Главное
«Модерна» (Moderna) подала в суд на «Пфайзер» (Pfizer) и «Байонтек» (BioNTech), обвиняя их в нарушении патентов, лежащих в основе технологической платформы матричных РНК (мРНК), послужившей базисом для создания вакцин против инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2.
«Модерна» полагает, что мРНК-вакцина «Комирнати» (Comirnaty, тозинамеран; BNT162b2), разработанная и продвигаемая «Пфайзер» и «Байонтек», нарушает запатентованную интеллектуальную собственность, положившую начало ее мРНК-вакцине «Спайквакс» (Spikevax, эласомеран; mRNA-1273). По мнению истца, ответчики без разрешения скопировали мРНК-технологию, на базе которой «Модерна» продолжает разработку препаратов для лечения и профилактики множества заболеваний за рамками ковида, включая инфекционные, аутоиммунные, сердечно-сосудистые, онкологические.
«Модерна» понимает всю серьезность продолжающейся пандемии COVID-19, и потому не добивается устранения вакцины «Комирнати» с рынка или судебного запрета на ее продажи и не требует возмещения финансового ущерба. Указанное справедливо для 92 стран с низким и средним уровнем дохода.
В случае государств с высоким уровнем дохода, не испытывающих проблем с доступом к вакцинам против ковида, «Модерна» требует, чтобы «Пфайзер» и «Байонтек» приобрели у нее коммерческую лицензию на мРНК-изобретения и выплатили справедливую компенсацию за использование запатентованных технологий, начиная с марта 2022 года.
На кону судебного спора стоят миллиарды долларов. мРНК-вакцины «Спайквакс» и «Комирнати» была впервые авторизованы для применения в декабре 2020 года, но если первая за всё время заработала 28,33 млрд долларов, то реализация второй составила 59,01 млрд долларов. Разница в два раза обусловлена равно как сильнейшим присутствием «Пфайзер» на мировом рынке, так и лояльностью к продукции под ее брендом. У «Модерна» до дебюта «Спайквакс» вообще не было никакой коммерциализированной продукции.
В фармотрасли судебные разбирательства являются привычными, происходящими на регулярной основе, и прения между «Модерна» и «Пфайзер»/«Байонтек» пойдут традиционным путем. Никогда не бывает прорывной биотехнологии, которая обходилась бы без шквала патентных исков — на рынке все игроки связаны друг с другом. Дорогостоящее разрешение юридического спора, как ожидается, займет годы ввиду сложности обсуждаемых вопросов, что минимизирует влияние на акции в краткосрочной перспективе. Скорее всего, всё закончится урегулированием в виде скромного роялти. Более того, выход «Модерна» на судебную арену означает признание окончания пандемии.
Возможная победа «Модерна» в суде над «Пфайзер»/«Байонтек» будет иметь далеко идущие последствия. После признания состоятельности мРНК-технологий, в которые до появления «Спайквакс» и «Комирнати» никто не верил, считая даже своего рода многомиллиардной аферой, многие игроки фармотрасли поспешили заняться мРНК-лекарствами и вакцинами. Всем таковым, когда они встанут на коммерческие рельсы, придется иметь дело с обширным патентным пулом, накопленным «Модерна». Другими словами, она получит постоянный финансовый поток лицензионных отчислений.
Суть претензий
«Модерна» обвинила «Пфайзер» и «Байонтек» в неправомочном использовании трех изобретений: мол, у ответчиков не было той обширной экспертизы в области мРНК, которая позволила бы настолько быстро предложить готовую вакцину.
Во-первых, «Пфайзер» и «Байонтек» разработали «Комирнати», якобы скопировав подход «Модерна» и ее «Спайквакс» к мРНК-кодированию именно полноразмерного S-белка коронавируса, чтобы максимизировать степень вакцинной защиты. Во-вторых, они воспользовались будто бы точно такой же, как в составе «Спайквакс», химической модификацией мРНК, позволяющей избежать провоцирования нежелательного иммунного ответа при введении мРНК-инструкций в организм. В-третьих, предполагаемые нарушители патентов «Модерна» заключили мРНК-последовательность в аналогичную рецептуру липидных наночастиц, необходимую для защиты мРНК-инструкций от разрушения и их успешной таргетной доставки.
Судебный иск касается защиты интеллектуальной собственности «Модерна», описанной в трех патентах: №№ 10898574, 10702600 и 10933127.
Антигенная последовательность
Любая противовирусная вакцина предполагает доставку в организм свойственного определенному вирусу антигена, в ответ на который иммунная система начинает вырабатывать антитела, тем самым подготавливая организм к возможной вирусной атаке.
Конструктивно вакцина «Спайквакс» представляет собой набор мРНК-инструкций, кодирующих коронавирусный белок S (spike, англ. «шиповидный»), причем полноразмерный и стабилизированный в конформации «до слияния». S-белок, формирующий наряду с другими белками (E и M) оболочку коронавируса, отвечает за рецептор-распознающие функции, необходимые для прикрепления вируса к клетке-хозяину и слияния с ее мембраной, что в дальнейшем ведет к его проникновению в эту клетку.
Через несколько часов или дней после введения «Спайквакс» человеку клетки начинают синтезировать белковые антигены — их презентирование иммунной системе активирует продуцирование антител и T-киллерных клеток, а также B- и T-клеток памяти, «заряжая» организм готовностью к возможной вирусной атаке. Если после вакцинирования случится заражение коронавирусом SARS-CoV-2, иммунная система, даже «не задумываясь», с легкостью его победит.
«Модерна» в ходе экспериментальных работ над вакциной против коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) убедилась, что максимальный защитный эффект, проявляющийся выработкой нейтрализующих антител, предоставляют мРНК-инструкции, которые кодируют полноразмерный S-белок, а не какие-либо его отдельные фрагменты.
Иммунологический надзор
Врожденная иммунная система защищает организм от чужеродных РНК, в том числе вирусных, путем индуцирования воспаления и подавления трансляции мРНК, как только последние будут обнаружены. Клетки организма наблюдают за своим окружением посредством множества сенсоров, совокупно называемых рецепторами опознавания паттерна (PRR).
Одними из таковых являются толл-подобные рецепторы (TLR) — трансмембранные белки, семейство которых включает с десяток различных представителей и которые распознают молекулы, общие и широко представленные во многих патогенах. Так, толл-подобные рецепторы могут активироваться в присутствии чужеродных двухцепочечных РНК (TLR3) или уридин-содержащих одноцепочечных РНК-фрагментов (TLR7, TLR8).
У клеток есть и другие рецепторы-датчики PRR, находящиеся в цитоплазме. К примеру, индуцируемые ретиноевой кислотой ген-I-подобные рецепторы (RLR), активирующиеся в присутствии вирусной РНК, проникшей в клетку. К семейству RLR относится индуцируемый ретиноевой кислотой ген-I (RIG-I).
«Модерна» химически модифицировала уридиновые нуклеотиды в составе вакцинных мРНК-последовательностей, дабы минимизировать риски их распознавания со стороны рецепторов TLR3/7/8 и RIG-I. Это привело к явному сдерживанию активации иммуноцитов, в том числе B-клеток, снижению секреции иммуноглобулинов и уменьшению экспрессии цитокинов. Что важно, включение модифицированного уридина (1-метилпсевдоуридин) не отразилось существенным изменением способности рибосом считывать и транслировать синтетические мРНК-инструкции.
Липосомальная инкапсуляция
Всё бы упростилось, если вакцинные мРНК-последовательности можно было бы прямиком вводить в организм. Но это не так. Во-первых, любые внеклеточные мРНК будут незамедлительно разрушены ферментами. Во-вторых, мембраны клеток выступают существенным препятствием для проникновения в них крупных отрицательно заряженных мРНК-молекул.
Для своих мРНК-последовательностей «Модерна» разработала фирменную оболочку из липидных наночастиц (LNP), которые, имитируя естественные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), быстро захватываются белками эндогенного клеточного транспорта, доставляются к клеткам и, проходя процесс эндоцитоза, попадают внутрь. Благодаря использованию pH-чувствительных компонентов в составе LNP-оболочки она разрушается, высвобождая мРНК-инструкции.
В ходе формирования мРНК-препарата органический растворитель, содержащий липиды, и водный раствор, содержащий мРНК-молекулы, поступают на вход специального устройства, где в условиях ламинарного потока полностью перемешиваются. Это приводит к изменению полярности растворителя, что инициирует самосборку липидных наночастиц, загруженных мРНК-молекулами.
Липосомальная дисперсная структура LNP, предложенная «Модерна», включает фирменный ионизированный катионный липид SM-102 и три общедоступных липида: нейтральный липид дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), холестерин, конъюгат из высокомолекулярного полиэтиленгликоля 2000 (PEG2000) и димиристоилглицерина (DMG).
Композиция отличается от традиционной, предусматривающей наличие катионного липида (аминолипида), некатионного липида (фосфолипида и холестерина), конъюгированного липида (полиэтиленгликоль в связке с каким-либо липидом). Каждый компонент выполняет свою задачу: к примеру, холестерин обеспечивает стабильность in vivo и при хранении, фосфолипид наделяет фузогенностью, а конъюгированный липид ингибирует агрегирование частиц.
Изначально «Модерна» обращалась к LNP-рецептурам на основе известных липидных систем. Но, как оказалось, подобные «унаследованные» формуляции характеризуются рядом ограничений, в том числе реактогенностью (способностью вызывать нежелательные локальные воспалительные реакции), которая отрицательно влияет на переносимость и терапевтический индекс.
Кроме того, были вопросы к нежелательному распознаванию со стороны иммунной системы: при многократном введении мРНК-препарата рождающийся иммунный ответ приводил к быстрому клиренсу из кровотока и усилению воспалительных процессов. Опять же, «унаследованные» LNP-рецептуры не всегда обеспечивали должную экспрессию белка.
Пришлось изобрести собственную композицию липидных наночастиц, которая позволила уйти от иммунного ответа (снизив реактогенность), ускорить биодеградацию (для быстрого клиренса липидных компонентов из плазмы и тканей во избежании поражения печени), повысить число единиц мРНК, попадающих в одну клетку (производство белка выросло в 6 раз).
