Главное
«Скайсона» (Skysona, эливалдоген аутотемцел) — генно-терапевтический препарат, предназначенный для лечения церебральной адренолейкодистрофии.
В середине сентября 2022 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Скайсона» для замедления прогрессирования неврологической дисфункции у мальчиков 4–17 лет с церебральной адренолейкодистрофией (с ранним началом и в активной форме). Разрешение выдано условно, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить свою эффективность.
Под ранней активной церебральной адренолейкодистрофией понимается заболевание, характеризующееся бессимптомным течением или с легкой симптоматикой (балл неврологической функции ≤ 1), наличием контрастированных гадолинием очагов поражения на МРТ-изображениях головного мозга, баллом Лоуса в пределах 0,5–9.
«Скайсона», разработанный «Блюбёрд байо» (Bluebird Bio), применяется однократно.
Стоимость «Скайсона» в США установлена в 3 млн долларов.
Что такое церебральная адренолейкодистрофия
Адренолейкодистрофия (ALD) — X-сцепленное метаболическое нарушение, которое характеризуется повышенным токсическим уровнем жирных кислот с очень длинными цепями (VLCFA), накапливающихся в тканях организма, что приводит к надпочечниковой недостаточности и нейродегенерации.
Адренолейкодистрофия развивается вследствие мутаций с потерей функций (идентифицировано свыше 750 различных мутаций) в гене ABCD1, расположенном на X-хромосоме. Ген ABCD1 кодирует белок ALDP, располагающийся на мембранах пероксисом и отвечающий за транспорт и распад VLCFA.
Недостаточность ALDP определяет высокую концентрацию VLCFA, что приводит к их патологическому накоплению в плазме и тканях, включая белое вещество головного мозга, спинной мозг, кору надпочечников. Это отражается эндокринными нарушениями (надпочечниковая недостаточность, недостаточность яичек), прогрессирующей миелопатией, периферической нейропатией, лейкодистрофией.
Церебральная адренолейкодистрофия (CALD), будучи самой тяжелой формой ALD, характеризуется демиелинизирующими поражениями, затрагивающими полушария головного мозга. Наиболее распространенным фенотипом является CALD с ранним началом, то есть развивающаяся в детском возрасте.
Церебральная адренолейкодистрофия, которая манифестирует в возрасте 3–10 лет и быстро прогрессирует, приводит к ухудшению зрения и слуха, затруднению походки, судорогам, когнитивным нарушениям, слабости и ригидности конечностей с окончательной потерей произвольных движений, потере коммуникативной способности, недержанию, глухоте и корковой слепоте. В течение двух лет отмечается полная нейродегенерация до вегетативного состояния, смерть наступает в течение четырех лет после начала заболевания.
Адренолейкодистрофия, также известная как болезнь Аддисона — Шильдера и болезнь Зимерлинга — Крейтцфельдта, является редкой генетической патологией: 1 случай на 5–17 тыс. новорожденных (мальчиков и девочек) и 1 случай на 20–30 тыс. новорожденных мальчиков. Церебральная форма адренолейкодистрофии развивается у 35–40% мальчиков с ALD.
Исцеляющее лечение церебральной адренолейкодистрофии предполагает аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, однако процедура осуществляется только на ранних стадиях заболевания, связана с ограниченной доступностью HLA-совместимых родственных доноров (их нет в более чем 70% случаев) и характеризуется рисками отторжения трансплантата и развития болезни «трансплантат против хозяина».
В остальном лечение CALD ограничено поддерживающей симптоматической терапией, включая диетические ограничения и назначение пищевой добавки — масла Лоренцо (смесь глицерина триолеата и глицерина триэруката в соотношении 4:1), ингибирующего элонгацию насыщенных жирных кислот в организме.
Как работает «Скайсона»
Эливалдоген аутотемцел (elivaldogene autotemcel) представляет собой лентивирусный вектор (Lenti-D LVV), кодирующий ДНК, комплементарную гену ABCD1. [1]
Пациенты проходят мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток при помощи гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (GCSF) с последующими аферезом (забором) для извлечения мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) и иммуномагнитной процедуры отделения клеток CD34+, которые затем ex vivo предварительно активируются набором цитокинов и трансдуцируются Lenti-D LVV для добавления в них функциональных копий комплементарной ABCD1 ДНК.
Далее пациенты проходят полное миелоабляционное и лимфодеплеционное кондицирование химиотерапевтическими бусульфаном и циклофосфамидом (для успешного приживления аутотрансплантата), после чего получают одну внутривенную инфузию модифицированных клеток CD34+. Последние приживаются в костном мозге, где дифференцируются в различные типы клеток, включая моноциты (CD14+), мигрирующие в головной мозг, в котором дифференцируются в макрофаги и микроглию, экспрессирующую белок ALDP. С его помощью осуществляется локальный распад жирных кислот с очень длинными цепями (VLCFA), токсично накапливающихся при церебральной адренолейкодистрофии. Итогом становится стабилизация заболевания с замедлением и предотвращением воспаления и демиелинизации.
Благотворный эффект «Скайсона» сохраняется пожизненно.
От «Скайсона» не следует ожидать каких-либо иных положительных терапевтических эффектов, связанных с манифестаций заболевания, включая надпочечниковую недостаточность и адреномиелонейропатию.
Эффективность и безопасность генной терапии «Скайсона»
Клинические исследования (нерандомизированные, открытые, многоцентровые, международное) завершившееся STARBEAM/ALD-102 (NCT01896102) фазы II/III и продолжающееся ALD-104 (NCT03852498) фазы III пригласили пациентов (n=67) мужского пола в возрасте до 17 лет с церебральной адренолейкодистрофией.
Среди основных критериев участия: церебральная адренолейкодистрофия с ранним началом; заболевание в активной форме (балл Лоуса в пределах 0,5–9 и контрастируемые гадолинием очаги поражения на МРТ), балл неврологической функции (NFS) ≤ 1, свидетельствующий об ограниченности неврологических ухудшений.
Испытуемые получили одно внутривенное вливание эливалдогена аутотемцела в дозе медианных 11,8×106 клеток/кг (5,0–38,2).
По прошествии 2 лет наблюдений после прохождения генной терапии ранней церебральной адренолейкодистрофии препаратом «Скайсона» 91,1% пациентов (95% ДИ: 78,8–97,5) отметились бессобытийной выживаемостью: оставались с живых, не имели ни одного из шести основных функциональных нарушений (потеря коммуникационных способностей, корковая слепота, питание через зонд, полное недержание, прикованность к инвалидному креслу, полная потеря произвольных движений), не нуждались в процедуре аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, не столкнулись с миелодиспластическим синдромом.
По истечении 3, 4 и 5 лет бессобытийная выживаемость была справедливой для 90,6% (95% ДИ: 75,0–98,0), 87,0% (95% ДИ: 66,4–97,2) и 82,4% (95% ДИ: 56,6–96,2) пациентов, которые попали под соответствующий период наблюдений (n=32, n=23 и n=17).
Согласно данным долгосрочного клинического испытания LTF-304 (NCT02698579), по прошествии 7 лет после назначения эливалдогена аутотемцела бессобытийная выживаемость была зарегистрирована для 86,8% (95% ДИ: 72,7–93,9) пациентов.
- Для сравнения: бессобытийная выживаемость по прошествии 2 и 7 лет после постановки диагноза церебральной адренолейкодистрофии, оставляемой без лечения, составляет 57,1% (95% ДИ: 17,2–83,7) и 38,1% (95% ДИ: 6,1–71,6).
- Для сравнения: бессобытийная выживаемость по прошествии 2 лет после прохождения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составляет 87,1% (95% ДИ: 69,2–95,0), 70,6% (95% ДИ: 43,1–86,6), 90,0% (95% ДИ: 47,3–98,5) и 42,9% (95% ДИ: 9,8–73,4) — соответственно в случае HLA-совместимого родственного донора, HLA-несовместимого родственного, HLA-совместимого неродственного и HLA-несовместимого неродственного.
По прошествии 2 и 5 лет после назначения препарата «Скайсона» большинство пациентов (82,8% и 85,7%) сохранили уровень неврологических функций до лечения, у большинства уровень интеллекта оставался на нормальном уровне (медианный показатель IQ 96,0 и 97,0).
Таким образом, «Скайсона»— генная терапия, которая может полностью излечить церебральную адренолейкодистрофию.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Скайсона» снабжена «чернорамочным» предупреждением о риске развития гематологических злокачественных опухолей, включая жизнеугрожающий миелодиспластический синдром (MDS). С ним столкнулись 4% пациентов (n=3/67), его диагноз был поставлен по прошествии соответственно 1,2, 2,1 и 7,5 лет после назначения «Скайсона», для лечения пришлось прибегнуть к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Подобные осложнения генно-терапевтического эливалдогена аутотемцела связаны, по-видимому, с интеграцией лентивирусного вектора в протоонкогены (например, MECOM, PRDM16). Рекомендован периодический мониторинг за пациентами на предмет выявления признаков гематологической злокачественной опухоли при помощи полного анализа крови каждые полгода.
FDA также выразило озабоченность потенциальным развитием MDS у еще четырех детей, у которых была отмечена повышенная относительная частота интеграции в протоонкогены.
Случаев острой или хронической болезни «трансплантат против хозяина» не зафиксировано.
Экспертные комментарии
Дебют генно-терапевтического препарата «Скайсона» состоялся в середине июля 2021 года, когда Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) авторизовало его для лечения церебральной адренолейкодистрофии с ранним началом у пациентов младше 18 лет с генетической мутацией ABCD1, для которых нет HLA-подходящего родственного донора (сиблинга) гемопоэтических стволовых клеток.
Однако совсем скоро, в середине ноября 2021 года, «Блюбёрд» отозвала маркетинговое разрешение «Скайсона» ввиду окончательного понимания того, что дорогостоящая генная терапия вряд ли приживется среди рачительных европейских стран, правительства которых в должной мере не осознают долгосрочную экономическую выгоду от подобных медицинских методик, кардинально меняющих течение тяжелых и жизнеугрожающих заболеваний.
Решение «Блюбёрд» было обусловлено главным образом коммерческим провалом генно-терапевтического «Зинтегло» (Zynteglo, бетибеглоген аутотемцел) для лечения зависимой от переливаний крови бета-талассемии. Европейская цена «Зинтегло», назначаемого однократно, была установлена в 1,575 млн евро (1,77 млн долларов), что оказалось неподъемной для государственных бюджетов суммой.
«Зинтегло»: генная терапия бета-талассемии
Одна доза бетибеглогена аутотемцела навсегда устранит зависимость от постоянных переливаний крови.
Рынок Соединенных Штатов, будучи самым желанным для любого фармпроизводителя, построен иным образом, и цены на лекарства, даже будучи астрономическими и в целом никак не регулируемыми, по сути не влияют на спрос. Если поставщики услуг медицинского страхования убедятся в оправданности генной терапии, фактически излечивающей церебральную адренолейкодистрофию, американские пациенты будут без каких-либо проволочек получать «Скайсона».
В США ежегодно диагностируется приблизительно 50 новых случаев церебральной адренолейкодистрофии, и «Блюбёрд» готова вылечить каждого пятого, так что коммерческие перспективы для «Скайсона» весьма невелики. Напротив, пациентов с бета-талассемией, которую можно исцелить генно-терапевтическим «Зинтегло», куда больше.
Основная претензия к «Скайсона» заключена в риске развития миелодиспластического синдрома, впрочем, он поддается купированию трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Опять же, риск, который относительно невелик, перевешивается явной терапевтической пользой лечения.
Тем временем в середине сентября 2022 года испанская «Минорикс терапьютикс» (Mynorix Therapeutics) отправила в EMA заявку на регистрацию лериглитазона (leriglitazone) для лечения X-сцепленной адренолейкодистрофии.
В 96-недельном клиническом испытании ADVANCE (NCT03231878) фазы II/III среди взрослых пациентов (n=116) мужского пола с X-сцепленной адренолейкодистрофией с фенотипом адреномиелонейропатии назначение лериглитазона обеспечило сдерживание прогрессирования поражений головного мозга, включая развитие церебральной адренолейкодистрофии, и симптомов миелопатии, таких как нарушение баланса тела в пространстве.
Продолжается клиническое исследование NEXUS (2019-000654-59) фазы II/III, которое проверяет гипотезу, может ли лериглитазон остановить прогрессирование церебральной адренолейкодистрофии у мальчиков 2–12 лет перед процедурой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Лериглитазон (leriglitazone, MIN-102) — селективный агонист гамма-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARγ). Пероральный лериглитазон, будучи метаболитом пиоглитазона (pioglitazone), активирует PPARγ, тем самым модулируя экспрессию генов, участвующих в биогенезе митохондрий (PGC-1a), и потому восстанавливает утраченный энергетический баланс, уменьшает окислительный стресс и восстанавливает функцию митохондрий, нарушенную накоплением жирных кислот с очень длинными цепями (VLCFA). Лериглитазон усиливает экспрессию генов, участвующих в дифференцировке олигодендроцитов (olig2, neuroD1), способствуя ремиелинизации путем улучшения выживаемости и дифференцировки олигодендроцитов, а также модулирует уровни нейротрофинов, что приводит к улучшению выживаемости нейронов. Лериглитазон взаимодействует с воспалительным путем, активным при адренолейкодистрофии, снижая уровень ядерного фактора каппа-би (NF-kB), сдерживая активацию макрофагов и микроглии и сопутствующее ей нейровоспаление. Лериглитазон снижает адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) — механизм, который приводит к нарушению целостности ГЭБ и который играет важную роль в возникновении фенотипа адренолейкодистрофии. [1]
Французская «Поксел» (Poxel) готова при наличии финансирования провести клинические испытания NCT05200104 и NCT05146284 фазы IIa лечения X-сцепленной адренолейкодистрофией с фенотипом адреномиелонейропатии двумя экспериментальными препаратами, PXL065 и PXL770, — соответственно R-стереоизомером пиоглитазона, стабилизированного химией дейтерия, и прямым активатором протеинкиназы, активируемой аденозинмонофосфатом (AMPK). [2] [3]
«Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics) проводит клиническое испытание NCT04973657 фазы Ib экспериментального VK0214, перорального селективного агониста бета-рецептора трийодтиронина (TRβ), изучаемого в лечении взрослых пациентов с X-сцепленной адренолейкодистрофией с фенотипом адреномиелонейропатии.
