«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Энтректиниб: точечный удар по солидным опухолям

Прецизионная медицина — будущее лечения онкологических заболеваний.

оротко

  • «Рош» (Roche) уведомила о положительных результатах клинических исследований STARTRK-NG (NCT02650401) фазы I/Ib (нерандомизированных, открытых, многоцентровых), оценивающих препарат-кандидат энтректиниб (entrectinib) в терапии детей и подростков (возраст до 22 лет) с неоперабельными, рецидивирующими или рефрактерными экстракраниальными солидными опухолями или первичными опухолями центральной нервной системы (ЦНС), характеризующимися генными слияниями NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3), ROS1 или ALK либо без таковых. Экспериментальное лечение засвидетельствовало ответ у всех типов опухолей с данными генными аберрациями, причем даже если они поразили головной мозг. В случае отсутствия указанных альтераций терапия оказалась безрезультативной.
  • У 11 пациентов (из 28 проанализированных) солидные опухоли несли генные слияния и у одного пациента была ALK F1174L-мутантная нейробластома. Энтректиниб обеспечил уменьшение размеров опухолей у всех таких больных, то есть выдал 100-процентную общую частоту ответа (ORR): полный ответ (CR) на уровне 25% (n=3/12) и частичный ответ (PR) в пределах 75% (n=9/12). Это же было справедливо для пяти больных с высокозлокачественными опухолями ЦНС: 1 CR и 4 PR. Медиана длительности терапии составила 10,5 месяца, а медиана времени до ответа — 1,9 месяца.
  • Сводный анализ трех клинических испытаний ALKA-372-001 (EudraCT 2012-000148-88), STARTRK-1 (NCT02097810) и STARTRK-2 (NCT02568267) фазы I/II для когорты взрослых пациентов с местнораспространенными или метастатическими ROS1-слитым немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) или NTRK-слитыми солидными опухолями продемонстрировал противоопухолевую активность энтректиниба даже в случае метастазирования в головной мозг. Так, при отсутствии такового ORR вышла к 80,0% (10,0% CR и 70,0% PR) и 59,5% (9,5% и 50,0%) соответственно, а при наличии — ORR зафиксировалась на 73,9% (все ответы частичные) и 50,0% (все ответы частичные).

Энтректиниб: точечный удар по солидным опухолямПодробности

Энтректиниб — новое поколение онкологических лекарственных средств, предназначенных для терапии раковых заболеваний не по месту их анатомической локализации, а исходя из особенностей генной экспрессии опухолей. Другими словами, речь идет о прецизионной медицине, когда осуществляется лечение любых онкопатологий, характеризующихся наличием конкретных биомаркеров.

Первым таким препаратом, не зависящим от тканевого местоположения злокачественного новообразования, стал «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), который в мае 2017 года был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) при неоперабельных или метастатических солидных опухолях с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR) у пациентов, столкнувшихся с прогрессированием заболевания после химиотерапии.

Затем, в ноябре 2018-го, зеленый свет был включен «Витракви» (Vitrakvi, ларотректиниб) — первому селективному ингибитору тропомиозин-рецепторной киназы (Trk), разработанному «Локсо онколоджи» (Loxo Oncology) и «Байер» (Bayer) и предназначенному для лечения распространенных солидных опухолей, несущих слитые (гибридные) нейротрофические Trk-гены (NTRK).

Энтректиниб, который по своему механизму действия весьма схож с ларотректинибом (larotrectinib), является пероральным избирательным Trk-ингибитором с дополнительной ингибирующей активностью в отношении рецепторной тирозинкиназы ROS1 и киназы анапластической лимфомы (ALK).

Тропомиозин-рецепторная киназа регулирует синаптическую силу и пластичность в процессе развития нервной системы, влияет на выживаемость нейронов и их дифференцировку; во взрослом организме она неактивна. Существуют три основных изоформы Trk-рецептора (TrkA, TrkB и TrkC), каждая из которых характеризуется различной аффинностью связывания со своими нейротрофическими лигандами: фактором роста нервов (NGF), нейротрофическим фактором головного мозга (BDNF), нейротрофином-3, -4 и -5 (NT-3, NT-4 и NT-5). В некоторых случаях соответствующий Trk-ген (NTRK1, NTRK2 и NTRK3) сливается с другим несвязанным геном (например, LMNA, MPRIP, CD74, TPM3, ETV6, EML4, NPM и пр.), что рождает химерный онкобелок, который приводит к неконтролируемой нижележащей Trk-сигнализации, определяющей развитие рака за счет усиления пролиферации опухолевых клеток и их выживаемости.

Частота, с которой встречаются NTRK-слияния, варьирует в зависимости от типа рака, и ее максимальная распространенность затрагивает редкие онкологические формы. Так, они почти всегда присутствуют при секреторной карциноме слюнных желез, секреторной карциноме молочной железы, инфантильной фибросаркоме, врожденной мезообластной нефроме клеточного подтипа, но очень редки при аденокарциноме легких или поджелудочной железы, плоскоклеточной карциноме органов головы и шеи, колоректальной или почечно-клеточной карциноме, астроцитоме или глиобластоме у взрослых, меланоме.

Энтректиниб: точечный удар по солидным опухолям
Распределение и частоты NTRK-слияний при солидных опухолях взрослых и детей. Изображение: Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):731-747.

«Рош» завладела энтректинибом после покупки в конце 2017 года «Игнайта» (Ignyta), за которую было отдано 1,7 млрд долларов наличными.

До середины августа текущего года FDA должно принять регуляторное решение относительно энтректиниба, который рассчитывает на одобрение в терапии взрослых и детей с NTRK-слитыми местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями (прогрессирующими после предшествовавшего лечения или когда стандартная терапия не подходит) либо метастатическим ROS1-положительным НМРЛ.

Энтректиниб: точечный удар по солидным опухолям
Профили активности Trk-ингибиторов. Изображение: Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):731-747.

Появление энтректиниба — важный этап развития прецизионной (точной, индивидуализированной) медицины. Между тем существует потребность в Trk-ингибиторах второго поколения, дабы они обходили резистентность, которая развивается при назначении препаратов первого поколения. Весьма многообещающим видится LOXO-195, разрабатываемый «Локсо», которую в январе 2019 года за 8 млрд долларов купила «Илай Лилли» (Eli Lilly).

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ