Японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) сообщила об одобрении «Ксоспата» (Xospata, гилтеритиниб) — нового препарата для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (AML) с мутацией FLT3.
FLT3-активирующие мутации — одни из самых частых генетических аберраций при остром миелолейкозе. Мутация в виде внутренней тандемной дупликации (FLT3-ITD) в околомембранном домене, встречающаяся приблизительно в 30% случаев AML, зачастую ассоциирована с плохим прогнозом после индукционной химиотерапии (быстрый рецидив и короткая общая выживаемость), тогда как для мутаций тирозинкиназного домена (FLT3/TKD), распространенность которой находится в пределах 7%, подобное не установлено, хотя они и приводят к формированию механизма резистентности к тирозинкиназным ингибиторам (TKI) FLT3.
Да, существующие TKI действительно улучшают клинические исходы, однако их фармакологические свойства оставляют желать лучшего. Так, представители первого поколения мультикиназных ингибиторов, затрагивающих FLT3 TKI, — лестауртиниб (lestaurtinib), «Райдапт» (Rydapt, мидостаурин) и «Нексавар» (Nexavar, сорафениб) — характеризуются плохой биодоступностью, недостаточным сильнодействием, нерациональной киназной специфичностью, скромной пропорцией отвечающих на их назначение и короткой длительностью ответа. Напротив, квизартиниб (quizartinib), будучи сильнодействующим TKI против рецепторных тирозинкиназ типа III, попутно ингибирует c-Kit, что вызывает обострение миелосупрессии. Опять же постоянное ингибирование FLT3 может отразиться появлением придающих резистентность вторичных точечных мутаций FLT3/TKD (обычно в остатке D835).
Гилтеритиниб (gilteritinib) — низкомолекулярный ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, в том числе AXL и FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3). Гилтеритиниб подавляет рецепторную сигнализацию и пролиферацию FLT3 в клетках, экзогенно экспрессирующих FLT3. Лекарственное соединение проявляет активность против всех классов FLT3-активирующих мутаций, включая FLT3-ITD и FLT3/TKD. Препарат индуцирует апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих FLT3-ITD. Ингибирование онкогенной тирозинкиназы AXL, часто сверхэкспрессированной при остром миелолейкозе, сдерживает активацию FLT3 и противодействует появлению резистентности к FLT3-ингибиторам.
В случае агрессивных лейкозов нередко применяется резервная химиотерапия, чтобы впоследствии организовать процедуру пересадки костного мозга, которая в ряде случаев является исцеляющей. Появление нового малотоксичного, но высокоэффективного лекарственного средства вроде «Ксоспата» означает, что рецидивирующие или рефрактерные пациенты не только повышают собственные шансы на прохождение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, но и увеличивают возможность стабилизации заболевания к моменту последней.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесло положительный вердикт в отношении «Ксоспата», исходя из промежуточного анализа результатов клинических испытаний ADMIRAL фазы III (рандомизированных, открытых, многоцентровых), сравнивших применение гилтеритиниба с резервной химиотерапией, представленной на выбор низкодозовым цитарабином, азацитидином, MEC (митоксантрон, этопозид, цитарабин) или FLAG-IDA (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF], флударабин, цитарабин, идарубицин). В исследованиях приняло участие 138 взрослых с рецидивирующим или рефрактерным острым миелолейкозом с мутацией FLT3-ITD, FLT3/TKD D835 или FLT3/TKD I836.
Назначение «Ксоспата» результировало частотой полного ответа (CR) или полного ответа с частичным гематологическим восстановлением (CRh) в пределах 21% (95% ДИ: 14,5–28,8), включая частоту CR в 11,6% и CRh — 9,4%. При этом среди пациентов с мутацией FLT3-ITD или FLT3-ITD/TKD частота CR/CRh составила 23% (n=29/126), тогда как среди больных только с FLT3-TKD этот показатель оказался равным 0% (n=0/12). Медиана длительности ответа (DoR) CR/CRh зафиксировалась на уровне 4,6 месяца (диапазон 0,1–15,8 месяца). Треть (31,1%) пациентов (n=33/106), прежде зависимых от переливаний эритроцитов и/или тромбоцитов, перешли в статус независимых от гемотрансфузии, справедливый в течение всего 56-дневного периода терапевтического наблюдения. Для респондентов, вышедших к CR/CRh, медиана времени до первого ответа составила 3,6 месяца (диапазон 0,9–9,6 месяца).
Среди самых распространенных негематологических серьезных побочных реакций на «Ксоспата»: пневмония (19%), сепсис (13%), лихорадка (13%), одышка (7%), почечная недостаточность (5%).
Изрядная гетерогенность острого миелоидного лейкоза с точки зрения патофизиологических мутаций заставляет рассматривать заболевание как группу из фактически отдельных онкологических состояний. Данный подход отражается тем, что за последние полтора года арсенал борьбы с острым миелолейкозом пополнился приличным числом новых лекарственных препаратов, нацеленных на специфические субпопуляции пациентов:
- В ноябре 2018 года «Пфайзер» (Pfizer) выпустила «Даурисмо» (Daurismo, гласдегиб) для терапии прежде нелеченного острого миелоидного лейкоза у взрослых пациентов в возрасте 75 лет и старше или в случае невозможности прохождения ими интенсивной индукционной химиотерапии из-за наличия сопутствующих заболеваний.
- Тогда же «Венклекста»/«Венкликсто» (Venclexta/Venclyxto, венетоклакс), за которым стоят «Рош» и «ЭббВи» (AbbVie), подключил первоочередную терапию прежде нелеченного острого миелоидного лейкоза у пациентов в возрасте 75 лет и старше или тех, кому ввиду сопутствующих заболеваний противопоказана интенсивная индукционная химиотерапия.
- В июле 2018 года «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals) предложила «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб) для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с чувствительной к лекарству мутацией изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1).
- В августе 2017 года появился «Виксеос» (Vyxeos) авторства «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals) — наноразмерная липосомальная рецептура смеси химиотерапевтических даунорубицина и цитарабина, — ориентированный на пациентов с вновь поставленным диагнозом острого миелоидного лейкоза по причине терапии (t-AML) или острого миелоидного лейкоза с миелодиспластическими изменениями (AML-MRC).
- Тогда же «Аджиос» и «Селджен» (Celgene) подготовили «Айдхифа» (Idhifa, энасидениб) для терапии взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутацией фермента изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2).
- В апреле 2017 года был одобрен «Райдапт» (Rydapt, мидостаурин), за которым стоит «Новартис» и который, применяясь только со стандартными химиопрепаратами, направлен на острый миелоидный лейкоз у прежде нелечившихся пациентов с FLT3-мутацией.
- В сентябре 2017 года на рынок вновь вышел «Милотарг» (Mylotarg, гемтузумаб озогамицин) — конъюгат моноклонального антитела разработки «Пфайзер», таргетированный на CD33-положительный острый миелоидный лейкоз, впервые диагностированный либо же рецидивирующий или рефрактерный.