Главное

Экспериментальный лекарственный препарат молнупиравир (molnupiravir) почти наполовину снизил риск госпитализации или смертельного исхода среди высокорисковых пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2 и протекающей с легко-умеренной степенью тяжести. Если говорить о риске смерти, он снизился на внушительных 94%. В соответствующем опорном клиническом испытании принимали участие пациенты из многих стран, включая Россию и Украину.

  • Обновленные данные терапевтической эффективности молнупиравира засвидетельствовали, что препарат существенно хуже справляется с задачей противостоянию ковиду, чем было заявлено изначально. Так, молнупиравир снизил риск госпитализации или смерти на 30%, а риск смертельного исхода на 89%. Всё указанное справедливо относительно плацебо.

Разработкой молнупиравира занимается «Мерк и Ко» (Merck & Co.), купившая права на него у «Риджбек байотерапьютикс» (Ridgeback Biotherapeutics), которая в свою очередь лицензировала молекулу у Университета Эмори.

Великобритания стала первой страной в мире, официально разрешившей применение «Лагеврио» (Lagevrio, молнупиравир) для лечения ковида с легко-умеренной степенью тяжести у взрослых с факторами риска развития заболевания в тяжелой форме.

Другие страны, в том числе США и Европейский союз, продолжают рассматривать регистрационное досье молнупиравира. Так, 30 ноября Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) проведет совещание на предмет одобрения молнупиравира.

  • Консультативный комитет при FDA проголосовал за то, чтобы молнупиравир был одобрен для амбулаторного лечения ковида. Впрочем, эксперты, во-первых, до сих пор не выяснили причину, почему эффективность молнупиравира резко снизилась, и, во-вторых, призвали относиться к этому препарату с некоторой осторожностью.

Открытым остается вопрос с ценообразованием: пока точно неизвестно, сколько будет стоить молнупиравир в той или иной стране. Во-первых, «Мерк и Ко», уведомила, что цена молнупиравира будет гибкой, отталкивающейся от экономического положения и покупательской способности конкретного государства. Во-вторых, «Мерк и Ко» выдала неисключительные добровольные лицензии индийским производителям генерических лекарств, чтобы дешевые копии молнупиравира появились в более чем сотне стран с доходом населения ниже среднего (LMIC). В-третьих, «Мерк и Ко» лицензировала молнупиравир Патентному фонду лекарственных средств ЮНИТЭЙД (MPP), что опять же означает ценовую доступность дженериков этого антиковидного препарата в сотне бедных государств.

Согласно экспертным оценкам, себестоимость производства терапевтического 5-дневного курса молнупиравира начинается от 17,74 доллара и падает до 3,86–6,84 доллара при оптимизации процесса синтеза. Но это вовсе не означает, что недорого купить молнупиравир сможет каждый.

По прогнозам отраслевых наблюдателей, молнупиравир, реализованный в удобной для домашнего применения пероральной рецептуре, вполне способен выйти на уровень заработка 10 млрд долларов в год. Сама «Мерк и Ко» рассчитывает на доход от реализации молнупиравира в пределах 5–7 млрд долларов в 2022 году.

Ближайшим конкурентом молнупиравира является пероральный противовирусный препарат «Паксловид» (Paxlovid) авторства «Пфайзер» (Pfizer), продемонстрировавший существенно лучшую эффективность в лечении COVID-19.

«Лагеврио» и «Паксловид» — первые в мире действительно работающие антиковидные лекарства в удобной пероральной рецептуре. И это весьма примечательное достижение: во-первых, эффективно лечиться от COVID-19 можно будет в домашних условиях, во-вторых, уменьшит нагрузку на загибающуюся от потока ковидных больных систему здравоохранения, в-третьих, хоть как-то поможет тем, кто противится вакцинации или не может быть привит по медицинским показаниям.

 

Терапевтическая эффективность молнупиравира

Молнупиравир против ковида: главная клиническая проверка

Клиническое исследование MOVe-OUT (NCT04575597) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло негоспитализированных взрослых пациентов (n=1433) с лабораторно подтвержденным диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей с легко-умеренной степенью тяжести.

Среди обязательных критериев для включения в испытание: отсутствие вакцинации от ковида; как минимум один фактор риска плохих исходов (возраст 60 лет и старше, сахарный диабет, ожирение, хроническая болезнь почек, серьезная сердечно-сосудистая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, онкологическое заболевание на активной стадии); период проявления симптомов заболевания не дольше 5 дней до рандомизации.

Основные характеристики участников: медиана возраста 44 года (18–88); 49% получили молнупиравир или плацебо в течение 3 дней после манифестации симптомов ковида; основные факторы риска — ожирение у 77%, возраст 60 лет и старше у 14%, сахарный диабет у 14%.

Испытуемым назначали плацебо или 800 мг молнупиравир — перорально каждые 12 часов на протяжении 5 дней.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией участников, госпитализированных и/или скончавшихся от момента рандомизации до 29-го дня исследования.

 

Промежуточные результаты

Согласно промежуточному анализу, охватившему данные 762 человек, в группе молнупиравира с указанными исходами столкнулись 7,3% пациентов (n=28/385) — против 14,1% в группе плацебо (n=53/377). Назначение молнупиравира обеспечило снижение риска госпитализации или смерти на абсолютных 6,8% (95% ДИ: −11,3 — −2,4), что эквивалентно уменьшению риска относительно плацебо на 48%: относительный риск (risk ratio, RR) 0,52 (95% ДИ: 0,33–0,80; p=0,0012).

Что примечательно, среди тех, кто получал молнупиравир, смертельных случаев вообще не зафиксировано, тогда как в контрольной группе таковых насчиталось 8. Назначение молнупиравира привело к снижению риска смерти на относительных 94%: RR 0,06 (95% ДИ: 0,00–1,01).

Лечение коронавируса. Молнупиравир: новое эффективное лекарство от коронавируса. Все подробности

Терапевтическая эффективность молнупиравира не зависела от длительности симптомов ковида или конкретики фактора риска, включая возраст пациентов. Молнупиравир продемонстрировал непротиворечивую эффективность в противостоянии вирусным вариантам, включая гамма-, дельта- и мю-штаммы SARS-CoV-2, на долю которых в клиническом испытании выпало почти 80% случаев заражения новым коронавирусом.

Профиль безопасности молнупиравира в целом не отличался от такового у плацебо: с побочными реакциями столкнулись 35% и 40% испытуемых, причем негативные явления, вызванные назначением препарата, были отмечены у 12% — против 11% в контрольной группе.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в группе молнупиравира: диарея (у 3% пациентов), тошнота (2%), головокружение (1%), головная боль (1%). Все побочные реакции носили легко-умеренную степень выраженности.

 

Полные результаты

Согласно анализу всех 1408 испытуемых, основные характеристики участников следующие: медиана возраста 43 года (18–90); 47% получили молнупиравир или плацебо в течение 3 дней после манифестации симптомов ковида; основные факторы риска — ожирение у 74%, возраст 60 лет и старше у 17%, сахарный диабет у 16%.

В группе молнупиравира с госпитализацией и/или смертельным исходом столкнулись 6,8% пациентов (n=48/709) — против 9,7% в группе плацебо (n=68/699). Назначение молнупиравира привело к снижению риска госпитализации или смерти на абсолютных 3,0% (95% ДИ: 0,1–5,9), что эквивалентно уменьшению риска в сравнении с плацебо на 30%: RR 0,70 (95% ДИ: 0,49–0,99).

Среди тех, кто получал молнупиравир, зафиксирован 1 смертельный случай, тогда как в группе плацебо таковых насчиталось 9. Применение молнупиравира снизило риск смерти на относительных 89%: RR 0,01 (95% ДИ: 0,01–0,86).

Лучше всего молнупиравир сработал на пациентах с гамма-вариантом SARS-CoV-2: вышеуказанные исходы отмечены для 0% пациентов (n=0/37) — против 19,1% (n=9/47) в контрольной группе. В случае с дельта-вариантом SARS-CoV-2 профилактическая эффективность молнупиравира получилась весьма посредственной: с обозначенными исходами столкнулись 7,6% испытуемых (n=18/237) — против 10,0% (n=22/221).

Молнупиравир характеризовался приемлемой переносимостью. Так, серьезные нежелательные явления отмечены для 7% участников, получавших молнупиравир, — против 10% в группе плацебо. При этом отрицательных событий, связанных с непосредственно лечением, в группе молнупиравира вообще не было — против одного случая в контрольной группе.

Профиль безопасности молнупиравира в целом не отличался от такового у плацебо. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений в группе молнупиравира и плацебо: диарея (у 3% пациентов), тошнота (1%), головокружение (1%). Все побочные реакции носили легко-умеренную степень выраженности.

 

Молнупиравир для эффективного лечения ковида: дополнительные свидетельства эффективности

Индийская «Хетеро лабс» (Hetero Labs) провела собственное клиническое исследование CTRI/2021/07/034588 фазы III (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди амбулаторных взрослых больных (n=1218) с COVID-19, переносящих его в легкой форме. Обязательные критерии включения: полученный не позднее 5 дней до рандомизации положительный результат ПЦР-теста на SARS-CoV-2, рисковый фактор прогрессирования заболевания до тяжелой формы (например, сахарный диабет, гипертония и т. п.).

Участникам, получавшим стандартное лечение ковида, дополнительно назначали плацебо или молнупиравир в дозе 800 мг — каждые 12 часов на протяжении 5 дней.

Промежуточные результаты, охватывающие данные 741 пациента, следующие:

  • Молнупиравир ускорил клиническое улучшение (снижение на 2 балла по шкале ВОЗ клинического течения): после 5 дней лечения таковое отмечено среди 63,4% пациентов против 22,3% в группе плацебо (p≤0,0001), после 10 дней — 79,0% против 49,5% (p≤0,0001), после 14 дней — 81,6% против 73,2% (p=0,0150).
  • Медиана времени до клинического улучшения в группе молнупиравира составила 8 дней — против 12 дней в группе плацебо (p=0,0001).
  • Молнупиравир ускорил сероконверсию: отрицательный ПЦР-тест на SARS CoV-2 зафиксирован по прошествии 5 дней у 77,4% испытуемых против 26,1% в контрольной группе (p≤0,0001), 10 дней — 94,0% против 57,2% (p≤0,0001), 14 дней — 97,0% против 85,2% (p≤0,0001).
  • В ходе 14-дневных наблюдений пропорция госпитализированных пациентов в группе молнупиравира оказалась существенно ниже, нежели в группе плацебо: 1,9% (n=7) против 6,2% (n=23) [p=0,0027].
  • Смертельных исходов в группах молнупиравира и плацебо не зарегистрировано.
  • Побочные реакции носили несерьезный характер, манифестировали в легкой форме и не приводили к прекращению лечения молнупиравиром. Среди самых распространенных негативных явлений: тошнота, диарея, головная боль.

Параллельно «Хетеро» продолжает клиническое испытание CTRI/2021/08/035424 фазы III (рандомизированное, открытое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), проверяющее пригодность молнупиравира в лечении пациентов с ковидом, протекающем со средней степенью тяжести.

 

Молнупиравир для терапии коронавирусной инфекции COVID-19: всё работает

Индийская «Оптимус фарма» (Optimus Pharma) уведомила о положительных результатах клинического исследования CTRI/2021/06/033992 фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового), которое проверило эффективность добавления молнупиравиру к стандартному лечению коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей в легкой форме.

Продемонстрировано, что 5-дневное назначение молнупиравира в дозе 800 мг каждые 12 часов обеспечило отрицательный ПЦР-тест на наличие РНК SARS-CoV-2 у 78% — против 48% испытуемых в группе плацебо.

По прошествии еще 5 дней наблюдений отсутствие РНК нового коронавируса отмечено у 92% участников — против 43% в контрольной группе.

Поскольку у «Оптимус» нет добровольного лицензионного соглашения с «Мерк и Ко», ей пришлось самой разработать рецептуру препарата, названного «Молковир» (Molcovir): на лекарственную субстанцию молнупиравира патента у «Мерк и Ко» в Индии нет, он есть лишь на состав.

«Оптимус», самостоятельно производящая активную фармацевтическую субстанцию (API) молнупиравира, готова выпустить 10 млн капсул препарата за две недели и 40 млн капсул за четыре-шесть недель. Потребуется где-то три месяца, чтобы установить дополнительное оборудование, способное довести производство до 80 млн капсул молнупиравира в месяц.

Стоимость одной капсулы молнупиравира «Оптимус» установила в 40 центов, то есть 5-дневный курс лечения обойдется в 16 долларов.

 

Молнупиравир и ускоренная элиминация SARS-CoV-2

Клиническое исследование NCT04405570 фазы IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) изучило противовирусную эффективность молнупиравира, оценив способность этого препарата устранять новый коронавирус SARS-CoV-2 из организма.

Для этого были приглашены амбулаторные взрослые больные (n=202) с подтвержденным диагнозом COVID-19 и симптомами заболевания, манифестировавшими не позднее 7 дней до рандомизации. Участникам назначали плацебо или молнупиравир в различных дозах — на протяжении 5 дней.

Подгруппа испытуемых, которые получали по 800 мг молнупиравира дважды в день, засвидетельствовала наилучшие результаты. Так, по прошествии 3 дней лечения наличие вирусной нагрузки, подтвержденное ПЦР-тестом на вирусную РНК в мазках из носоглотки, установлено для 1,9% пациентов (n=1/53) в группе молнупиравира — против 16,7% (n=9/54) в группе плацебо (p=0,02). По истечении 5 дней терапии указанные показатели составили 0,0% (n=0/53) и 11,1% (n=6/54) [p=0,03].

Медиана времени, необходимого для клиренса вирусной РНК в мазках из носоглотки, составила 14 дней для 800-мг дозы молнупиравира — против 27 дней для плацебо (p=0,001). Другими словами, препарат вдвое быстрее справился с устранением SARS-CoV-2 из организма.

800-мг доза молнупиравира оказалась в 3,5 раза эффективнее в сравнении с плацебо в задаче снижения вирусной нагрузки по прошествии 5 дней лечения: среднеквадратичная средняя разница ее изменения от исходного уровня составила −0,547 log10 вирусных копий/мл (p=0,006).

 

Молнупиравир помог в лечении только легкой формы ковида

Индийские «Ауробиндо фарма» (Aurobindo Pharma) и «Эм-эс-эн лабораторис» (MSN Laboratories) остановили клинические испытания CTRI/2021/08/035424 и CTRI/2021/05/033864 фазы III (рандомизированные, открытые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) молнупиравира в лечении коронавирусной инфекции COVID-19, протекающей с умеренной степенью тяжести. Причина заключена в том, что экспериментальный препарат не продемонстрировал «значительной эффективности». Фармкомпании, впрочем, продолжат проверку молнупиравира среди популяции больных с легким течением ковида — в рамках таких же по дизайну клинических исследований CTRI/2021/07/034588 и CTRI/2021/05/033904 фазы III, тем более что отмечается соответствующая благоприятная тенденция по показателю эффективности.

Почему молнупиравир не сработал на вышеуказанных пациентах, может быть объяснено следующим образом. Во-первых, согласно дизайну исследований, они не исключали госпитализированных пациентов, на которых, как ранее уведомила «Мерк и Ко», молнупиравир действует с недостаточной эффективностью.

Во-вторых, «Мерк и Ко» и индийские фармкомпании по-разному дают определение умеренной формы ковида. Так, американский фармацевтический гигант исходит из положения FDA, что умеренность течения COVID-19 должна сопровождаться уровнем кислорода в крови не ниже 93%, тогда как индийские производители отталкиваются от этого показателя в диапазоне 90–93%. Другими словами, в пациентскую выборку могли попасть тяжелые, согласно FDA, больные.

 

Молнупиравир для профилактики ковида

Продолжается клиническое исследование MOVe-AHEAD (NCT04939428) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверяет, по силам ли молнупиравиру срабатывать в качестве профилактического препарата, предупреждающего развитие коронавирусной инфекции COVID-19.

Для этого приглашаются взрослые добровольцы (n=1332), проживающие в одном домохозяйстве с лицами, заразившимися новым коронавирусом SARS-CoV-2 (с лабораторно подтвержденным диагнозом) и проявляющими хотя бы один из признаков или симптомов ковида (таковые не должны продолжаться свыше 5 дней).

Среди исключающих участие критериев: вакцинация против COVID-19, перенесенный в прошлом ковид, любые признаки или симптомы ковида.