Коротко
- Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) добавило к спектру показаний «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) второлинейную терапию гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) пациентов, прежде лечившихся «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб). Регуляторное одобрение вынесено в условном порядке, то есть этому блокатору белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) еще предстоит подтвердить свою клиническую состоятельность.
- В сентябре 2017 года «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатор PD-1, за которым стоит «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), занял место первого ингибитора иммунных контрольных точек (ИИКТ), дозволенного (правда, опять же условно) для терапии второй линии гепатоцеллюлярной карциномы. В августе 2018 года «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), продвигаемый «Эйсай» (Eisai) совместно с «Мерк и Ко», стал первым за минувшие десять лет новым препаратом, который можно применять для первоочередного лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы.
- Гепатоцеллюлярная карцинома, будучи второй после рака легкого самой распространенной в мире причиной онкологической смерти, ответственна за 85–90% случаев рака печени. Мужчины болеют в пять раз чаще женщин. У большинства пациентов заболеванию сопутствует цирроз печени. Среди факторов риска наиважнейшее место принадлежит инфекционным вирусным гепатитам B (почти половина случаев) и C, именно потому эпидемиология гепатоцеллюлярной карциномы напрямую связана с географическим распределением гепатитов. Среди прочих факторов риска: чрезмерное употребление алкоголя и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).
Подробности
Гепатоцеллюлярная карцинома, характеризующаяся весьма плохим прогнозом, протекает, как правило, без специфических признаков и симптомов. Да, резекция печени может исцелить, однако более чем 70% пациентов не пригодны для хирургического вмешательства ввиду распространенности заболевания и первопричинной патологии. Для трансплантации печени далеко не всегда удается найти подходящего донора.
Первоочередная лекарственная терапия рака печени долгие годы проводится при помощи мультикиназного ингибитора сорафениба. Впрочем, ленватиниб уже доказал, что выводит общую выживаемость (OS) к нехудшим показателям. Никаким другим лекарственным средствам пока, увы, не удалось превзойти сорафениб в перволинейном назначении.
Печень поддерживает баланс между активацией и толерантностью иммунных клеток в ответ на антигенную гиперстимуляцию, и нарушение этой тщательно контролируемой иммунологической сети приводит к хроническому заболеванию печени и гепатоцеллюлярной карциноме. Последняя, как установлено, ассоциирована с воспалением и подавлением иммунной среды. Воспалительная сигнатура генной экспрессии в печеночной ткани, прилегающей к опухолям при гепатоцеллюлярной карциноме, является прогностическим фактором для сниженной общей выживаемости, а высокая опухолевая экспрессия лиганда белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-L1) коррелирует с ухудшенным прогнозом для пациентов, прошедших резекцию. Кроме того, повышенная экспрессия PD-1 и экспрессия PD-L1 на T-клетках ассоциирована с более распространенным стадированием заболевания и увеличенной частотой рецидивов. В подмножествах инфильтрирующих регуляторных T-клеток и истощенных CD8-положительных клеток пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой идентифицированы генные сигнатуры, включая лейилин (LAYN), связанные, возможно, с подавлением иммунной системы этими клетками. Указанные находки позволяют надеяться на определенную эффективность иммунотерапевтических подходов к раку печени.
Клинические испытания KEYNOTE-224 фазы II (несравнительные, открытые, многоцентровые) охватили 104 пациента с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, прогрессирующей во время или после назначения сорафениба либо с непереносимостью к нему. Медиана возраста участников составила 68 лет, на долю мужчин пришлось 83%. Показатель общего состояния по шкале ECOG: 0 (у 61% участников) или 1 (39%). Класс печеночной недостаточности по Чайлду — Пью: A5 (72%), A6 (22%), B7 (5%) и B8 (1%). Серопозитивным к вирусному гепатиту B был 21% больных, к вирусному гепатиту C — 25%. У 64% пациентов заболевание отметилось внепеченочным характером, у 17% — сосудистой инвазией, у 9% — сразу двумя указанными проявлениями. У 38% испытуемых уровень альфа-фетопротеина (AFP) превышал 400 мгк/л.
Клиническая эффективность пембролизумаба была заявлена частотой объективного ответа (ORR) и длительностью ответа (DoR) — согласно критериям RECIST 1.1, модифицированным для удовлетворения максимум 10 таргетным очагам и максимум 5 таргетным очагам на орган.
Показатель ORR составил 17%, притом что 1% участников вышел к полному ответу (CR). Медиана времени на ответ — 2,1 месяца. У 89% респондентов медиана DoR зафиксировалась на уровне шести месяцев и дольше, у 56% — двенадцати и дольше. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 4,9 месяца, а 12-месячный показатель PFS оказался справедливым для 28% человек. Медиана общей выживаемости получилась равной 12,9 месяца, а выживаемостью на протяжении двенадцати месяцев отметились 54% пациентов.
Для «Китруды» новое назначение стало 14-м по счету. Пембролизумаб уже можно применять в терапии широкого спектра солидных опухолей, включая меланому, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), плоскоклеточную карциному органов головы и шеи, классическую лимфому Ходжкина, первичную медиастинальную B-крупноклеточную лимфому, уротелиальную карциному (рак мочевого пузыря), опухоли с высокочастотной микросателлитной нестабильностью или недостаточностью системы репарации ДНК, рак желудка, рак шейки матки. Последним подключенным показанием для «Китруды» стало сочетанное с химиотерапевтическими карбоплатином и паклитакселом (или наб-паклитакселом) первоочередное лечение метастатического плоскоклеточного НМРЛ.
