 дней лечения: среднеквадратичная средняя разница ее изменения от исходного уровня составила −0,547 log10 вирусных копий/мл (p=0,006).

 

Молнупиравир помог в лечении только легкой формы ковида

Индийские «Ауробиндо фарма» (Aurobindo Pharma) и «Эм-эс-эн лабораторис» (MSN Laboratories) остановили клинические испытания CTRI/2021/08/035424 и CTRI/2021/05/033864 фазы III (рандомизированные, открытые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) молнупиравира в лечении коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей с умеренной степенью тяжести. Причина заключена в том, что экспериментальный препарат не продемонстрировал «значительной эффективности». Фармкомпании, впрочем, продолжат проверку молнупиравира среди популяции больных с легким течением ковида — в рамках таких же по дизайну клинических исследований CTRI/2021/07/034588 и CTRI/2021/05/033904 фазы III, тем более что отмечается соответствующая благоприятная тенденция по показателю эффективности.

Почему молнупиравир не сработал на вышеуказанных пациентах, может быть объяснено следующим образом. Во-первых, согласно дизайну исследований, они не исключали госпитализированных пациентов, на которых, как ранее уведомила «Мерк и Ко», молнупиравир действует с недостаточной эффективностью.

Во-вторых, «Мерк и Ко» и индийские фармкомпании по-разному дают определение умеренной формы ковида. Так, американский фармацевтический гигант исходит из положения FDA, что умеренность течения COVID-19 должна сопровождаться уровнем кислорода в крови не ниже 93%, тогда как индийские производители отталкиваются от этого показателя в диапазоне 90–93%. Другими словами, в пациентскую выборку могли попасть тяжелые, согласно FDA, больные.

 

Молнупиравир для профилактики ковида

Продолжается клиническое исследование MOVe-AHEAD (NCT04939428) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверяет, по силам ли молнупиравиру срабатывать в качестве профилактического препарата, предупреждающего развитие коронавирусной инфекции COVID-19.

Для этого приглашаются взрослые добровольцы (n=1332), проживающие в одном домохозяйстве с лицами, заразившимися новым коронавирусом SARS-CoV-2 (с лабораторно подтвержденным диагнозом) и проявляющими хотя бы один из признаков или симптомов ковида (таковые не должны продолжаться свыше 5 дней).

Среди исключающих участие критериев: вакцинация против COVID-19, перенесенный в прошлом ковид, любые признаки или симптомы ковида.

 

Молнупиравир: основные моменты хронологии

«Мерк и Ко», не дожидаясь итогов клинического испытания MOVe-OUT, уже наладила производство молнупиравира: до конца текущего 2021 года будет выпущено 10 млн терапевтических курсов препарата, а в следующем 2022-м объемы как минимум удвоятся.

Заключены соглашения о поставках и закупках молнупиравира с правительствами ряда стран. Политика ценообразования обещает быть гибкой: заявлено, что стоимость лечения ковида при помощи молнупиравира будет отталкиваться от экономического положения и покупательской способности того или иного государства.

Информации о том, сколько будет стоить молнупиравир в России и когда его можно будет свободно купить, пока не поступало.

 

Апрель 2021

«Мерк и Ко» выдала неисключительные добровольные лицензии пяти индийским производителям генерических лекарств: «Д-р Редди’c лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories), «Сан фармасьютикал индастриз» (Sun Pharmaceutical Industries), «Хетеро лабс» (Hetero Labs), «Ципла» (Cipla), «Эмкьюре фармасьютикалс» (Emcure Pharmaceuticals). Чуть позже примкнули еще три индийских компании: «Ауробиндо фарма» (Aurobindo Pharma), «Торрент фармасьютикалс» (Torrent Pharmaceuticals), «Виатрис» (Viatris). Сделано это было для того, чтобы недорогие копии молнупиравира появились в более чем сотне стран с доходом населения ниже среднего (LMIC). К таким территориям, согласно классификации Всемирного банка, относятся многие государства Африки, Азии, Южной Америки, а также четыре страны бывшего СССР — Киргизия, Таджикистан, Узбекистан, Украина.

 

Июнь 2021

«Мерк и Ко» договорилась о поставках приблизительно 1,7 млн курсов молнупиравира правительству США, за что ей будут выплачены где-то 1,2 млрд долларов. Таким образом, 5-дневный курс лечения ковида молнупиравиром обойдется американским гражданам в 712 долларов. Между тем это не означает, что в последующем будет зафиксирована именно такая прейскурантная цена молнупиравира.

 

Октябрь 2021

Согласно промежуточному анализу данных главного клинического испытания молнупиравира, он на 48% снизил риск госпитализации или смертельного исхода среди высокорисковых пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2 и протекающей с легко-умеренной степенью тяжести. Если говорить о риске смерти, он снизился на внушительных 94%. В исследовании принимали участие пациенты из многих стран, включая Россию и Украину.

Южная Корея зафрахтовала у «Мерк и Ко» партию молнупиравира. Получилось, что один курс лечения стоит 760 долларов.

«Мерк и Ко» лицензировала молнупиравир Патентному фонду лекарственных средств ЮНИТЭЙД (MPP), целью которого является расширение доступа бедных стран к лекарствам. Поступок «Мерк и Ко» первый в своем роде: до сих пор ни одна из фармкомпаний не делилась с MPP какими-либо медицинскими технологиями, направленными на борьбу с коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2. Все прежние лицензионные наработки, которые были выданы MPP, касались препаратов против ВИЧ, гепатита C, туберкулеза.

 

Ноябрь 2021

Бангладешская «Бексимко фармасьютикалс» (Beximco Pharmaceuticals) предложила первый в мире дженерик молнупиравира. Препарат назван «Эморивир» (Emorivir). Курс лечения обойдется в 33 доллара, если отталкиваться от цены в 70 бангладешских так за одну капсулу молнупиравира.

«Эморивир» (Emorivir).

Бангладешская «Эскейэф фармасьютикалс» (Eskayef Pharmaceuticals) представила свой генерический вариант молнупиравира — «Монувир» (Monuvir). Одна капсула препарата стоит 50 бангладешских так, что эквивалентно 23 долларам за курс лечения.

«Монувир» (Monuvir).

Правительство США заказало у «Мерк и Ко» еще 1,4 млн курсов молнупиравира на сумму 1 млрд долларов. В дальнейшем Соединенные Штаты могут закупить дополнительно свыше 2 млн курсов препарата.

Правительство Японии заключило с «Мерк и Ко» контракт на поставку 1,6 млн курсов молнупиравира, за которые готово заплатить 1,2 млрд долларов, что эквивалентно 750 долларов за курс лечения.

Шри-Ланка одобрила применение молнупиравира для лечения коронавирусной инфекции COVID-19.

Индийская «Сан фармасьютикал индастриз» (Sun Pharmaceutical Industries) будет выпускать генерическую копию молнупиравира под брендовым названием «Молксвир» (Molxvir).

Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) отрекомендовал применение «Лагеврио» (Lagevrio, молнупиравир) для лечения взрослых пациентов с COVID-19, которые не нуждаются в дополнительном кислороде и которые находятся в группе риска развития тяжелой формы заболевания. Молнупиравир в странах Европейского союза еще не одобрен, но рекомендации нужны для поддержки национальных регуляторов, которые могут, возможно, принять собственное решение об использовании этого препарата, не дожидаясь окончательного панъевропейского вердикта EMA.

Обновленные данные терапевтической эффективности молнупиравира засвидетельствовали, что препарат существенно хуже справляется с задачей противостоянию ковиду, чем было заявлено изначально. Так, молнупиравир снизил риск госпитализации или смерти на 30%, а риск смертельного исхода на 89%. Всё указанное справедливо относительно плацебо.

Консультативный комитет при Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) проголосовал за то, чтобы молнупиравир был одобрен для амбулаторного лечения ковида. Впрочем, эксперты, во-первых, до сих пор не выяснили причину, почему эффективность молнупиравира резко снизилась, и, во-вторых, призвали относиться к этому препарату с некоторой осторожностью.

 

Декабрь 2021

В совокупности «Мерк и Ко» заключила с разными странами контракты на поставку почти 8 млн терапевтических курсов молнупиравира. Для сравнения: «Пфайзер» (Pfizer) оформила договоренности на поставку почти 12 тыс. курсов «Паксловида» (Paxlovid).

Франция отказалась лечить пациентов с ковидом при помощи молнупиравира, который уже доступен по программе раннего доступа. Местный регулятор сослался на факты наличия более эффективных препаратов, включая моноклональные антитела. Опять же грядет пероральный «Паксловид» (Paxlovid) авторства «Пфайзер» (Pfizer), который вроде как гораздо эффективнее молнупиравира. Ранее Франция заказала у «Мерк и Ко» 50 тыс. терапевтических курсов молнупиравира. Платить за них, похоже, не придется.

 

Молнупиравир: механизм действия

Пероральный низкомолекулярный молнупиравир (molnupiravir, MK-4482, EIDD-2801) — экспериментальное лекарственное соединение, разработанное в Университете Эмори (США) и лицензированное «Риджбек байотерапьютикс», которая затем вступила в равноправное партнерство с «Мерк и Ко». Молнупиравир изначально позиционировался противогриппозным препаратом.

Молнупиравир, будучи пролекарством синтетического нуклеозидного аналога β-D-N4-гидроксицитидина (NHC), действует путем ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp, РНК-репликаза), что вызывает мутагенез РНК.

  • Фермент RdRp критически важен для жизненного цикла вируса. Он катализирует репликацию РНК — синтез новых РНК, комплементарных имеющейся РНК-матрице, закодированной в геноме вируса. Беспроблемная репликация РНК необходима для дальнейшего синтеза компонентов вируса (структурных и неструктурных белков, генома) и сборки вирионов.

В организме молнупиравир превращается в NHC (EIDD-1931), который затем фосфорилируется киназами до активной лекарственной формы — NHC-трифосфата (EIDD-1931-трифосфат). Последний работает как альтернативный/конкурентный субстрат для вирусной RdRp, что приводит к подавлению нормального функционирования таковой: RdRp начинает генерировать мутантные РНК-копии SARS-CoV-2, в которых цитидинтрифосфат или уридинтрифосфат замещены на NHC. Процесс накопления в вирусном геноме множества мутаций, количество которых превышает допустимый порог (так называемая катастрофа вирусных ошибок), приводит к существенному нарушению или полной потере способности вируса к репликации. Молнупиравир выступает больше донором электронов, чем их акцептором, и потому данное восстановительное свойство способствует противовирусной активности, так как влияет на условия, необходимые для вирусной инфекции.

Что важно, молнупиравир, согласно исследованиям in vitro и ряду клинических испытаний, сохраняет высокую противовирусную активность в отношении различных вариантов SARS-CoV-2, включая высокозаразный дельта-штамм.

  • Впечатляющая эффективность молнупиравира определила его название, навеянное молотом скандинавского бога Тора — Мьёльниром (др.-сканд. Mjöllnir, «сокрушитель»), мощным и универсальным оружием. И правда, ведь молнупиравир одинаково хорошо работает против всех вариантов SARS-CoV-2.

Активность NHC была изучена на клеточных культурах, зараженных SARS-CoV-2. Так, показатель EC50 (эффективная концентрации препарата, требуемая для подавления репликации вируса на 50%; чем ниже этот показатель, тем эффективнее, то есть в более низких концентрациях, работает лекарственное соединение) уложился в диапазон 0,67–2,66 мкмоль для клеточной линии A-549 и 0,32–2,03 мкмоль для клеточной линии Vero E6. Активность NHC против вариантов SARS-CoV-2 была аналогична: показатель EC50 при клеточном заражении штаммами B.1.1.7 (альфа), B.1351 (бета), P.1 (гамма) и B.1.617.2 (дельта) составил 1,59, 1,77, 1,32 и 1,68 мкмоль соответственно. Не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC в присутствии других лекарственных препаратов, таких как абакавир, гидроксихлорохин, ламивудин, нелфинавир, ремдесивир, рибавирин, софосбувир, тенофовир, эмтрицитабин.

 

Молнупиравир: рыночные перспективы

После объявления положительных результатов клинической проверки молнупиравира в борьбе против COVID-19 курс акций «Мерк и Ко» прибавил сразу 10%, что стало крупнейшим взлетом ее биржевых котировок за минувшие 12 лет. Это отражает благосклонные настроения Уолл-стрит: инвесторы усматривают коммерческие перспективы и оптимистичное будущее молнупиравира.