«Новартис» (Novartis) заплатит 2,1 млрд долларов наличными за приобретение «Эндосайт» (Endocyte), занимающуюся таргетным радиофармацевтическим лечением онкологических заболеваний, когда радиоактивные изотопы доставляются в точности к клеткам-мишеням. Сделка ожидается к закрытию в первой половине 2019 года.
Основным активом «Эндосайт» является радиолигандный (RLT) препарат-кандидат 177Lu-PSMA-617, проходящий клинические испытания фазы II/III в терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (mCRPC). Молекула, несущая радиоактивный изотоп лютеция-177 (177Lu), связывается с простатическим специфическим мембранным антигеном (PSMA), который экспрессируют 70–80% опухолевых клеток при раке простаты, реализуя целенаправленное уничтожение последних. 177Lu-PSMA-617, в отличие от традиционной дистанционной лучевой терапии, назначается внутривенной инъекцией: высокая аффинность позволяет препарату находить PSMA-положительные раковые клетки повсюду, в том числе в местах метастазирования в костной и мягких тканях.
Показано, что назначение 177Lu-PSMA-617 обеспечило высокую частоту ответа (82%) даже среди пациентов с запущенным раком простаты. Так, среди 50 человек, получивших экспериментальное лечение, у 62% отмечено не менее чем 50-процентное снижение уровня простатического специфического антигена (PSA) и у 44% — не менее чем 80-процентное. Медиана общей выживаемости в первой когорте из 30 участников составила 13,5 месяца (p=0,0201), время до ухудшения PSA — 7,6 месяцев (p<0,0001).
К сожалению, PSMA, на который таргетирован 177Lu-PSMA-617, встречается и в здоровых тканях, потому токсичности избежать не удастся. Опять же такие лекарственные монстры, как «Кстанди» (Xtandi, энзалутамид) и «Зитига» (Zytiga, абиратерон), провернули настоящую революцию в терапии рака простаты, так что конкуренция здесь действительно устрашающая.
В любом случае покупка «Эндосайт» органично дополнит экспертизу швейцарской фармацевтической компании, которая в конце 2017 года за 3,9 млрд долларов обзавелась французской «Эдванст экселерейтер эпликейшнc» (Advanced Accelerator Applications, AAA), специализирующейся на диагностических и терапевтических радиоизотопных препаратах. Так, радиоконъюгат «Лютатера» (Lutathera, лютеция 177Lu оксодотреотид) — первый представитель лечения с использованием несущих радионуклиды белков, связывающихся с рецепторами опухоли (PRRT), — предназначен для терапии неоперабельных или метастатических, прогрессирующих, хорошо дифференцированных (G1 и G2), соматостатин-рецептор положительных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или поджелудочной железы (GEP-NET) у взрослых пациентов. Новинка выступает прекрасной заменой устаревшему октреотиду.
Следует понимать, что «Эндосайт» получила 177Lu-PSMA-617 за сравнительно небольшие деньги, в октябре 2017 года купив его у немецкой «А-би-икс » (ABX Biomedizinische Forschungsreagenzien) за 12 млн долларов наличными плюс 3,8 млн долларов акциями, а также с обещанием до 160 млн долларов по мере разработки программы и роялти в случае коммерциализации. Чуть позже «Эндосайт» приобрела у «Радиомедикс» (Radiomedix) клинические данные и заявку на проведение клинических испытаний.
Столь внушительная сумма, которую «Новартис» отдала за «Эндосайт», обусловлена, возможно, другой программой — доклинической терапией T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T). Традиционные подходы CAR-T опираются на активность и специфичность, изначально присущие T-лимфоцитам, которые впоследствии модифицируются для распознавания какой-либо отдельной мишени, экспрессирующей в естественном виде. Это замечательно работает в том случае, если искомая мишень находится только на раковых клетках — иначе есть угроза перекрестной реактивности к здоровым тканям. «Эндосайт» предлагает путь, способный сделать лечение при помощи CAR-T универсальным. Идея завязана на направлении CAR-T-клеток к нужным мишеням за счет так называемого адапторного контроля. Схема, если по-простому, выглядит следующим образом:
- клетки CAR-T наделяют высокоаффинным рецептором к флуоресцеинизотиоцианату (FITC) — молекуле, которая отсутствует в организме, — а затем вводятся в последний, где циркулируют в неактивном состоянии;
- конструируется биспецифическая адапторная CAR-T-молекула (CAM), состоящая из двух частей: FITC и лиганда, специфичного к рецептору-мишени на опухолевых клетках;
- CAM, введенные в организм пациента, благодаря хоминг-эффекту «помечают» раковые клетки и одновременно привлекают и связывают ранее внедренные CAR-T-клетки в точности по месту опухоли, индуцируя противоопухолевый иммунный ответ, хорошо обкатанный в случае традиционной CAR-T-терапии.
В итоге становится возможным таргетироваться на различные виды рака, включая солидные опухоли, всего лишь создавая другие CAM — универсальные CAR-T-клетки разберутся самостоятельно.
«Эндосайт» проверяет состоятельность указанного подхода в случае солидных опухолей, положительных к фолатному рецептору (FT+): трижды негативного рака молочной железы, острого миелолейкоза, остеосаркомы, рака яичников. На мышиных моделях с соответствующим опухолевым ксенотрансплантатом продемонстрирована возможность «включения-выключения» противоопухолевой активности CAR-T-клеток посредством управления CAM-молекулой, несущей фолат и FITC, что востребовано в задаче контролирования синдрома выброса цитокинов как расхожего побочного явления CAR-T-терапии.
