Главное
«Табректа» (Tabrecta, капматиниб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов, опухоли которого несут мутацию, приводящую к пропуску экзона 14 в гене MET. Одобрение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), полученное «Новартис» (Novartis), выдано в условном порядке, то есть новинке еще предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность.
Рак легкого стоит на первом месте в мире по числу ежегодных новых диагнозов (2,1 млн) и смертельных исходов (1,8 млн) из-за онкологических заболеваний. В 85% случаев речь идет о немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Приблизительно в 70% случаев болезни отмечаются выступающие онкодрайверами геномные мутации. Фармотрасль вовсю занимается препаратами, которые делают лечение НМРЛ всё более персонализированным, прецизионным, исходящим из генетических особенностей пациента.
Сейчас доступен ряд лекарственных средств, которые фактически революционизировали терапию НМРЛ. Они нацелены на блокирование протеинкиназ — ферментов, модифицирующих другие белки (субстраты) путем их фосфорилирования (присоединения фосфатных групп). Фосфорилирование приводит к функциональному изменению субстратов, меняющему их активность, клеточное расположение или связь с другими белками. Если этот процесс ненормален, его результатом может стать онкогенез. Препараты из данной группы таргетированы на следующие онкогенетические нарушения: мутации эпидермального фактора роста (EGFR) [встречаемость ~20% диагнозов], транслокации киназы анапластической лимфомы (ALK) [~4,5%], перестройки рецепторной тирозинкиназы ROS1 [~4%], мутации протоонкогена B-Raf (BRAF) [~5%], слияния генов нейротрофических рецепторных киназ (NTRK) [~5%]. Продолжается огромное число клинических испытаний, проверяющих экспериментальные молекулы, нацеленные на другие онкогены, в том числе не относящиеся к протеинкиназам.
«Табректа» избрал в качестве своей мишени протеинкиназу не из обозначенного списка: мутацию, приводящую к пропуску экзона 14 в гене MET (METex14) и ответственную за агрессивное развитие заболевания с быстрым метастазированием. Эта мутация отмечается в ~3–4% случаев НМРЛ.
Подробности
Одним из онкогенных драйверов НМРЛ является протоонкоген MET, кодирующий белок c-Met — тирозиновую протеинкиназу Met, также известную как рецептор фактора роста гепатоцитов (HGFR), экспрессирующую в основном в эпителиальных клетках и с естественным лигандом в лице фактора роста гепатоцитов (HGF). Сигнализация MET участвует в пролиферации и выживании клеток, в том числе в процессах эмбрионального развития, раневого заживления и тканевой регенерации. Геномные альтерации MET могут приводить к мутациям с пропуском экзона 14 в MET (METex14), усилению или амплификации числа копий гена MET, сверхэкспрессии c-Met. Указанные альтерации обычно присутствуют независимо и взаимоисключают другие онкогены.
Встречающиеся случаи, когда METex14 сопутствует высокая амплификация MET, характеризуются неважным прогнозом. Поскольку мутация METex14 связана, есть мнение, со сниженной опухолевой мутационной нагрузкой, такие пациенты вряд ли хорошо ответят на назначение иммуноонкологических препаратов вроде блокаторов PD-(L)1. Хотя не факт.
Капматиниб (capmatinib, INC280) — пероральный низкомолекулярный киназный ингибитор, высокоселективно и обратимо связывающий c-Met, включая его мутантные формы. Результирующее подавление фосфорилирования c-Met и прерывание передачи в сигнальном пути последнего индуцирует смерть опухолевых клеток и сдерживает их пролиферацию, выживание, инвазию, метастазирование и опухолевый ангиогенез. Пропуск экзона 14 в MET приводит к синтезу c-Met с отсутствующим регуляторным доменом, что влечет за собой снижение отрицательной регуляции, которая иначе ограничивала бы прохождение сигнала дальше вниз по сигнальному пути.
Капматиниб разработан «Инсайт» (Incyte), которая его лицензировала «Новартис» в далеком 2009 году взамен на определенные поэтапные выплаты и двузначное роялти от реализации.
Положительный регуляторный вердикт исходил из результатов продолжающихся клинических исследований GEOMETRY Mono-1 (NCT02414139) фазы II (нерандомизированных, открытых, мультикогортных, многоцентровых, международных), которые привлекли взрослых пациентов (n=457) с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом распространенного немелкоклеточного рака легкого на стадии IIIB или IV с EGFR дикого типа и отсутствием ALK-транслокаций. Обязательным условием участия было наличие каких-либо мутаций MET.
Популяция пациентов, в которой оценивалась эффективность капматиниба, включала 28 прежде нелечившихся и 69 уже прошедших терапию (две-три линии, 88% получили платиносодержащую химиотерапию). Характеристика больных: медиана возраста 71 год (49–90), 60% женщин, 60% никогда не курили, у 80% была аденокарцинома, у 12% метастазирование в ЦНС.
Назначение «Табректа» обеспечило следующие клинические исходы:
среди ранее нелечившихся (когорта 5b)
- частота общего ответа (ORR): 68% (95% ДИ: 48–84), включая полный ответ (CR) у 4% и частичный ответ (PR) у 64%;
- частота контроля заболевания (DCR): 96% (95% ДИ: 82–100);
- длительность ответа (DoR): 12,6 месяца (95% ДИ: 5,5–25,3), при этом у 47% ответ продолжался свыше 12 месяцев;
- медиана выживаемости без прогрессирования (PFS): 9,7 месяца (95% ДИ: 5,5–13,9).
среди уже получавших лечение (когорта 4)
- ORR: 41% (95% ДИ: 29–53), включая 0% CR и 41%PR;
- DCR: 78% (95% ДИ: 67–87);
- DoR: 9,7 месяца (95% ДИ: 5,5–13,0), при этом у 32% ответ продолжался свыше 12 месяцев;
- медиана PFS: 5,4 месяца (95% ДИ: 4,2–7,0).
Более того, у приблизительно половины пациентов с метастазированием в головной мозг применение капматиниба, который способен миновать гематоэнцефалический барьер, отразилось соответствующим ответом (54%, n=7/13), включая полное пропадание поражений у 31% (n=4). Внутричерепной показатель DCR составил 92% (n=12/13).
Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение капматиниба, отмеченных у пациентов (n=334) и помимо изменения биохимических и показателей крови: периферические отеки (у 52% испытуемых), тошнота (44%), усталость (32%), рвота (28%), диспноэ (24%), снижение аппетита (21%), запор (18%), диарея (18%), кашель (16%), загрудинная боль (15%), боль в спине (14%), пирексия (14%), потеря веса (10%).
Главной проблемой широкого внедрения «Табректа» представляется, как и любого иного таргетного препарата, наличие соответствующих диагностических систем, выявляющих специфические мутации. Выше продемонстрировано, что прежде не получавшие какой-либо терапии пациенты ответили на назначение капматиниба лучше тех, кто ранее лечился. И потому следует донести до врачебного сообщества важность тестирования на не только расхожие биомаркеры вроде EGFR или AKL, но и прочие, при наличии которых выбор делается в пользу соответствующей таргетной фармакотерапии. Иначе зачастую выходит так, что при отсутствии тех же EGFR-мутаций или AKL-транслокаций пациентов начинают проводить через курс блокаторов PD-(L)1. И только когда применение иммунотерапии себя не оправдало, осуществляют проверку на присутствие более редко встречающихся онкодрайверных мишеней. А ведь при MET-мутациях прогноз весьма печальный, и больные попросту могут не дожить до следующей линии терапии. Другими словами, всесторонняя онкогенетическая диагностика должна проводиться незамедлительно после постановки диагноза НМРЛ.
Продолжается изучение капматиниба в задаче терапии EGFR-мутантного НМРЛ. Такая популяция пациентов, заболевание которых прогрессирует после применения тирозинкиназных EGFR-ингибиторов первого или второго поколения, сталкивается с приобретенной резистентностью из-за мутации EGFR T790M (в половине случаев). При этом MET-амплификации существенно реже выступают механизмом резистентности, хотя и чаще после использования тирозинкиназных EGFR-ингибиторов третьего поколения вроде «Тагриссо» (Tagrisso, осимертиниб) авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca). И потому разумно оценить оправданность терапии сочетанием EGFR-ингибитора и капматиниба — не исключено, удастся обойти искомую резистентность.
«Новартис» также пробует оценить гипотезу, что капматиниб, характеризуясь иммуномодулирующей активностью вне зависимости от MET-дисрегуляции, зарекомендует себя в первоочередной комбинации с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 «Мерк и Ко» (Merck & Co.), — при местнораспространенном или метастатическом НМРЛ с экспрессией PD-L1 ≥ 50%.
Свой собственный PD-1-блокатор спартализумаб (spartalizumab) швейцарский фармгигант объединил с «Табректа», обкатывая при местнораспространенном или метастатическом НМРЛ с METex14.
Нишу таргетирования на MET-мутации при НМРЛ первым вскрыл «Тепметко» (Tepmetko, тепотиниб), разработанный немецкой «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и дебютировавший в конце марта в Японии. Тепотиниб (тепотиниб), идущий с аналогичным капматинибу механизмом действия, выбрал такую же популяцию пациентов, как и «Табректа».
Капматиниб и тепотиниб показали схожую результативность терапии, разве что профиль безопасности «Тепметко» получился более благоприятным: без жизнеугрожающих побочных реакций и с улучшенной переносимостью. Самым любопытным различием для немецкого лекарственного препарата стало то, что тестирование на METex14 проводилось равно как традиционной тканевой биопсией (инвазивным взятием биоптатов), так и фирменной жидкостной биопсией (неинвазивным анализом плазмы крови). Последняя, будучи инновационной методикой, полностью подтвердила свою состоятельность.
