«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Человечность — наше мировоззрение.

«Ринвок»: новый препарат для лечения ревматоидного артрита

AbbVie выпустила упадацитиниб, который показан тем, кто не реагирует на метотрексат или не переносит его.

Изображение: RNHRD NHS Trust/Getty Images.

Коротко

  • «ЭббВи» (AbbVie) предложила «Ринвок» (Rinvoq, упадацитиниб) — новое лекарственное средство для терапии взрослых пациентов с умеренно-тяжелым ревматоидным артритом в активной форме, заболевание которых характеризуется недостаточностью ответа на метотрексат или его непереносимостью. Препарат одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
  • Ревматоидный артрит — системное воспалительное заболевание, характеризующееся симметричным, рецидивирующим или хроническим деструктивным синовитом. Патология чаще встречается у женщин, манифестация обычно случается в возрасте 30–60 лет. Ревматоидный артрит типично вовлекает три и более проксимальных межфаланговых сустава, пястно-фаланговые суставы, запястье и плюснево-фаланговые суставы. Самое распространенное осложнение — костно-мышечная инвалидизация по причине деструктивного артрита. Среди внесуставных осложнений: ревматоидные узелки, кожный васкулит, сухой кератоконъюнктивит с синдромом Шегрена, интерстициальное заболевание легких, перикардит, множественный мононеврит, амилоидоз, повышенная сердечно-сосудистую смертность.
  • Первоочередная терапия ревматоидного артрита сводится к назначению стандартных синтетических противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания (csDMARD), таких как метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин, хлорохин, миноциклин. При отсутствии должного ответа применяются ингибиторы Янус-киназ (JAK): «Зелджанс»/«Яквинус» (Xeljanz/Jakvinus, тофацитиниб) и «Олумиант» (Olumiant, барицитиниб). Основной целью является достижение клинической ремиссии или низкой активности болезни, и для этого разумно корректировать фармакотерапию каждые три месяца.
  • В случае отсутствия ответа на стандартное лечение, тяжелой формы заболевания или плохих прогностических факторов уместно применение биологических противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания (bDMARD), таких как:
  • блокаторы фактора некроза опухоли (TNF): «Энбрел» (Enbrel, этанерцепт), «Ремикейд» (Remicade, инфликсимаб), «Хумира» (Humira, адалимумаб), «Симпони» (Simponi, голимумаб), «Симзия» (Cimzia, цертолизумаба пэгол);
  • блокаторы рецептора интерлейкина 6 (IL-6R): «Актемра» (Actemra, тоцилизумаб), «Кевзара» (Kevzara, сарилумаб);
  • блокаторы антигена 4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA-4): «Оренсия» (Orencia, абатацепт);
  • агенты, истощающие пул B-лимфоцитов: «Ритуксан»/«Мабтера» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб);
  • блокаторы интерлейкина 1 (IL-1): «Кинерет» (Kineret, анакинра).
  • Дополнительно в качестве симптоматической поддержки могут быть назначены нестероидные противовоспалительные препараты, кортикостероиды.

Подробности

Регуляторный вердикт исходил из результатов клинической программы SELECT, охватившей почти 4,4 тыс. человек и оценившей эффективность, безопасность и переносимость упадацитиниба среди широкой популяции пациентов, включая тех, кто провалил или не перенес назначение биологических противоревматических препаратов, изменяющих течение заболевания, и тех, кто прежде не лечился либо не отреагировал на применение метотрексата.

Клиническая эффективность экспериментального назначения упадацитиниба оценивалась широким спектром показателей, такими как:

  • ACR20, ACR50 и ACR70 — улучшение показателя активности ревматоидного артрита на соответствующих минимум 20%, 50% и 70%, согласно оценкам Американской коллегии ревматологов;
  • выход к клинической ремиссии, подтвержденный индексом активности болезни для 28 суставов на базе уровня высокочувствительного C-реактивного белка [DAS28-CRP], уровень которого должен быть ниже 2,6;
  • функциональный статус относительно исходного, согласно опроснику оценки состояния здоровья по индексу инвалидизации (HAQ-DI);
  • сдерживание рентгенографического прогрессирования структурных повреждений суставов по модифицированной общей оценке Шарпа (mTSS).

Результаты пяти клинических испытаний фазы III таковы, что все они отметились достижением первичных конечных точек и ряда вторичных при назначении 15-мг дозы упадацитиниба ежедневно — среди пациентов с активным умеренно-тяжелым ревматоидным артритом.

SELECT-EARLY (NCT02706873): монотерапия упадацитинибом или метотрексатом среди ранее не получавших последний. По истечении 12 недель 52% пациентов в группе упадацитиниба вышли к ACR50 — против 28% больных в группе метотрексата, при этом клиническая ремиссия оказалась справедливой для 36% против 14%.

«Ринвок»: новый препарат для лечения ревматоидного артритаSELECT-MONOTHERAPY (NCT02706951): монотерапия упадацитинибом или метотрексатом среди пациентов с недостаточным ответом на последний. По прошествии 14 недель 68% участников в группе упадацитиниба отметились ACR20 — против 41% продолжавших принимать метотрексат, а 28% и 8% обозначили себя в статусе клинической ремиссии.

«Ринвок»: новый препарат для лечения ревматоидного артритаSELECT-COMPARE (NCT02629159): терапия упадацитинибом, «Хумирой» (Humira, адалимумаб) или плацебо на фоне метотрексата среди пациентов, стабильных при назначении последнего или с недостаточным ответом на него. 12-недельные результаты следующие: 71%, 63% и 36% испытуемых достигли ACR20, причем 29%, 18% и 6% зафиксировали клиническую ремиссию.

«Ринвок»: новый препарат для лечения ревматоидного артритаSELECT-NEXT (NCT02675426): терапия упадацитинибом или плацебо на фоне стабильного приема стандартных синтетических препаратов, изменяющих течение ревматоидного артрита (csDMARD), — метотрексата, сульфасалазина, гидроксихлорохина, хлорохина или лефлуномида, но без должного ответа на них. 12-недельная эффективность такова: 64% и 36% продемонстрировали ACR20, 31% и 10% показали клиническую ремиссию.

«Ринвок»: новый препарат для лечения ревматоидного артритаSELECT-BEYOND (NCT02706847): терапия упадацитинибом или плацебо на фоне стабильного приема csDMARD среди пациентов, не отвечающих или с непереносимостью биологических препаратов, изменяющих течение ревматоидного артрита (bDMARD). По завершении 12-недельного курса терапии к ACR20 вышли 65% и 28%, клиническая ремиссия отмечена для 29% и 10%.

«Ринвок»: новый препарат для лечения ревматоидного артритаИнструкция по медицинскому применению «Ринвока» снабжена «чернорамочным» предупреждением касательно повышенных рисков развития:

  • серьезных инфекций, способных привести к госпитализации или смертельному исходу, таких как туберкулез, бактериальные, инвазивные грибковые, вирусные и прочие оппортунистические инфекции;
  • лимфомы и прочих злокачественных новообразований;
  • тромбоза, включая тромбоз глубоки вен, легочную эмболию и артериальный тромбоз.

Столь неблагоприятный профиль безопасности упадацитиниба справедлив для всех, пожалуй, представителей JAK-ингибиторов. Следует отметить, что случаи вышеуказанных тяжелых побочных реакций весьма редки, но перестраховаться не помешает.

Пероральный упадацитиниб (upadacitinib) — низкомолекулярный селективный ингибитор Янус-киназы 1 (JAK1). В семейство Янус-киназ (JAK) входят четыре представителя: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназа 2 (TYK2) — они играют важную роль в передаче сигналов в рамках сигнального пути JAK-STAT. Упадацитиниб проявляет избирательный антагонизм против JAK1 (IC50 43 нмоль), в 74 раза более сильный, чем против JAK2, и в 58 раз — JAK3.

Янус-киназы представляют собой внутриклеточные, нерецепторные, тирозинкиназные ферменты, функция которых заключена в передаче сигналов от рецепторов на клеточной поверхности. Они обслуживают трансдукцию сигнализации от цитокинов и факторов роста, вовлеченных в процессы гемопоэза (например, эритропоэтин [EPO]), воспаления (интерлейкин 6 [IL-6]), иммунных функций (интерлейкин 12 [IL-12], интерлейкин 23 [IL-23], гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор [GM-CSF]).

Если упрощенно, после того как цитокин связывается со своим рецептором, JAK образуют пары (например, JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2) и аутофосфорилируются, что приводит к привлечению белков семейства переносчиков сигнала и активаторов транскрипции (STAT), которые, фосфорилируясь в свою очередь, формируют димеры. Таковые перемещаются в ядро, связываются с ДНК и вызывают транскрипцию генов.

«Ринвок»: новый препарат для лечения ревматоидного артрита
Обзор сигнального пути JAK-STAT. Изображение: Nat Rev Rheumatol. 2017 Apr;13(4):234-243.

Поскольку упадацитиниб блокирует главным образом JAK1, осуществляется снижение экспрессии соответствующих провоспалительных цитокинов. Это и приводит к должному терапевтическому эффекту, определяющему подавление воспаления, клеточной активации и пролиферации иммуноцитов, — справедливому в случае таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит.

Параллельно «ЭббВи» выполняет проверку пригодности упадацитиниба в терапии других заболеваний аутоиммунного спектра, включая болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, атопический дерматит (экзема), псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, гигантоклеточный артериит (височный артериит).

Согласно прогнозам EvaluatePharma, продажи «Ринвока» могут выйти к 2,5 млрд долларов в 2024 году. Как полагает сама «ЭббВи», пиковый спрос на упадацитиниб достигнет 6,5 млрд долларов в год. Фармкомпании важны столь оптимистичные показатели ввиду того, что биоаналоги «Хумиры», заработавшего почти 20 млрд долларов в 2018 году, начнут появляться в США в 2023-м: их предложат многие фармпроизводители, включая «Амджен» (Amgen), «Самсунг байоэпис» (Samsung Bioepis), «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim), «Майлан» (Mylan), «Новартис» (Novartis).

«Ринвок»: новый препарат для лечения ревматоидного артрита
Эффекты таргетирования различных Янус-киназ (JAK). Изображение: Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec;16(12):843-862.

«Ринвок», релиз которого состоится в конце августа, дебютирует на весьма насыщенном и прибыльном рынке ревматоидного артрита: как ожидается, к 2025 году объем этого сектора составит 30,7 млрд долларов. Прямыми соперниками «Ринвок» выступают другие JAK-ингибиторы: «Зелджанс»/«Яквинус» (Xeljanz/Jakvinus, тофацитиниб) и «Олумиант» (Olumiant, барицитиниб). Первый, будучи ингибитором JAK1 и JAK3, показан для такой же, как в случае упадацитиниба, категории пациентов, тогда как второй, являя ингибитором JAK1 и JAK2, применяется в терапии активного умеренно-тяжелого ревматоидного артрита в случае недостаточного ответа на антагонисты фактора некроза опухоли (TNF) типа «Хумиры», «Энбрела» (Enbrel, этанерцепт), «Ремикейда» (Remicade, инфликсимаб) и т. п.

«Ринвок»: новый препарат для лечения ревматоидного артрита
Прогнозы продаж некоторых JAK-ингибиторов. Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

В марте 2019 года в Японии появился «Смайраф» (Smyraf, пефицитиниб), пан-Янус-киназный ингибитор, подавляющий активность всех этих тирозинкиназ, хотя JAK3 с большей силой. Он ориентирован на терапию ревматоидного артрита при недостаточном ответе на стандартные препараты.

Тем временем «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) собирается до конца текущего года искать одобрения FDA на филготиниб (filgotinib), JAK1-ингибитор против активного умеренно-тяжелого ревматоидного артрита. Как утверждается, совместный с бельгийско-голландской «Галапагос» (Galapagos) филготиниб характеризуется почти полным отсутствием риска тромбоза. Если это так, препарат окажется в выгодном положении относительно прочих JAK-ингибиторов, поскольку все они идут с соответствующими «чернорамочными» предупреждениями. Впрочем, теория связи между блокированием JAK и ростом тромбообразования по-прежнему остается недоказанной.

«Ринвок»: новый препарат для лечения ревматоидного артрита
Сравнение профилей безопасности JAK-ингибиторов в терапии ревматоидного артрита: филготиниб (filgotinib), «Ринвок» (Rinvoq, упадацитиниб), «Олумиант» (Olumiant, барицитиниб), «Зелджанс»/«Яквинус» (Xeljanz/Jakvinus, тофацитиниб). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ