«Дупиксент»: сильное лекарство против астмы

Коротко

• «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб), продвигаемый «Санофи» (Sanofi) и «Реджинерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), расширил спектр показаний, получив разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на применение в качестве дополнительной поддерживающей терапии пациентов 12 лет и старше, страдающих умеренно-тяжелой астмой с эозинофильным фенотипом или кортикозависимой астмой без оглядки на ее фенотип.

• Несмотря на обширный спектр лекарственных препаратов, разработанных для ведения астмы, особенности этого аутоиммунного заболевания таковы, что далеко не всегда удается успешно контролировать его течение путем хронического назначения медикаментов. Зачастую у пациентов с умеренно-тяжелой астмой ее симптомы персистируют, отказываясь купироваться стандартными лекарственными средствами. Да, пероральные кортикостероиды быстро снимают проблемное состояние, но им сопутствует целый ряд серьезных побочных эффектов. Благодаря тому, что дупилумаб работает иначе, чем другие биологические препараты, пациенты получают шанс на дополнительное лечение, спасающее от непредсказуемых тяжелых обострений неконтролируемой астмы.

• Моноклональное антитело дупилумаб (dupilumab), одобренное FDA в марте 2017 года для лечения взрослых пациентов с умеренно-тяжелым атопическим дерматитом (экземой), не реагирующим на топические кортикостероиды, связывает альфа-субъединицу рецептора интерлейкина 4 (IL-4Rα), общую для рецепторных комплексов интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13) и экспрессируемую множеством вовлеченных в процесс воспаления типов клеток (тучными, эозинофилами, макрофагами, лимфоцитами, эпителиальными, бокаловидными) и медиаторов воспаления (гистамином, эйкозаноидами, лейкотриенами, цитокинами, хемокинами). Соответствующая блокировка сверхактивных сигнальных путей IL-4 и IL-13, принимающих участие в воспалении 2-го типа, приводит к подавлению индуцированных цитокинами воспалительных ответов, включая высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также биомаркеров воспаления, включая фракцию оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), иммуноглобулин E (IgE) и эотаксин-3 (CCL26).

Подробности

Решение регулятора основывалось на клинической программе, включавшей три клинических испытания фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, с параллельными группами, многоцентровые) длительностью 24 или 52 недели и охватывавшей 2888 человек. В анамнезе пациентов, отобранных для первого и второго исследований, должно было быть хотя бы одно обострение астмы, требующее назначения системных кортикостероидов либо вызова скорой помощи или госпитализации в год, предшествующий набору в испытания. Астма участников для третьего исследования должна была зависеть от ежедневных пероральных кортикостероидов в дополнении к регулярному применению ингаляционных кортикостероидов в высокой дозе плюс дополнительных препаратов.

Программа не устанавливала каких-либо требований к минимальному количеству эозинофилов, однако во втором и третьем клинических испытаниях исключались те пациенты, у которых уровень эозинофилов зашкаливал, превышая 1500 клеток/мкл. Дупилумаб назначался подкожно в дозе 200 или 300 мг каждые две недели в качестве добавочной фоновой терапии.

«Дупиксент», если сравнивать с плацебо, обеспечил явное снижение числа тяжелых обострений астмы в пересчете на год и продлил время до первого такого приступа. «Дупиксент» привел к существенному росту объема форсированного выдоха за одну секунду (FEV₁), замеренного до применения бронходилатирующих лекарственных средств, — как показателя функции легких. Назначение «Дупиксента» позволило резко снизить зависимость от ежедневного применения пероральных кортикостероидов.

Так, в клинических испытаниях LIBERTY ASTHMA QUEST показано, что дупилумаб однозначно работает при астматическом профиле с числом эозинофилов ≥ 150 клеток/мкл, причем эффективность нарастает пропорционально увеличению количества эозинофилов. К примеру, если таковых насчитывалось не менее чем 300 клеток/мкл, дупилумаб на 67% снизил число тяжелых обострений астмы и на 29–33% улучшил показатель FEV₁ против 14–16% в группе плацебо. Если же количество эозинофилов составляло ≤ 150 клеток/мкл, применение дупилумаба не привело к существенному сдерживанию приступов астмы в сравнении с плацебо.

Клинические исследования VENTURE продемонстрировали, что назначение дупилумаба позволило на внушительных 70% снизить ежедневный прием пероральных кортикостероидов против 42% в группе плацебо. Свыше половины пациентов вообще отказались от обращения к таковым на постоянной основе. Что показательно, благоприятные эффекты дупилумаба, включая снижение числа приступов и улучшение функции легких, проявились вне зависимости от исходного эозинофильного профиля больных.

Подключение к «Дупиксенту» неконтролируемой персистирующей астмы добавит, согласно прогнозам EvaluatePharma, дополнительных 1,4 млрд долларов продаж к пиковым 4 млрд долларов — к указанным суммам планируется выйти к 2024 году. Регулятор ограничил пул пациентов, которым подходит дупилумаб, но всё равно он существенно шире того, на который ориентированы другие сильные противоастматические биопрепараты, включая «Нукала» (Nucala, меполизумаб), «Синкеа»/«Синкейро» (Cinqair/Cinqaero, реслизумаб) и «Фазенра» (Fasenra, бенрализумаб). Эти лекарства, продвигаемые «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) и «АстраЗенека» (AstraZeneca), разрешены для лечения астмы с тяжелым эозинофильным профилем, причем среди пациентов, которые не находятся в зависимости от кортикостероидов.

Что касается стоимости «Дупиксента», она выставлена высокой, отражающей традиционную алчность фармпроизводителей: «Санофи» и «Реджинерон» хотят 36 тыс. долларов за годовой курс дупилумаба, что является самой высокой ценой относительно всех других противоастматических биологических медикаментов. Согласно оценкам Института клинико-экономической экспертизы (ICER), для уравновешивания эффективности лечения к его стоимости, отталкиваясь от 150 тыс. долларов за один год жизни в состоянии полного здоровья (QALY), ценник на «Дупиксент» должен быть снижен сразу на 68% — до 11,4 тыс. долларов в год.

Как бы то ни было, эффективность, безопасность и удобство применения дупилумаба усматриваются самыми лучшими в сравнении с конкурирующими лекарственными средствами.

Тем временем «Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» усердно трудятся над тезепелумабом (tezepelumab) — качественно новым препаратом, модулирующим множество воспалительных путей по восходящей линии. Мишенью для этого моноклонального антитела выбран тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP): ингибирование этого провоспалительного цитокина результирует блокадой сигнальных путей интерлейкина 4, интерлейкина 5 (IL-5) и интерлейкина 13. С точки зрения коммерческой отдачи таковая видится для тезепелумаба весьма приличной, поскольку он охватит самый широкий круг пригодных пациентов, нежели все другие противоастматические биологические лекарства. Осталось разобраться с профилем безопасности.

Параллельно дупилумаб изучается в лечении заболеваний, в патогенезе которых замешано воспаление 2-го типа, как то: хронического риносинусита с полипами (клинические испытания фазы III), астмы у детей (III), атопического дерматита у детей (III), атопического дерматита у подростков (III), эозинофильного эзофагита (III), аллергии на пыльцу (II), аллергии на арахис (II). К запуску готовятся клинические исследования дупилумаба против хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Дупилумаб также проверяется в сочетании с экспериментальным REGN-3500 — моноклональным антителом против интерлейкина 33 (IL-33) — в случае аллергической астмы в легкой форме.