«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

«Виондис 53»: новое лекарство для терапии мышечной дистрофии Дюшенна

Голодирсен осуществляет пропуск экзона 53 гена дистрофина.

Изображение: John Boal/Boston Globe.

Коротко

  • «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics) добилась разрешения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Виондис 53» (Vyondys 53, голодирсен) — новый препарат, предназначенный для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов с мутацией гена дистрофина (DMD), подходящей для терапевтического пропуска экзона 53.
  • В сентябре 2016 года «Сарепта» представила «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), пригодный для терапии миодистрофии Дюшенна с DMD-мутацией, пригодной для корректировки посредством пропуска экзона 51.
  • Следует понимать, что «Виондис 53» и «Эксондис 51» одобрены условно: доподлинно неизвестно, действительно ли они предоставляют пациентам реальную клиническую пользу, статистически значимо отличающуюся от плацебо. Именно потому Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) не спешит включать зеленый свет тому же голодирсену, тем паче препарат неприлично дорогостоящ.
  • Стоимость «Виондиса 53» для американских граждан установлена такой же, как для «Экзондиса 51», за 100 мг которого «Сарепта» просит 1680 долларов. Поскольку еженедельная внутривенная доза препарата зависит от веса пациента (рекомендовано 30 мг/кг), то для больных с массой тела, к примеру, 20 кг, годовой курс лечения будет обходиться в 524 тыс. долларов, а с весом 40 кг — в 1 млн 48 тыс. долларов. Впрочем, речь идет об оптовых ценах, и после применения всех скидок и дисконтов итоговая сумма окажется существенно меньше.

Подробности

Клинические исследования NCT02310906 фазы I/II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) включили пациентов (n=39) в возрасте 6–15 лет (медианных 8 лет) с генотипически подтвержденным диагнозом мышечной дистрофии Дюшенна, подходящих для терапевтического пропуска экзона 53 гена дистрофина (DMD). Среди критериев участия: сохраненная функциональность правого и левого бицепсов или альтернативной группы мышц пояса верхних конечностей, стабильность легочной и сердечной функций, прохождение специфических для заболевания оценочных тестов хотя бы на минимальном уровне, прием стабильных доз кортикостероидов минимум шесть месяцев кряду.

В первой 12-недельной рандомизированной части испытаний пациенты (n=12) получали плацебо или голодирсен, еженедельная доза которого повышалась с 4 до 30 мг/кг каждые две недели. Во второй 168-недельной открытой части, охватившей всех пациентов из первой части и дополнительных больных (n=13), участникам назначали голодирсен в дозе 30 мг/кг еженедельно.

Эффективность «Виондиса 53» оценивалась по прошествии 48 недель путем оценки изменения уровня белка дистрофина в процентах от такового у здоровых людей. Согласно вестерн-блоттингу мышечных биоптатов, этот показатель вырос с 0,10% до 1,02% от нормального: усредненная прибавка составила 0,92% (p<0,001), а медианная — 0,88%.

Регуляторное одобрение «Виондис 53» получил условно — на базе суррогатной конечной точки: лекарственное средство обеспечило статистически значимый рост уровня белка дистрофина в скелетных мышцах, что с приемлемой вероятностью позволяет прогнозировать клиническую пользу для пациентов. FDA вынесло положительный вердикт ввиду жизнеугрожающей и инвалидизирующей природы мышечной дистрофии Дюшенна, специфической терапии которой толком нет.

«Виондис 53» предстоит подтвердить клиническую эффективность: к 2024 году будут завершены клинические испытания ESSENCE (NCT02500381) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные), которые оценят изменение мышечной функциональности пациентов (n=222), согласно 6-минутному тесту на прохождение дистанции (6MWT), — по прошествии 96 и 144 недель. В ESSENCE также принимают участие пациенты, получающие экспериментальный касимерсен (casimersen) — грядущий препарат, осуществляющий пропуск экзона 45 в гене дистрофина.

В августе FDA отклонило регистрационное досье голодирсена, выказав обеспокоенность профилем безопасности по причине риска инфекций в связи с установкой инфузионной порт-системы и отмеченной в доклинических исследованиях почечной токсичности.

Не исключено, потеря благосклонности регулятора в отношении голодирсена была обусловлена не только нюансами с его безопасностью, но и тем фактом, что «Сарепта» до сих пор не осуществила надежную постмаркетинговую проверку, которая бы подтвердила клиническую эффективность «Эксондиса 51». А ведь свободных денег у компании предостаточно.

Напомним, «Эксондис 51» был одобрен очень странным образом: на основе решительно скромного подъема уровня дистрофина в мышечных тканях, без явных доказательств клинической эффективности со стороны улучшения моторики, без контрольной группы плацебо, с весьма небольшим числом испытуемых. Некоторые критики позиционируют этеплирсен «изящным с научной точки зрения плацебо». Мол, «Сарепта» всё равно, работает ли этеплирсен или нет, —предприятие, зарабатывая на его продажах, финансирует научно-исследовательские работы вокруг генной терапии миодистрофии Дюшенна. За всё время коммерческой реализации «Эксондис 51» принес свыше 740 млн долларов.

Да, мышечная дистрофия Дюшенна, неумолимо прогрессирующая и смертоносная, отчаянно требует новых лекарств, но есть ли резон выпускать на рынок недешевые препараты, для которых нет достоверных свидетельств, что они изменяют течение заболевания?

Что примечательно, когда FDA отказало голодирсену в любви, разгневанное пациентское сообщество тут же выкатило петицию на Change.org с требованием незамедлительно открыть двери препарату. Разумеется, никто не должен оспаривать права пациентов на получение свободного доступа к лечению, но некоторые фракции больных начинают вести себя так, будто они являются единственными решателями. Хуже того, они яростно атакуют любого, кто пытается им возразить, хотя, очевидно, никто из пациентов не владеет таким же объемом научной информации, которая есть в распоряжении регулятора. Благородное «право на попытку» лечения досконально непроверенным средством не должно идти вразрез с канонами доказательной медицины. Иначе — пустые надежды.

Как бы то ни было, «Сарепта» уже начала набор пациентов (n=152) в клинические испытания MIS51ON (NCT03992430) фазы III, призванные подтвердить терапевтическую эффективность «Эксондиса 51» — результаты будут готовы к 2024 году. Рандомизированные участники будут получать этеплирсен либо в стандартной дозе, либо повышенной вплоть до шести раз: есть мнение, что высокие дозы препарата окажут усиленное благоприятное действие равно как на экспрессию дистрофина, так и на улучшение моторных функций. Изначальные договоренности с регулятором на момент одобрения этеплирсена предполагали, что искомая проверка завершится в 2020 году.

Тем временем «Эн-эс фарма» (NS Pharma), принадлежащая японской «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku), дожидается вердикта FDA в отношении вилтоларсена (viltolarsen), который, как и «Виондис 53», занимается пропуском экзона 53.

«Вейв лайф сайенсиз» (Wave Life Sciences) планирует во второй половине 2020 года отправить в FDA досье на регистрацию суводирсена (suvodirsen) для терапии мышечной дистрофии Дюшенна посредством пропуска экзона 51. Суводирсен и другие экспериментальные молекулы «Вейв», в отличие от олигонуклеотидов конкурентов, характеризуется рациональным дизайном с точки зрения желаемой стереоизомеризации, что отражается многократно усиленной эффективностью лечения, если говорить о росте экспрессии дистрофина.

Голодирсен (golodirsen), этеплирсен (eteplirsen), касимерсен (casimersen), вилтоларсен (viltolarsen) и суводирсен (suvodirsen) — антисмысловые олигонуклеотиды, который, будучи структурными аналогами ДНК, связываются с экзоном-мишенью пре-мРНК дистрофина, реализуя его пропуск в ходе процессинга мРНК и тем самым обеспечивая синтез внутренне усеченного, но функционального дистрофина, которого критически мало в случае мышечной дистрофии Дюшенна. Заболевание переходит в менее тяжелую форму дистрофинопатии, фенотипически подобную на мышечную дистрофию Беккера.

Параллельно отрасль продолжает разработку генной терапии мышечной дистрофии Дюшенна: существует весомая надежда, что после однократной инъекции течение этого заболевания кардинальным образом изменится — пациенты не только избавятся от угрозы неминуемой смерти, но и получат шанс на более-менее полноценную самостоятельную жизнь. Усилия сосредоточены на вирус-векторной доставке в организм синтетического трансгена, кодирующего важнейшие домены белка дистрофина, недостаточность которого является причиной заболевания. Вирусный вектор не способен перенести ген дистрофина, который слишком велик, потому вполне сойдет его усеченный вариант — так называемый микродистрофин. Самыми развитыми генотерапевтическими программами являются SRP-9001 и SGT-001 авторства «Сарепта» и «Солид байосайенсиз» (Solid Biosciences).

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ