Два укола в год для лечения ВИЧ

ЧТО ПРОИЗОШЛО

«Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) замыслила сделать антиретровирусную терапию (АРТ) инфекции вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) намного более удобной, простой и практичной для людей, живущих с этим заболеванием.

 

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

Продолжается клиническая разработка комбинации из трех лекарственных препаратов: ленакапавира (lenacapavir; LEN), теропавимаба (teropavimab; TAB) и зинлирвимаба (zinlirvimab; ZAB).

Ленакапавир (LEN), первый представитель АРТ-класса ингибиторов капсида ВИЧ, уже одобрен под брендом «Санленка» (Sunlenca) для лечения этой инфекции с мультилекарственной устойчивостью (МЛУ).

Экспериментальные теропавимаб (GS-5423, 3BNC117) и зинлирвимаб (GS-2872, 10-1074) — нейтрализующие антитела широкого спектра действия (bNAb), которые «Гилеад» лицензировала у Рокфеллеровского университета в январе 2020 года [1]. Эти антитела, выделенные у лиц с сильной иммунной реакцией в ответ на ВИЧ, оказывают как прямой противовирусный эффект, так и иммуноопосредованный, инициирующий запуск иммунных сигнальных схем организма.

После однократного введения подкожного LEN и внутривенных TAB и ZAB и последующих наблюдений на протяжении 26 недель вирусная супрессия была подтверждена для 87% испытуемых (n=26/30), которые до исследования уже находились в этот статусе.

У тех, у кого случилась вирусная отдача (n=3), вирусная нагрузка оставалась приемлемо низкой.

С лекарственной резистентностью к ленакапавиру столкнулся 1 человек, к bNAb — никто.

 

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«Использование собственной иммунной системы организма для борьбы с ВИЧ должно улучшить общие результаты лечения».

Дайана Брейнард (Diana Brainard), старший вице-президент по ВИЧ и новым вирусам «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences).

«Наши ученые собрали обширный материал, подтверждающий, что нейтрализующие антитела способны коренным образом изменить парадигму лечения инфекции ВИЧ».

Жанна Фаррелл (Jeanne Farrell), помощник вице-президента по развитию технологий Рокфеллеровского университета (США).

«Как же далеко продвинулось лечение ВИЧ-инфекции! Если в самом начале пациентам приходилось просыпаться каждые 4 часа, чтобы принять лекарства, — вплоть до 15–20 таблеток ежедневно, то сейчас мы можем вкалывать АРТ-препараты через месяц. Теперь открылась перспектива лечиться всего два раза в год».

Джозеф Дж. Эрон (Joseph J. Eron), директор Центра исследований СПИДа при Университете Северной Каролины (США).

 

СУТЬ ВОПРОСА

Появление мощных, удобных, безопасных и с хорошей переносимостьх однотаблеточных схем комбинированной АРТ произвело революцию в оказании помощи людям, живущим с ВИЧ. Глобальное внедрение таких схем привело к значительному снижению распространения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и смертности от его осложнений во всём мире [1].

Если лечение начато сразу после постановки диагноза, можно рассчитывать на нормальную или близкую к нормальной продолжительность жизни [2]. Так, например, внедрение АРТ в ЮАР увеличило продолжительность жизни более чем на десять лет [3]. Более того, применение эффективной АРТ резко снижает риск передачи ВИЧ половым партнерам [4].

Состоятельность этих впечатляющих результатов напрямую зависит от постоянной приверженности ежедневной пероральной терапии на протяжении всей жизни. Прерывание АРТ приводит к вирусному рецидиву в среднем через 10–14 дней; и через 28 дней почти у всех больных [5]. Недостаточная приверженность несет риск появления лекарственно-устойчивых штаммов вируса, которые плохо реагируют на АРТ-препарат и снижают вероятность успешного ответа на последующие АРТ-схемы.

Необходимость поддерживать стабильно высокий уровень приверженности АРТ представляет собой серьезную проблему для многих людей, живущих с ВИЧ: особенно для тех, кто страдает психическими заболеваниями, употребляет психоактивные вещества и испытывает иные психосоциальные стрессы. Кроме того, многие пациенты с превосходной приверженностью оказываются фактически запертыми в ситуации, когда ежедневный прием пероральных АРТ-препаратов является нежелательным напоминанием об их ВИЧ-статусе и связанной с ним стигмой. По этим причинам разработка АРТ-схем длительного действия является важным приоритетом в данной области.

Инъекционное сочетание каботегравира (cabotegravir; CAB), ингибитора переноса цепи интегразой (INSTI), и рилпивирина (rilpivirine; RPV), ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (NNRTI), реализованное под американским брендом «Кабенува» (Cabenuva) и европейскими «Вокабриа» (Vocabria) и «Рекамбис» (Rekambys), — первая АРТ-схема длительного действия, вводимая ежемесячно или каждые два месяца и одобренная для лечения ВИЧ у людей в статусе вирусной супрессии. Клиническая проверка подтвердила, что комбинация не хуже, чем пероральный АРТ-режим [6] [7].

Впоследствии, однако, выяснилось, что у 4 из 6 участников с подтвержденной вирусологической неудачей появились мутации, ассоциированные с резистентностью к CAB [8]. Вот почему перспективы этой схемы лечения сдерживаются опасениями по поводу возможного возникновения резистентности к INSTI, которые составляют основу АРТ-схем первой линии во всём мире. К исходным факторам, связанным с повышенным риском подтвержденной вирусологической неудачи при назначении «Кабенувы», относятся индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м², наличие ВИЧ-1 подтипа A6 или A1 (одни из наиболее распространенных в России и странах СНГ) и мутаций резистентности к RPV [9].

Таким образом, по-прежнему не закрыт вопрос с разработкой и внедрением более совершенных и надежных АРТ-схем длительного действия.

 

БОЛЬШИЕ ЧИСЛА

Статистические сведения образца 2023 года следующие [1] [2]:

• Во всём мире насчитывается 39,9 млн людей, живущих с ВИЧ.
• Если сейчас у 77% (30,7 млн) инфицированных ВИЧ есть доступ к АРТ, то в 2000 году эффективно лечиться могли менее 2% (!).
• С начала эпидемии ВИЧ им заразились 88,4 млн, а от осложнений СПИДа умерла почти половина больных — 48%, или 42,3 млн человек.
• Число новых случаев ВИЧ-инфицирования снизилось на 60% с пикового показателя заболеваемости в 1995 году: в 2023 году диагноз был впервые поставлен 1,3 млн человек — против 3,3 млн в 1995-м.
• ВИЧ-инфекция справедлива главным образом для взрослых: 97%, или 38,6 млн зараженных.
• Количество смертей от осложнений СПИДа снизилось на 69% (630 тыс.) с пиковых 2,1 млн в 2004 году. Тем не менее всё равно кто-то умирает буквально каждую минуту.
• Маргинализация, дискриминация и в некоторых случаях криминализация приводят к повышенной распространенности ВИЧ среди определенных групп населения (в порядке убывания риска): трансгендеров, мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), потребителей инъекционных наркотиков, секс-работников, молодых женщин и девушек из некоторых стран Африки, заключенных.

 

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

Поскольку эффективной вакцины против ВИЧ сейчас нет и в ближайшем будущем не предвидится, необходимы новые подходы к профилактике передачи вируса. Такие стратегии включают использование антител широкого спектра действия (bNAb), выделенных от инфицированных людей с высоким титром нейтрализующей активности против ВИЧ-1 [1] [2] [3]. Фактически речь идет о пассивной иммунизации против этого вируса.

Этим антителам под силу нейтрализовать большинство циркулирующих штаммов вируса, нацеливаясь на различные неперекрывающиеся эпитопы на шипе оболочки ВИЧ-1, такие как CD4-связывающий сайт [3] [4] [5], вариабельная петля 1 и 2 (петля V1V2) [2] [6], вариабельная петля V3 [1] [7] [8], проксимальная область мембраны [9] и ряд эпитопов, охватывающих взаимодействующую область gp120–gp41 [10] [11].

Несколько bNAb, в том числе 3BNC117, VRC01, PGT121 и 10-1074, способны защищать макак от инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита обезьян (SHIV) [12] [13] [14] [15] [16] [17]. Антитела также контролируют репликацию вируса у обезьян, хронически инфицированных SHIV [18] [19] [20] [21].

Исследования на людях с использованием моноклональных антител VRC01 или 3BNC117, которые нацелены на CD4-связывающий сайт, или моноклонального антитела 10-1074, которое связывается с основанием петли V3 и окружающими гликанами, показали, что они в целом безопасны и активны in vivo [22] [23] [24] [25].

Введение bNAb транзиторно снижает виремию в плазме и задерживает рецидив при прерывании лечения у лиц с инфекцией ВИЧ-1 [22] [23] [24] [25] [26] [27].

Полностью человеческие моноклональные антитела теропавимаб и зинлирвимаб связываются с оболочечным гликопротеином gp120 ВИЧ-1 (отвечает за проникновение вируса в клетку), и делают это в его разных неперекрывающихся эпитопах. Теропавимаб связывается с CD4-связывающим сайтом gp120, тогда как зинлирвимаб — с вариабельной петлей 3 (V3), которая участвует в связывании gp120 с хемокиновыми рецепторами [28]. Антитела механистически прерывают важный этап ВИЧ-инфицирования — вход вирионов в CD4⁺-клетки-хозяина.

Приблизительно 50% вирусов ВИЧ-1 подтипа B (самая распространенная в США и Европе) высокочувствительны как к теропавимабу, так и зинлирвимабу с 90-процентной ингибирующей концентрацией (IC₉₀) ≤ 2 мкг/мл, и свыше 90% — либо к теропавимабу, либо к зинлирвимабу [32].

Благодаря модификациям Fc-доменов теропавимаба и зинлирвимаба они располагают продленным периодом полувыведения, позволяющим осуществлять дозирование 1 раз в 6 месяцев.

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Клиническое исследование NCT04811040 фазы Ib (рандомизированное, слепое, многоцентровое) пригласило ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов (n=20), находящихся в статусе вирусной супрессии (вирусная нагрузка РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл или неопределяемая) благодаря следованию пероральной АРТ на протяжении не менее чем полутора лет.

Среди основных требований: число T-клеток CD4⁺ ≥ 500 клеток/мкл; высокая чувствительность ВИЧ-1 одновременно к двум изучаемым нейтрализующим антителам широкого спектра действия: IC₉₀ ≤ 2 мкг/мл.

Участники, прекратившие прием любых АРТ-препаратов, однократно получили подкожно ленакапавир 927 мг (вместе с нагрузочной пероральной 600-мг дозой в 1-й и 2-й дни), внутривенно теропавимаб 30 мг/кг и внутривенно зинлирвимаб 10 мг/кг или 30 мг/кг.

По прошествии 26 недель наблюдений статус вирусной супрессии был зарегистрирован для 90% (n=18/20) испытуемых [1].

Один пациент в группе 10-мг/кг зинлирвимаба столкнулся с вирусной отдачей (уровень РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл), но после перехода на стандартную АРТ вирусная нагрузка была нормализована. Второй пациент в группе 30-мг/кг зинлирвимаба вышел из исследования на 12-й неделе, будучи в статусе вирусной супрессии.

Профиль безопасности экспериментальной терапии благоприятствовал. Серьезных нежелательных явлений (НЯ) отмечено не было. Среди наиболее распространенных НЯ: реакции по месту подкожного введения ленакапавира.

Отдельно исследователи изучили эффективность схемы LEN + TAB + ZAB среди пациентов (n=10) в статусе вирусной супрессии, ВИЧ-1 которых был высокочувствителен только к одному из антител.

После 26 недель наблюдений вирусная супрессия была подтверждена для 80% (n=8/10) участников: 50% (n=2/4) и 100% (n=6/6) в группах 10-мг/кг и 30-мг/кг зинлирвимаба [2].

Если говорить о резистентности среди всех 30 испытуемых, то к антителам ее не было вообще, тогда как к ленакапавиру лекарственная устойчивость развилась лишь у одного человека. Вирусной отдачи в теории можно избежать, если назначать повышенную дозу зинлирвимаба [3].

 

КОНТРАРГУМЕНТЫ

Несмотря на свою привлекательность, успешное сопряжение нейтрализующих антител широкого спектра действия с низкомолекулярными АРТ-препаратами длительного действия должно преодолеть несколько важных проблем.

В идеале всем лекарственным компонентам такой схемы следует располагать сопоставимыми периодами полувыведения в целях согласованного, одинакового режима дозирования.

Потенциальным ограничением является необходимость вводить антитела путем внутривенной инфузии — разве что если состав и фармакокинетика не позволяют применять их внутримышечно или подкожно. Внутривенный способ назначения по сути отменяет «домашнее», самостоятельное лечение пациентами.

Куда более важно то, что ни одно из существующих антител, в отличие от высокоэффективных АРТ-препаратов, не способно нейтрализовать 100% штаммов ВИЧ [1]. То есть сохраняется риск, что в какой-то момент времени терапия будет осуществляться по факту одним лишь АРТ-препаратом. В свою очередь это несет риск развития резистентности: вирусологическая неудача для всех трех доступных на сегодня АРТ-препаратов длительного действия — CAB, RPV и LEN — была связана как раз с появлением лекарственной устойчивости [2] [3] [4] [5].

Таким образом, для выявления пациентов, которым подойдут подобные новаторские комбинированные схемы лечения, требуется тестирование, подтверждающее чувствительность к нейтрализующим антителам широкого спектра действия. А поскольку в большинстве сценариев люди, живущие с ВИЧ, уже придерживаются супрессивного АРТ-режима, тестирование должно основываться на анализе провирусной ДНК из латентно инфицированных мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). И хотя было обнаружено хорошее соответствие между тестированием вируса в плазме до начала АРТ и в PBMC после начала АРТ [6], корреляция с клиническим ответом на антитела была неоднозначной [7] [8].

Всё вышесказанное не только замедляет набор участников в клинические испытания, но и создает существенные логистические проблемы для широкого внедрения данных терапевтических комбинаций, даже если они окажутся безопасными и эффективными.

Проблема может быть решена разработкой АРТ-препаратов длительного действия с более высоким барьером резистентности или антител, к которым достоверно чувствительны почти все штаммы ВИЧ. Необходимо также продемонстрировать хотя бы нехудшую эффективность по сравнению с существующими АРТ-схемами, плюс показать экономическую обоснованность. Наконец, в целях обеспечения равного доступа в глобальном масштабе требуется оптимизация производственного цикла для снижения себестоимости наряду с подготовкой более совершенных рецептур, пригодных для самостоятельного применения.

 

ЧТО ДАЛЬШЕ

Осенью 2024 года завершится клиническое исследование NCT05729568 фазы II среди взрослых пациентов (n=83) в статусе вирусной супрессии, которые были переведены с пероральной АРТ-схемы на экспериментальную LEN + TAB + ZAB. ВИЧ-1 участников должен быть чувствительным к обоим bNAb. Будут сняты конечные точки эффективности по прошествии 26 и 52 недель наблюдений.