Экспериментальный молнупиравир (molnupiravir) на 50% снизил риск госпитализации или смертельного исхода среди высокорисковых пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2 и протекающей с легко-умеренной степенью тяжести.

Разработкой молнупиравира занимаются «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Риджбек байотерапьютикс» (Ridgeback Biotherapeutics).

В самое ближайшее время «Мерк и Ко» намеревается отправить досье на регистрацию молнупиравира в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и другим регуляторам по всему миру.

В соответствующем опорном клиническом испытании принимали участие пациенты из многих стран, включая Россию и Украину.

Согласно прогнозам отраслевых наблюдателей, молнупиравир, реализованный в удобной для домашнего применения пероральной рецептуре, вполне способен выйти на уровень заработка 10 млрд долларов в год.

На волне благостных известий биржевые котировки «Мерк и Ко» выросли на 10%, что эквивалентно увеличению рыночной стоимости американской фармацевтической компании приблизительно на 20 млрд долларов.

 

Молнупиравир против ковида: результаты клинической проверки

Клиническое исследование MOVe-OUT (NCT04575597) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло негоспитализированных взрослых пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей с легко-умеренной степенью тяжести. Обязательные критерии для включения в испытание: как минимум один фактор риска плохих исходов (например, ожирение, возраст старше 60 лет, сахарный диабет, сердечно-сосудистая болезнь), период проявления симптомов заболевания не дольше 5 дней до рандомизации.

Испытуемым назначали плацебо или 800 мг молнупиравира — перорально каждые 12 часов на протяжении 5 дней.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией участников, госпитализированных и/или скончавшихся от момента рандомизации до 29-го дня исследования.

Согласно промежуточному анализу собранных данных, назначение молнупиравира обеспечило приблизительно 50-процентное снижение риска госпитализации или смерти. Так, в группе молнупиравира с указанными исходами столкнулись 7,3% пациентов (n=28/385) — против 14,1% в группе плацебо (n=53/377) [p=0,0012].

Что примечательно, среди тех, кто получал молнупиравир, смертельных случаев вообще не зафиксировано, тогда как в контрольной группе таковых насчиталось 8.

Терапевтическая эффективность молнупиравира не зависела от длительности симптомов ковида или конкретики фактора риска. Молнупиравир продемонстрировал непротиворечивую эффективность в противостоянии вирусным вариантам, включая гамма-, дельта- и мю-штаммы SARS-CoV-2, на долю которых выпало почти 80% случаев заражения новым коронавирусом.

Профиль безопасности молнупиравира в целом не отличался от такового у плацебо: с побочными реакциями столкнулись 35% и 40% испытуемых, причем негативные явления, вызванные назначением этого препарата-кандидата, были отмечены у 12% — против 11% в контрольной группе.

 

Молнупиравир для эффективного лечения ковида: дополнительные свидетельства эффективности

Индийская «Хетеро лабс» (Hetero Labs) провела собственное клиническое исследование CTRI/2021/07/034588 фазы III (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди амбулаторных взрослых больных (n=1218) с COVID-19, переносящих его в легкой форме. Обязательные критерии включения: полученный не позднее 5 дней до рандомизации положительный результат ПЦР-теста на SARS-CoV-2, рисковый фактор прогрессирования заболевания до тяжелой формы (например, сахарный диабет, гипертония и т. п.).

Участникам, получавшим стандартное лечение ковида, дополнительно назначали плацебо или молнупиравир в дозе 800 мг — каждые 12 часов на протяжении 5 дней.

Промежуточные результаты, охватывающие данные 741 пациента, следующие:

  • Молнупиравир ускорил клиническое улучшение (снижение на 2 балла по шкале ВОЗ клинического течения): после 5 дней лечения таковое отмечено среди 63,4% пациентов против 22,3% в группе плацебо (p≤0,0001), после 10 дней — 79,0% против 49,5% (p≤0,0001), после 14 дней — 81,6% против 73,2% (p=0,0150).
  • Медиана времени до клинического улучшения в группе молнупиравира составила 8 дней — против 12 дней в группе плацебо (p=0,0001).
  • Молнупиравир ускорил сероконверсию: отрицательный ПЦР-тест на SARS CoV-2 зафиксирован по прошествии 5 дней у 77,4% испытуемых против 26,1% в контрольной группе (p≤0,0001), 10 дней — 94,0% против 57,2% (p≤0,0001), 14 дней — 97,0% против 85,2% (p≤0,0001).
  • В ходе 14-дневных наблюдений пропорция госпитализированных пациентов в группе молнупиравира оказалась существенно ниже, нежели в группе плацебо: 1,9% (n=7) против 6,2% (n=23) [p=0,0027].
  • Смертельных исходов в группах молнупиравира и плацебо не зарегистрировано.
  • Побочные реакции носили несерьезный характер, манифестировали в легкой форме и не приводили к прекращению лечения молнупиравиром. Среди самых распространенных негативных явлений: тошнота, диарея, головная боль.

Параллельно «Хетеро» продолжает клиническое испытание CTRI/2021/08/035424 фазы III (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), проверяющее пригодность молнупиравира в лечении пациентов с ковидом, протекающем со средней степенью тяжести.

 

Молнупиравир и элиминация SARS-CoV-2

Клиническое исследование NCT04405570 фазы IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) изучило противовирусную эффективность молнупиравира, оценив способность этого препарата устранять новый коронавирус SARS-CoV-2 из организма.

Для этого были приглашены амбулаторные взрослые больные (n=202) с подтвержденным диагнозом COVID-19 и симптомами заболевания, манифестировавшими не позднее 7 дней до рандомизации. Участникам назначали плацебо или молнупиравир в различных дозах — на протяжении 5 дней.

Подгруппа испытуемых, которые получали по 800 мг молнупиравира дважды в день, засвидетельствовала наилучшие результаты. Так, по прошествии 3 дней лечения наличие вирусной нагрузки, подтвержденное ПЦР-тестом на вирусную РНК в мазках из носоглотки, установлено для 1,9% пациентов (n=1/53) в группе молнупиравира — против 16,7% (n=9/54) в группе плацебо (p=0,02). По истечении 5 дней терапии указанные показатели составили 0,0% (n=0/53) и 11,1% (n=6/54) [p=0,03].

Медиана времени, необходимого для клиренса вирусной РНК в мазках из носоглотки, составила 14 дней для 800-мг дозы молнупиравира — против 27 дней для плацебо (p=0,001). Другими словами, препарат вдвое быстрее справился с устранением SARS-CoV-2 из организма.

800-мг доза молнупиравира оказалась в 3,5 раза эффективнее в сравнении с плацебо в задаче снижения вирусной нагрузки по прошествии 5 дней лечения: среднеквадратичная средняя разница ее изменения от исходного уровня составила −0,547 log10 вирусных копий/мл (p=0,006).

 

Молнупиравир для профилактики ковида

Продолжается клиническое исследование MOVe-AHEAD (NCT04939428) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверяет, по силам ли молнупиравиру срабатывать в качестве профилактического препарата, предупреждающего развитие коронавирусной инфекции COVID-19.

Для этого приглашаются взрослые добровольцы (n=1332), проживающие в одном домохозяйстве с лицами, заразившимися новым коронавирусом SARS-CoV-2 (с лабораторно подтвержденным диагнозом) и проявляющими хотя бы один из признаков или симптомов ковида (таковые не должны продолжаться свыше 5 дней).

Среди исключающих участие критериев: вакцинация против COVID-19, перенесенный в прошлом ковид, любые признаки или симптомы ковида.

«Мосмедпрепараты»

 

Молнупиравир: что дальше

«Мерк и Ко», не дожидаясь итогов клинического испытания MOVe-OUT, уже наладила производство молнупиравира: до конца текущего 2021 года будет выпущено 10 млн терапевтических курсов препарата.

Заключены соглашения о поставках и закупках молнупиравира с правительствами ряда стран. Политика ценообразования обещает быть гибкой: запланировано, что стоимость лечения ковида при помощи молнупиравира будет отталкиваться от экономического положения и покупательской способности того или иного государства.

В июне 2021 года «Мерк и Ко» договорилась о поставках 1,7 млн курсов молнупиравира правительству США, за что ей будут выплачены 1,2 млрд долларов.

В апреле 2021 года «Мерк и Ко» выдала неисключительные добровольные лицензии пяти индийским производителям генерических лекарств — «Д-р Редди’c лабораторис» (Dr. Reddy’s Laboratories), «Сан фармасьютикал индастриз» (Sun Pharmaceutical Industries), «Хетеро лабс», «Ципла» (Cipla), «Эмкьюре фармасьютикалс» (Emcure Pharmaceuticals), — чтобы недорогие копии молнупиравира появились в более чем сотне стран с доходом населения ниже среднего (LMIC). К таким территориям, согласно классификации Всемирного банка, относятся многие государства Африки, Азии, Южной Америки, а также четыре страны бывшего СССР — Киргизия, Таджикистан, Узбекистан, Украина.

 

Молнупиравир: механизм действия

Пероральный низкомолекулярный молнупиравир (molnupiravir, MK-4482, EIDD-2801) — экспериментальное лекарственное соединение, разработанное в Университете Эмори (США) и лицензированное «Риджбек байотерапьютикс». Молнупиравир изначально позиционировался противогриппозным препаратом.

Молнупиравир, будучи пролекарством синтетического нуклеозидного аналога β-D-N4-гидроксицитидина (NHC), действует путем ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp, РНК-репликаза), что вызывает мутагенез РНК.

Фермент RdRp критически важен для жизненного цикла вируса. Он катализирует репликацию РНК — синтез новых РНК, комплементарных имеющейся РНК-матрице, закодированной в геноме вируса. Беспроблемная репликация РНК необходима для дальнейшего синтеза компонентов вируса (структурных и неструктурных белков, генома) и сборки вирионов.

В организме молнупиравир превращается в NHC (EIDD-1931), который затем фосфорилируется киназами до активной лекарственной формы — NHC-трифосфата (EIDD-1931-трифосфат). Последний работает как альтернативный/конкурентный субстрат для вирусной RdRp, что приводит к подавлению нормального функционирования таковой: RdRp начинает генерировать мутантные РНК-копии SARS-CoV-2, в которых цитидинтрифосфат или уридинтрифосфат замещены на NHC. Процесс накопления в вирусном геноме множества мутаций, количество которых превышает допустимый порог (так называемая катастрофа вирусных ошибок), приводит к существенному нарушению или полной потере способности вируса к репликации. Молнупиравир выступает больше донором электронов, чем их акцептором, и потому данное восстановительное свойство способствует противовирусной активности, так как влияет на условия, необходимые для вирусной инфекции.

Что важно, молнупиравир, согласно исследованиям in vitro и ряду клинических испытаний, сохраняет высокую противовирусную активность в отношении различных вариантов SARS-CoV-2, включая высокозаразный дельта-штамм.

 

Молнупиравир: рыночные перспективы

После объявления положительных результатов клинической проверки молнупиравира в борьбе против COVID-19 курс акций «Мерк и Ко» прибавил сразу 10%, что стало крупнейшим взлетом ее биржевых котировок за минувшие 12 лет. Это отражает благосклонные настроения Уолл-стрит: инвесторы усматривают коммерческие перспективы и оптимистичное будущее молнупиравира.

Если говорить о рынке Соединенных Штатов, как наиболее привлекательном для любых фармацевтических и биотехнологических продуктов (ввиду более чем высоких отпускных цен, которые никак не контролируются), то молнупиравир может стать первым пероральным лекарством для терапии ковида.

В некоторых странах, включая Россию, клиническое применение нашли такие пероральные противоковидные препараты, как «Арбидол» (Arbidol, умифеновир) и фавипиравир, реализуемый под брендами «Авиган» (Avigan), «Авифавир» (Avifavir), «Арепливир» (Areplivir), «Ковидолек» (Covidolek), «Коронавир» (Coronavir), «Фабифлу» (FabiFlu), «Фавибирин» (Favibirin), «Фавипира» (Favipira), «Фавипиравир» (Favipiravir). Однако их никак нельзя позиционировать теми лекарствами, которые безоговорочно эффективно справляются с SARS-CoV-2 и COVID-19, поскольку проведенные клинические испытания либо не продемонстрировали должную и безусловную терапевтическую состоятельность, либо грешат серьезными методологическими недочетами.

Позиции молнупиравира с точки зрения результатов клинической проверки всё же крепче. Однако до момента публикации соответствующих итогов в рецензируемом медицинском журнале, которые затем прошли бы строгий анализ независимыми отраслевыми экспертами, было бы неверным строить слишком радужные планы.

Если молнупиравир докажет, что способен высокоэффективно бороться с ковидом, его разработчики заработают миллиарды долларов. Во-первых, противоковидный «Веклури» (Veklury, ремдесивир), продвигаемый «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences), реализован во внутривенной рецептуре и показан для применения только в госпитальных условиях. Молнупиравир, напротив, сделан в пероральной формуляции (капсулы), что позволяет назначать его в домашних условиях.

Во-вторых, несмотря на продолжающуюся активную вакцинацию населения планеты, слишком многие отказываются прививаться от ковида, либо не доверяя качеству и эффективности соответствующих вакцин, либо ссылаясь на теории заговора, либо относясь к категории людей, не способных вакцинироваться по состоянию здоровья. Молнупиравир может стать условным спасением, когда очередной случай COVID-19, уже симптоматически проявившийся, можно вылечить, не доводя заболевание до тяжелой формы, требующей затратной госпитализации, и попутно приобретя соответствующий постинфекционный иммунитет, пусть даже не столь сильный в сравнении с поствакцинным.

В-третьих, если молнупиравир подтвердит собственный потенциал в профилактике COVID-19, это дополнительно укрепит к нему доверие пациентов и врачей. Ситуация расхожая: если член семьи (или домохозяйства) вдруг заболевает ковидом, достаточно всем остальным теоретически здоровым и совместно проживающим людям назначить молнупиравир, чтобы гарантированно предупредить развитие COVID-19.

 

Дополнительные материалы

Discovery, development, and patent trends on molnupiravir: a prospective oral treatment for COVID-19. Molecules 2021, 26(19), 5795. [источник]

Molnupiravir promotes SARS-CoV-2 mutagenesis via the RNA template. J Biol Chem. 2021 Jul; 297(1): 100770. [источник]

Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis. Nat Struct Mol Biol. 2021; 28(9): 740–746. [источник]

Molnupiravir: coding for catastrophe. Nat Struct Mol Biol. 2021 Sep;28(9):706-708. [источник]

Molnupiravir, an oral antiviral treatment for COVID-19. medRxiv. 2021 Jun 17;2021.06.17.21258639. [источник]

Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Nat Microbiol. 2021 Jan;6(1):11-18. [источник]

Molnupiravir maintains antiviral activity against SARS-CoV-2 variants in vitro and in early clinical studies. IDWeek 2021. [источник]

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.