Раскрытие генома нового коронавируса SARS-CoV-2 (ранее носил условное обозначение 2019-nCoV) дало мощный толчок фармацевтической и биотехнологической отрасли в их попытках разработать лекарственные препараты и вакцинные продукты против этого инфекционного заболевания, и не думающего останавливаться в своем заражении населения планеты: официально число заболевших перевалило за 45 тыс. человек. Помимо шансов на сдерживание эпидемии вируса и, есть надежда, на его полное искоренение, у фармотрасли появилась реальная возможность проверить на практике, насколько ее богатейший и разнообразнейший научно-технологический арсенал готов к быстрому реагированию на вспышки новых и быстрораспространяющихся инфекций.

За пару недель, прошедших с момента первого публичного обнародования генетической последовательности SARS-CoV-2 в открытой базе данных, биофармацевтические компании и исследовательские лаборатории запустили свыше десятка программ разработки вакцин. Некоторые из них обращаются к технологиям, прежде никогда не использовавшимся в нынешних одобренных вакцинах, другие ранее не испытывались на людях. Прочие отраслевые игроки пробуют силы в создании новых лекарственных средств и тестируют терапевтический потенциал применения существующих препаратов.

В ответ на эпидемию активировались механизмы финансирования разработки столь востребованных вакцинных и лекарственных программ, однако пока неясно, откуда будут поступать деньги, после того как проекты пройдут клинические испытания фазы I на здоровых добровольцах, подтвердив свою безопасность. Ряд вакцинных продуктов и терапевтических молекул будут готовы к фазе I уже в апреле — переход к фазе II и обеспечение их экстренной доступности потребует не только дополнительного финансирования, но и логистической и международной координации, которая всё еще не создана.

Есть мнение, что лекарственные препараты и вакцины против SARS-CoV-2 могут увидеть свет лишь в том случае, если их разработка получит внушительную подпитку со стороны государственного финансирования. Иначе существует высокая вероятность повторить судьбу других опасных вирусных инфекций вроде SARS, MERS или Зика, специфического лечения и защиты от которых по-прежнему не предложено.

Опять же, свежо преданье с «Эрвебо» (Ervebo) — первой вакциной для защиты от лихорадки Эбола. На разработку препарата для активной иммунизации ушло почти два десятка лет, и стагнация во многом была определена отсутствием финансирования. И только после того как богатая «Мерк и Ко» (Merck & Co.) взялась за этот проект на фоне всё еще не утихающей эпидемии Эбола в Демократической Республике Конго, вакцина была одобрена.

Как бы то ни было, вспышка нового коронавируса 2019-nCoV стала тем самым пресловутым колоколом, который звенит громче пущего, свидетельствуя: если бы в свое время фармотрасль удосужилась завершить разработку профилактики и лечения коронавирусных инфекций SARS и MERS, проблема нынешней эпидемии не стояла бы вовсе. Нет же, штамповать бесчисленные онкологические препараты, продлевающие жизнь в лучшем случае на считанные месяцы, — куда как выгоднее для бизнеса. Экий позор!

 

Предварительные выводы

С учетом собранной информации можно предполагать следующее:

  • Лечение заболевания, вызванного новым коронавирусом SARS-CoV-2, — COVID-19 (от англ. coronavirus disease 2019, «коронавирусная инфекция 2019») при помощи существующих ингибиторов протеазы вроде лопинавира с ритонавиром вряд ли окажет серьезный терапевтический эффект.
  • Самым многообещающим в борьбе с COVID-19 видится лекарственная комбинация из экспериментального ремдесивира и пока не готовых, но уже разрабатываемых моноклональных антител.
  • Несмотря на то что запущено множество программ создания профилактических вакцин для противостояния эпидемии нового коронавируса SARS-CoV-2, пройдут долгие месяцы, прежде чем появится хотя бы одна полностью готовая для массовой иммунизации.

 

Лечение инфекции, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2

Симптоматическая и поддерживающая терапия коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19)

В настоящее время какого-либо специфического (этиотропного) антивирусного лечения COVID-19 не предложено: всё сводится к симптоматической терапии. Согласно черновым рекомендациям ВОЗ, при тяжелой острой респираторной инфекции (SARI) с подозрением на инфекцию коронавирусом SARS-CoV-2 предполагается проведение ряда поддерживающих мероприятий. Таковые, будучи адаптацией клинических рекомендаций при инфекции MERS-CoV, сводятся к относительно несложным интервенциям, как то:

  • Незамедлительная кислородная терапия при дыхательной недостаточности, гипоксемии или шоке.
  • Консервативная инфузионная терапия, если нет признаков шока.
  • Эмпирическая противомикробная терапия, нацеленная на все вероятные патогены, вызывающие SARI. В случае сепсиса, ее следует назначить в течение часа после поступления пациента.
  • Не следует назначать кортикостероиды в плановом порядке ввиду отсутствия пользы на фоне возможного вреда, что было засвидетельствовано в ряде систематических обзоров терапии пациентов с SARS-CoV, MERS-CoV или вирусом гриппа.
    • Высокодозные глюкокортикостероиды, располагающие иммуномодулирующими эффектами, вовсю применялись для терапии инфекции SARS-CoV. Однако улучшения выживаемости пациентов зафиксировано не было, притом что их назначение сопровождалось серьезными побочными реакциями, такими как аваскулярный некроз (остеонекроз), остеопороз, психоз и сахарный диабет, а также замедлением элиминации вируса. Кортикостероидная терапия никак не повлияла на снижение показателя летальности пациентов с инфекцией MERS-CoV — напротив, отмечено замедление клиренса вируса из нижних дыхательных путей.
  • Необходимо внимательно отслеживать состояние пациента для раннего выявления признаков клинического ухудшения, таких как быстро прогрессирующая дыхательная недостаточность и сепсис. В этом случае следует незамедлительно принять все необходимые меры.
  • Необходимо выяснить наличие сопутствующих болезней, чтобы оценить прогноз и откорректировать терапию критического заболевания: какие хронические лекарственные препараты оставить и какие временно устранить.

Эксперты также дают краткие рекомендации по сбору образцов для лабораторной диагностики на наличие возбудителя SARS-CoV-2 коронавирусной инфекции COVID-19, лечению гипоксемической дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), купированию септического шока, профилактике осложнений.

 

Специфическое лечение коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19)

Фармкомпании и академические учреждения по всему миру занимаются поиском высокоэффективных и безопасных лекарственных средств против COVID-19. И определенную помощь в этом могут оказать выводы, сделанные в ходе борьбы с эпидемиями коронавирусов SARS-CoV и MERS-CoV. Не исключено, под неотложную задачу терапии атипичной пневмонии из Китая удастся приспособить существующие препараты.

 

Возможные лекарственные препараты против нового коронавируса SARS-CoV-2

Лопинавир и ритонавир

Перспективной видится комбинация из лопинавира и ритонавира, известная под брендовым названием «Калетра» (Kaletra)/«Алувиа» (Aluvia) авторства «ЭббВи» (AbbVie) и входящая в состав некоторых схем высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) инфекции ВИЧ-1.

Лопинавир (lopinavir) — ингибитор протеазы (PI), препятствующий синтезу вирусных белков и тем самым приводящий к формированию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир (ritonavir) также относится к классу PI, но самостоятельно не используется, находя применение в качестве бустера (усилителя) других PI: он ингибирует цитохром P450 3A4 (CYP3A4) — печеночный фермент, которые метаболизирует ксенобиотики, то есть дезактивирует лекарственные препараты.

Новый коронавирус SARS-CoV-2: все лекарства и вакцины против инфекции COVID-19. Самый полный и подробный обзор в мире
Изображение: Siphiwe Sibeko/File Photo/Reuters.

Так, назначение лопинавира и ритонавира вместе с рибавирином (ribavirin), индуцирующим гипермутации в механизме репликации РНК-вирусов, пациентам с инфекцией SARS-CoV отразилось более мягким течением заболевания равно как с точки зрения неблагоприятных клинических исходов (ARDS и смерть), так и с позиций случаев диареи, рецидива лихорадочного состояния и ухудшения результатов рентгенографии грудной клетки; продемонстрировано усиленное снижение вирусной нагрузки.

Продолжаются клинические испытания MIRACLE (NCT02845843) фазы II/III, которые проверяют терапию инфекции MERS-CoV сочетанием лопинавира, ритонавира и интерферона бета-1b. Гипотеза исследователей отталкивается от эффективности комбинации in vitro, в опытах на животных и ряде успешных случаев ее применения в практических условиях на пациентах.

Потенциал лопинавира засвидетельствовала немецкая «Иннофор» (Innophore), сосредоточенная на структурной энзимологии и обратившаяся к фактам «довольно успешного» излечения китайских больных SARS-CoV при помощи ингибиторов протеазы. Поскольку основная протеаза (Mpro), также известная как химотрипсинподобная протеаза (3CLpro), высоко консервативна у коронавирусов, а в случае SARS-CoV-2 на 96% гомологична таковой у SARS-CoV, против новой коронавирусной инфекции COVID-19 вполне можно применять препараты этого класса. «Иннофор», осуществившая компьютерный скрининг генома SARS-CoV-2, идентифицировала его протеазу и определила, что наиболее подходящим ингибитором в данном случае является лопинавир.

Как утверждается, в трех китайских больницах начали применять комбинацию лопинавира и ритонавира (дважды в день в дозе 400 и 100 мг соответственно) вместе с интраназальным интерфероном альфа-2b. Исходы терапии досконально пока не известны, но отмечается множество случаев полного излечения. Попутно организованы соответствующие клинические испытания ChiCTR2000029308 (рандомизированные, открытые).

«ЭббВи» пообещала организовать поставку препарата «Калетра»/«Алувиа» на сумму 10 млн юаней (1,44 млн долларов). Ну а пока назначают «Лопимун» (Lopimune) — генерическую копию «Калетры»/«Алувии» авторства индийской «Ципла» (Cipla). И проблема заключена не в стоимости — за 60 таблеток фармпредприятие просит 2 тыс. рупий (28 долларов), но в складских запасах: до вспышки нового коронавируса SARS-CoV-2 спрос на препарат не был столь силен, чтобы в изобилии накопить сырье для его производства. В настоящее время «Ципла» может выпустить 10–12 млн таблеток. Впрочем, в Индии есть и другие дженериковые производители.

Следует понимать, что на данный момент категорически неясно, действительно ли ингибиторы протеазы безусловно эффективны в терапии атипичной пневмонии из Уханя. Не исключено, биологически активного уровня лопинавира с ритонавиром далеко не во все случаях окажется достаточно для сильного противовирусного действия в отношении коронавируса SARS-CoV-2. Суть в том, что почти все ингибиторы протеазы буквально полностью связываются с белками плазмы, оставляя лишь ничтожную долю для своей несвязанной формы, которая и оказывает терапевтический эффекты. Высокая активность ингибиторов протеаз в случае ВИЧ объясняется тем, что вирус чрезвычайно чувствителен даже к незначительным их свободным концентрациям.

 

ASC09

На волне эпидемии нового коронавируса SARS-CoV-2 интересную идею подала китайская «Асклетис фарма» (Ascletis Pharma), стоящая за ASC09 — экспериментальным ингибитором протеазы, который она в апреле 2013 года лицензировала у «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) для коммерциализации на территории материкового Китая и Макао. Поскольку лопинавир и ритонавир вовсю применяются в экспериментальной терапии коронавирусной инфекции COVID-19, а также включены в официальное руководство Национальной комиссии здравоохранения Китая, «Асклетис» обратилась к местному регулятору с предложением незамедлительно разрешить применение ASC09 в борьбе с новой атипичной пневмонией. «Асклетис» также дожидается одобрения генерической версии ритонавира: оригинальный препарат авторства «ЭббВи» (AbbVie) известен под брендовым обозначением «Норвир» (Norvir).

ASC09 (TMC310911), успешно прошедший клинические испытания фазы IIa, позиционируется самым лучшим представителем ингибиторов протеазы для терапии инфекции ВИЧ-1. Изюминка ASC09 состоит в высокой устойчивости молекулы к мутациям ВИЧ: резистентность вируса к ингибиторам протеазы по-прежнему остается основополагающей причиной провала ВААРТ.

Так, противовирусная активность ASC09 не зависит от количества мутаций, определяющих невосприимчивость ВИЧ к существующим ингибиторам протеазы: группы пациентов с тремя и более обуславливающими резистентность мутациями либо менее чем тремя засвидетельствовали идентичное снижение вирусной нагрузки. ASC09 ставит высокий генетический барьер к лекарственной устойчивость: как утверждается, ВИЧ должен приобрести не менее семи мутаций, чтобы пациент перестал отвечать на терапию ASC09. Новая молекула успешно справляется с 72% клиническими изолятами ВИЧ, резистентными к дарунавиру — на сегодня наиболее эффективному ингибитору протеазы.

 

Другие потенциальные ингибиторы протеазы

Специалисты Шанхайского института фармакологии Китайской академии наук идентифицировали, помимо лопинавира, ритонавира и ремдесивира, еще 27 молекул (экспериментальные, не одобренные выделены курсивом), в том числе препараты традиционной китайской медицины, которые, благодаря эффекту связывания основной протеазы (Mpro) нового коронавируса SARS-CoV-2, потенциально могут найти применение в лечении инфекции:

Ингибиторы протеазы (PI)

  • индинавир (indinavir): применяется в схемах высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ (ВААРТ) [здесь и далее] — брендовое название «Криксиван» (Crixivan) — разработчик «Мерк и Ко» (Merck & Co.);
  • саквинавир (saquinavir): «Инвираза»/«Фортоваза» (Invirase/Fortovase) — «Рош» (Roche);
  • атазанавир (atazanavir): «Реатаз» (Reyataz) — «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb);
  • дарунавир (darunavir): «Презиста» (Prezista) — «Янссен» (Janssen)/«Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson);
  • типранавир (tipranavir): «Аптивус» (Aptivus) — «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim);
  • фосампренавир (fosamprenavir): «Лексива»/«Телзир» (Lexiva/Telzir) — «Виив хелскеа» (ViiV Healthcare)/«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI)

  • абакавир (abacavir): «Зиаген» (Ziagen) — «Виив»/«ГлаксоСмитКляйн».

Ингибиторы интегразы (INI)

  • элвитегравир (elvitegravir): «Витекта» (Vitekta) — «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences);
  • ралтегравир (raltegravir): «Исентресс» (Isentress) — «Мерк и Ко».

Протеасомные ингибиторы (PI)

  • бортезомиб (bortezomib): множественная миелома (MM) — «Велкейд» (Velcade) — «Миллениум фармасьютикалс» (Millennium Pharmaceuticals)/ «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical);
  • карфилзомиб (carfilzomib): MM — «Кипролис» (Kyprolis) — «Оникс фармасьютикалс» (Onyx Pharmaceuticals)/«Амджен» (Amgen).

Ингибиторы белка слияния

  • энзаплатовир (enzaplatovir): респираторно-синцитиальный вирус (RSV) — «Ваксарт» (Vaxart);
  • пресатовир (presatovir): RSV — «Гилеад».

Киназные ингибиторы

  • марибавир (maribavir): ингибитор протеинкиназы UL97 — цитомегаловирусная инфекция — «Такеда».
  • тидеглусиб (tideglusib): ингибитор бета-изоформы киназы-3 гликогенсинтазы (GSK-3β) — врожденная миотоническая дистрофия — «Амо фарма» (AMO Pharma);
  • TDZD-8: ингибитор GSK-3β — «Пантер байотекнолоджи» (Panther Biotechnology).

Прочие

  • монтелукаст (montelukast): «Сингуляр» (Singulair) — ингибитор цистеинилового лейкотриенового рецептора 1 (CYSLTR1) — астма, бронхоспазм, аллергический ринит, крапивница — «Мерк и Ко»;
  • кармофур (carmofur, HCFU): «Мифурол»/«Ямафул» (Mifurol/Yamaful) — производное фторурацила — рак молочной железы, колоректальный рак — «Байер» (Bayer);
  • дисульфирам (disulfiram): ингибитор ацетальдегиддегидрогеназы (ALDH2) — хронический алкоголизм;
  • циклоспорин A (cyclosporin A): иммунодепрессант;
  • эбселен (ebselen): селеноорганическое соединение, имитирующие активность глутатионпероксидазы (GPx) и защищающее от окислительного стресса — потеря слуха от шумового воздействия, болезнь Меньера, индуцированная химиопрепаратами или аминогликозидами ототоксичность — «Саунд фармасьютикалс» (Sound Pharmaceuticals);
  • цинансерин (cinanserin): антагонист серотониновых рецепторов 5-HT2A и 5-HT2C;
  • PX-12: ингибитор тиреодоксина 1 (TRX1).

Препараты растительного происхождения

  • пицеид (piceid), или полидатин (polydatin): стильбеноидный глюкозид и основное производное ресвератрола в виноградных соках, его также можно выделить из таких растений, как ель ситхинская (Picea sitchensis) и рейнутрия японская (Reynoutria japonica, Fallopia japonica, Polygonum cuspidatum);
  • дезоксирапонтицин (deoxyrhaponticin): стильбеноидный глюкозид, получаемый из ревеня лекарственного (Rheum officinale);
  • софорадин (sophoradin): изопрениловый халкон, получаемый из софоры тонкинской (Sophora tonkinensis), также известной как софора полупростертая (Sophora subprostrata);
  • алканин (alkannin), или шиконин (shikonin): нафтохиноновое производное, содержащееся в таких растениях, как алканна красильная (Alkanna tinctoria) и воробейник краснокорневой (Lithospermum erythrorhizon).

Другая группа экспертов из Шанхайского института фармакологии выявила шесть лекарственных препаратов, характеризующихся максимально подходящими параметрами стыковки и режимами связывания с Mpro нового коронавируса SARS-CoV-2:

  • нелфинавир (nelfinavir): «Вирасепт» (Viracept) — ингибитор протеазы — ВААРТ — «Рош»/«Виив»/«ГлаксоСмитКляйн»;
  • питавастатин (pitavastatin): «Ливало»/«Ливазо» (Livalo/Livazo) — ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — гиперхолестеринемия — «Кова фармасьютикалс» (Kowa Pharmaceuticals);
  • перампанел (perampanel): «Файкомпа» (Fycompa) — неконкурентный антагонист AMPA-рецепторов — противоэпилептический — «Эйсай» (Eisai);
  • празиквантел (praziquantel): «Бильтрицид» (Biltricide) — усилитель проницаемости мембран клеток гельминтов для ионов кальция — антигельминтный — «Байер»;
  • зопиклон (zopiclone): «Имован» (Imovane) — агонист ГАМКA-рецептора — бессонница — «Санофи» (Sanofi);
  • эсзопиклон (eszopiclone): «Лунеста» (Lunesta) — агонист ГАМКA-рецептора — бессонница — «Суновион фармасьютикалс» (Sunovion Pharmaceuticals).

Поскольку зопиклон и эсзопиклон применяются в терапии бессонницы в низких дозах, ее может оказаться недостаточно для эффективного лечения атипичной пневмонии из Уханя. Среди оставшихся четырех молекул наиболее удачным энергетическим профилем (низкой свободной энергией связывания) характеризуется нелфинавир, и потому именно он, как предполагают, должен с приличной результативностью сработать против SARS-CoV-2. Остальные молекулы идут, есть мнение, с несколько меньшей эффективностью.

Специалисты из Сычуаньского университета и Военно-медицинского университета Китая указали еще на три, помимо нелфинавира, молекулы с высокой связывающей Mpro нового коронавируса SARS-CoV-2 способностью:

  • прулифлоксацин (prulifloxacin): «Юнидрокс» (Unidrox)/«Приксина» (Prixina)/«Керафлокс» (Keraflox)/«Олифлокс» (Oliflox)/«Хиноплюс» (Chinoplus) — фторхинолоновый антибиотик — неосложенные и осложненные инфекции мочевыводящих путей, внебольничные инфекции дыхательных путей, гастроэнтериты (в том числе инфекционная диарея) — «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku);
  • биктегравир (bictegravir): ингибитор протеазы — ВААРТ — «Гилеад»;
  • тегобувир (tegobuvir, GS-9190): ненуклеозидный ингибитор NS5B-полимеразы — хронический вирусный гепатит C — «Гилеад».

Сообщается, что данная тройка всё же предпочтительнее в сравнении с нелфинавиром, если принимать во внимание степень аффинности и физико-химические свойства каждой молекулы. Сообразно функциям «кармана» белка-мишени, им вполне по силам блокировать активные сайты или прерывать формирование димера вирусного белка.

 

Ремдесивир

Вспышка нового коронавируса SARS-CoV-2 привела к тому, что у «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) проснулся интерес к ремдесивиру (remdesivir, GS-5734) — экспериментальному противовирусному препарату, который вначале разрабатывался для терапии инфекций Эбола и Марбург, а затем подключил проверку заболеваний, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом лихорадки Хунин, вирусом лихорадки Ласса, коронавирусом MERS-CoV. Однако после того как «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) подтвердила, что ее REGN-EB3 (REGN3470-3471-3479) — коктейль из трех полностью человеческих моноклональных антител атолтивимаба (atoltivimab), одесивимаба (odesivimab) и мафтивимаба (maftivimab) — гораздо более эффективен в лечении Эбола, увлеченность «Гилеад» ремдесивиром обнулилась.

Ремдесивир — нуклеозидный аналог, являющийся пролекарством и ингибирующий РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp, РНК-репликаза). В результате отложенного прекращения роста РНК-цепи останавливается синтез новых РНК по матрице РНК, что делает невозможной репликацию вируса. Ремдесивир имитирует собой АТФ, конкурируя с ней.

Исследования in vitro и in vivo на мышах показали, что антивирусная активность ремдесивира против MERS-CoV существенно превосходит таковую в сравнении с применением комбинации из лопинавира, ритонавира и интерферона бета, притом что только ремдесивир обеспечил улучшения ARDS.

Дополнительная проверка ремдесивира указала на его способность справляться с мутировавшими и проявляющими резистентность коронавирусами: достаточно увеличить дозу препарата. Более того, еще весной 2018 года специалисты «Гилеад» предупреждали, что давно назрела необходимость в антивирусных лекарственных средствах широкого спектра действия, подходящих для лечения коронавирусных инфекций, в том числе эндемических MERS-CoV и грядущих зоонозных коронавирусных эпидемий — ввиду неминуемой их вспышки.

В ходе лечения первого заболевшего COVID-19 человека в США поверх стандартной поддерживающей терапии ему назначали, ввиду ухудшения клинического статуса, ремдесивир. Согласно данным на 30 января, все симптомы заболевания устранились, за исключением кашля, хотя его тяжесть уменьшилась. Понятное дело, совсем не факт, что выздоровлению способствовал именно ремдесивир.

«Гилеад» вместе с китайскими коллегами работает над организацией клинических испытаний, которые установят, действительно ли ремдесивир безопасен и эффективен в лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19.

 

Галидесивир

Ближайшим аналогом ремдесивира, хотя с несколько иным механизмом действия, является галидесивир (galidesivir, BCX4430), за которым стоит «Байокрист фармасьютикалс» (BioCryst Pharmaceuticals). Этот нуклеозидный аналог, ингибирующий РНК-репликазу, вызывает преждевременное прекращение роста РНК-цепи. Галидесивир, характеризуясь широким спектром противовирусной активности, обеспечил улучшение выживаемости пациентов с Эбола, Зика, Марбург и желтой лихорадкой. In vitro галидесивир засвидетельствовал антивирусное действие против более чем двух десятков РНК-вирусов из девяти различных семейств, включая филовирусы, тогавирусы, буньявирусы, аренавирусы, парамиксовирусы, коронавирусы и флавивирусы.

В разработке галидесивира очень заинтересованы правительственные структуры США, готовые расстаться с 78,6 млн долларов, чтобы только «Байокрист» не останавливалась.

 

«Триазавирин»

Уральский федеральный университет (УрФУ) не исключает, что разработанный им «Триазавирин» (Triazavirin, риамиловир [метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия]) пригодится в терапии новой коронавирусной инфекции COVID-19, поскольку ориентирован против РНК-вирусов. Риамиловир (riamilovir) — нуклеозидный аналог, ингибирующий РНК-репликазу. Заявлено, что риамиловир проявляет противовирусную активность в отношении Эбола, Зика, денге. В настоящее время «Триазавирин» показан в составе комплексной терапии гриппа у взрослых.

 

«Тамифлю» и «Реленза»

Ингибиторы нейраминидазы, такие как пероральный «Тамифлю» (Tamiflu, осельтамивир), ингаляционный «Реленза» (Relenza, занамивир) и внутривенный «Рапиваб»/«Рапиакта»/«Перамифлю» (Rapivab/Rapiacta/Peramiflu, перамивир), повсеместно применяются в терапии и профилактике гриппа, демонстрируя, однако, разве что весьма умеренную результативность.

Систематический обзор, установил, что осельтамивир (oseltamivir) и занамивир (zanamivir) оказывают решительно незначительный неспецифический терапевтический эффект: они сокращают время, которое проходит до избавления от симптомов гриппа лишь на полдня — на медианных 16,4 и 14,4 часа. Они не способствуют снижению риска госпитализации и серьезных осложнений гриппа. Разве что слегка уменьшают риск развития симптоматического гриппа, если применяются в качестве профилактических средств. Другими словами, заявленный их производителями механизм действия в отношении вируса гриппа не соответствуют клиническим данным.

С учетом того, что в свое время осельтамивир обнаружил некоторую активность в ходе эмпирической терапии инфекции MERS-CoV, его массово назначали в больницах Китая пациентам с диагнозом коронавирусной инфекции COVID-19 или подозрением на нее. Впрочем, подобная неспецифическая антивирусная терапия никак не отразилась выраженным улучшением клинических исходов.

Тем временем в Таиланде, напротив, удалось вылечить пациента, получавшего осельтамивир. Однако, поскольку терапия была комплексной (больному назначали лопинавир и ритонавир), никаких безоговорочных свидетельств в пользу «Тамифлю» по-прежнему нет.

 

«Арбидол» и «Ингавирин»

Пока весь мир натужно ищет лекарство от нового коронавируса SARS-CoV-2, никто не обращает внимания на Россию, где оно уже давно доступно. Во всяком случае именно так позиционирует себя «Арбидол» (Arbidol, умифеновир), также известный под брендовыми наименованиями «Арпефлю» (Arpeflu) и «Афлюдол» (Afludol), в инструкции по медицинскому применению которого сказано, что препарат «специфически подавляет in vitro», в том числе «коронавирус (Сoronavirus), ассоциированный с тяжелым острым респираторным синдромом».

Новый коронавирус SARS-CoV-2: все лекарства и вакцины против инфекции COVID-19. Самый полный и подробный обзор в миреНа официальном сайте «Арбидола» утверждается, что «многочисленные исследования» доказали, что он «обладает широким спектром противовирусной активности в отношении вирусов, вызывающих различные острые респираторные инфекции, и в том числе в отношении вирусов из семейства коронавирус (Coronaviridae)».

«Арбидол» напирает на следующую логическую цепочку. На днях Минздрав России подготовил временные рекомендации по лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19. Среди прочего в них говорится о медикаментозной профилактике, подразумевающей назначение лекарственных средств, оказывающих неспецифическое противовирусное действие. «Арбидол» относится к таковым.

«Арбидол» блокирует вирусные белки слияния, замораживая их и не давая вирусу попасть внутрь клетки.

Всё бы ничего, но Федеральная антимонопольная служба (ФАС), как утверждается, заинтересовалась рекламным роликом «Арбидола», который транслируется по радио на территории всей России. В нем заявлено следующее: «В мире увеличивается количество заболевших новым коронавирусом, вызывающим опасную пневмонию. Вирус передается от человека к человеку. Риск заражения высок. Исследования доказали: „Арбидол‟ активен даже против коронавируса». Ведомство пообещало оценить правдивость этой рекламы.

Что примечательно, к запуску готовятся клинические испытания NCT04246242 фазы IV (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые), которые проверят эффективность «Арбидола» в лечении новой коронавирусной инфекции COVID-19. Пациентам (n=500) в трех группах будут назначать стандартную антивирусную терапию, при этом две группы будут получать поверх нее «Арбидол» в дозе 200 или 400 мг три раза в день на протяжении пяти дней. Первичная конечная точка установлена показателем летальности по прошествии 28 дней. Среди вторичных конечных точек: время нахождения в реанимационном отделении, период необходимости в искусственной вентиляции легких и пр. Испытания будут осуществлены на площадке больницы Xiangya при Центральном Южном университете (г. Чанша, провинция Хунань, Китай).

Не отстает «Ингавирин» (Ingavirin, имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты), инструкция которого гласит, что «в доклинических исследованиях показана эффективность препарата в отношении коронавируса».

Новый коронавирус SARS-CoV-2: все лекарства и вакцины против инфекции COVID-19. Самый полный и подробный обзор в мире

На официальном сайте «Ингавирина» подчеркивается, что речь идет коронавирусе SARS-CoV.

Новый коронавирус SARS-CoV-2: все лекарства и вакцины против инфекции COVID-19. Самый полный и подробный обзор в мире

 

Разрабатываемые лекарственные препараты против нового коронавируса SARS-CoV-2

Игроки фармотрасли, располагающие должной экспертизой, сообщили о намерении создать новые препараты для лечения коронавирусной инфекции COVID-19. В основном речь идет о моноклональных антителах. Но некоторые взялись решить задачу при помощи нестандартных подходов.

 

Regeneron Pharmaceuticals: обширный опыт

«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) сделала немало мощных полностью человеческих моноклональных антител, в том числе «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб), который в настоящее время считается наиболее эффективным лекарственным средством против атопического дерматита (экземы). В этом ей помогает «Велосисьют» (VelociSuite), набор фирменных биотехнологий, включающий семь платформенных решений.

В руках «Ридженерон» есть успешно применяемый для лечения лихорадки Эбола, эпидемия которой продолжается в Конго, REGN-EB3 (REGN3470-3471-3479) — коктейль из трех моноклональных антител: атолтивимаба (atoltivimab), одесивимаба (odesivimab) и мафтивимаба (maftivimab). Фармпредприятие также проводит клинические испытания фазы I прототипного REGN3048-3051 — комбинации из двух моноклональных антител против MERS-CoV: они связываются (в разных эпитопах) с S-белком вируса, тем самым препятствуя его взаимодействию с рецептором клетки-хозяина, DPP4, и в итоге блокируя проникновение вируса в последнюю.

«Ридженерон» затрудняется оценить, сколько времени понадобится на разработку препарата-кандидата, таргетированного против SARS-CoV-2. Во всяком случае, в ходе опытов с Эбола ушло шесть месяцев от момента иммунизации мыши до сбора положительных данных с животной модели, а затем еще столько же для генерирования лекарственного средства, готового к испытаниям на людях.

 

Vir Biotechnology: амбиции и страсть

«Вир байотекнолоджи» (Vir Biotechnology), еще на заре своего становления выказывавшая невероятное честолюбие, располагает фирменной биотехнологией «Селклон» CellClone, полученной после покупки швейцарской «Хьюмабс байомед» (Humabs BioMed). Она предназначена для скрининга и отбора высокоэффективных естественных антител, которые выделяются из B-клеток памяти и плазмоцитов выздоравливающих пациентов. Принцип прост: в ряде случаев в организме пациентов синтезируются совершенно уникальные антитела, обладающие высочайшей терапевтической эффективностью.

«Вир» оценит пригодность ранее обнаруженных полностью человеческих моноклональных антител, нацеленных против коронавирусов: могут ли они связывать и нейтрализовывать SARS-CoV-2. Указанные антитела идентифицированы у выздоровевших после заражения SARS-CoV или MERS-CoV пациентов. Некоторые антитела способны нейтрализовывать зоонозные коронавирусы, и потому, не исключены, пригодятся в случае SARS-CoV-2. Поставлена также задача изолирования новых антител, специфичных к Уханьскому коронавирусу. Кроме того, «Вир» наметила выполнить CRISPR-скрининг вирусного генома для выяснения точного рецептора клетки-хозяина, посредством которого SARS-CoV-2 инфицирует организм.

«Мосмедпрепараты»

Преимущество подхода «Вир» состоит в том, что речь идет не об искусственных моноклональных антителах, а полностью естественных, которые собрала сама иммунная система, и, значит, они, во-первых, стабильны в сыворотке крови и, во-вторых, имеют меньше шансов на перекрестную реакцию с тканями хозяина. Подобные антитела могут использоваться как для лечения вирусной инфекции, так и для предотвращения инфицирования. В отличие от вакцин, которым требуется время на запуск защитного иммунного ответа, антитела инициируют последний почти мгновенно. Защита, впрочем, окажется не столь длительной по времени, но «Вир» готова ее продлить за счет внедрения соответствующих мутаций в Fc-фрагмент антител.

 

AbCellera Biologics: поразительная скорость

Канадская «Абселлера байолоджикс» (AbCellera Biologics) надеется весьма быстро не только открыть, но и выполнить клиническую проверку терапевтического моноклонального антитела против китайского коронавируса. Как только будут получены образцы сыворотки человека, зараженного SARS-CoV-2, потребуется лишь три с половиной дня, чтобы идентифицировать подходящие нейтрализующие моноклональные антитела. Затем в течение пяти-шести недель будет обозначен ведущий препарат-кандидат для проверки на людях. Ну а в общей сложности пройдет не более шести месяцев до момента создания лекарственного средства, готового к масштабному производству.

Основное технологическое ноу-хау «Абселлера» реализовано микрофлюидной платформой, обращающейся к крошечным анализаторам для скрининга антител из отдельных B-клеток любого вида живого существа. Анализаторы настраиваются на поиск конкретных терапевтических свойств — в зависимости от болезни-мишени или области применения. Платформе, характеризующейся гигантской пропускной способностью, по силам проводить скрининг миллионов клеток, формируя панели из сотен молекул-кандидатов.

В конце 2018 года года «Абселлера», в рамках имитационного моделирования ситуации реагирования на пандемию, протестировала свою платформу против MERS-CoV: за менее чем 96 часов были изолированы сотни нейтрализующих коронавирус верблюжьих антител. В начале 2019-го было успешно продемонстрировано, что за 55 дней можно перейти от идентификации нейтрализующих вирус гриппа антител из человеческих образцов до назначения готовых лекарственных средств (на основе нуклеиновых кислот, кодирующих продуцирование антител в организме), которые обеспечивают 100-процентную защиту против летальной для грызунов дозы вируса гриппа.

Деньги на научно-исследовательские изыскания у «Абселлера» имеются: в марте 2018 года она заключила четырехлетний контракт с Управлением перспективных исследовательских проектов (DARPA) при Министерстве обороны США на сумму до 30 млн долларов, которые пошли на доведение до готовности платформы быстрых мер противодействия вирусным вспышкам. Контракт с «Абселлера» стал частью «Платформы предотвращения пандемии» (Pandemic Prevention Platform, P3), которой усиленной занимается DARPA и которая поставила своей целью за 60 дней с момента выделения какого-либо ранее неизвестного вирусного патогена разработать готовые к применению медицинские контрмеры. Последние воплощаются лекарственными или профилактическими препаратами на базе ДНК или РНК: после ввода в организм они запускают естественный процесс синтеза in vivo нужных антител.

Новый коронавирус SARS-CoV-2: все лекарства и вакцины против инфекции COVID-19. Самый полный и подробный обзор в мире

 

WuXi Biologics: ресурсы контрактного производителя

Китайская «Вуcи байолоджикс» (WuXi Biologics), крупный контрактный производитель биологических лекарственных средств, сформировала научно-исследовательскую группу из сотни специалистов в целях разработки множества нейтрализующих антител против коронавирусной инфекции COVID-19. Как ожидается, через два месяца будет выпущена первая партия антител, готовых для доклинических токсикологических исследований и клинических испытаний на людях. Запланировано, что за четыре-пять месяцев удастся пройти все должные стадии проверки, дабы подать досье на регистрацию, — вместо традиционных 12–18 месяцев. Весь вопрос состоит в том, кто из клиентов «Вуcи» подпишется на проведение клинических испытаний.

 

Sorrento Therapeutics и Celularity: клеточная терапия

«Сорренто терапьютикс» (Sorrento Therapeutics) и «Сельюларити» (Celularity) занялись проверкой пригодности экспериментального таниралейсела (taniraleucel) для лечения и профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19. Речь идет о клеточной терапии на базе криоконсервированных аллогенных естественных киллеров (NK), полученных из гемопоэтических стволовых клеток послеродовой человеческой плаценты.

NK-клетки, будучи одним из типов цитотоксических лимфоцитов и являясь важнейшим компонентом врожденной иммунной системы, выполняют для нее такую же задачу, какую делают цитотоксические T-клетки для адаптивной иммунной системы. NK-клетки равно как обеспечивают быстрые ответы на инфицирование вирусом, так и реагируют на образование опухолей.

Таниралейсел (CYNK-001) представляет собой клеточный продукт, обогащенный CD56+/CD3 NK-клетками, культивированными из плацентарных CD34+ клеток. Таниралейсел проходит клинические испытания среди пациентов с множественной миеломой или острым миелоидным лейкозом, вскоре подключит больных с диагнозом мультиформной глиобластомы. Вырисовывается терапевтический потенциал в противостоянии различным солидным опухолям.

 

Sirnaomics: РНК-интерференция

«Сирнаомикс» (Sirnaomics) трудится в стезе РНК-интерференции (RNAi) — естественного клеточного процесса сайленсинга (подавления экспрессии) генов на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК (мРНК) при помощи малых интерферирующих РНК (миРНК). Упрощенно, происходит не ингибирование продуцируемых патогенных белков, а отключение их синтеза. Для таргетной доставки лекарственных RNAi-соединений «Сирнаомикс» использует фирменную технологию полипептидных наночастиц.

Эксперименты «Сирнаомикс» весьма любопытны, поскольку одно лекарственное средство таргетировано на несколько мишеней одновременно во имя синергизма действия. Котсираниб (cotsiranib, STP705) — ведущий препарат-кандидат «Сирнаомикс», который проходит клинические испытания в терапии немеланомного рака кожи (NMSC), холангиокарциномы, рака мочевого пузыря, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов. Котсираниб, вводимый местно, запускает локализованное отключение синтеза трансформирующего ростового фактора бета 1 (TGF-β1) и циклооксигеназы 2 (COX-2). Первый способствует пролиферации нежелательных клеток, тем самым подпитывая прогрессирование заболевания. Вторая необходима миелоидным супрессорным клеткам для продуцирования иммуносу