Коротко
- «Селджен» (Celgene) получила одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Инребик» (Inrebic, федратиниб) — новое лекарственное средство, предназначенное для терапии взрослых пациентов с миелофиброзом: первичным, характеризующимся промежуточным 2 или высоким риском, или вторичным, развившимся вследствие истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии.
- Первичный миелофиброз — хроническое миелопролиферативное новообразование без филадельфийской хромосомы, проявляющееся фиброзом костного мозга, анемией, спленомегалией, экстрамедуллярным гемопоэзом, лейкоэритробластозом. Патология, будучи относительно редкой (1 случай на 100 тыс.), манифестирующая в медианном возрасте 70 лет и ограничивающая выживаемость 6–8 годами, обусловлена клональным расстройством мультипотентных гемопоэтических клеток-предшественников, приводящим к миелопролиферации и фиброзу костного мозга. Первичный миелофиброз связан с соматическими драйверными мутациями генов Янус-киназы 2 (JAK2) [50–65% пациентов], кальретикулина (CALR) [25–35%], тромбопоэтинового рецептора (MPL) [3–5%]. Однако у 5–10% больных указанная тройка мутаций не обнаруживается. Мутационная природа миелофиброза может привести к его прогрессированию, когда заболевание трансформируется в острый миелоидный лейкоз.
- Единственным способом терапии, обеспечивающим продление выживаемости и потенциальное излечение, является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая, впрочем, связана с существенным риском смертельного исхода. Медикаментозная терапия направлена на паллиативный контроль над симптомами, относящимися к анемии и спленомегалии, и назначается в зависимости от степени риска миелофиброза. В фармакотерапевтическом арсенале: «Джакафи»/«Джакави» (Jakafi/Jakafi, руксолитиниб), гидроксимочевина, интерферон альфа, андрогены, стимуляторы эритропоэза, иммуномодуляторы. Среди прочих подходов: трансфузии эритроцитов и тромбоцитов, облучение.
Подробности
Клинические испытания JAKARTA (NCT01437787) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, многоцентровые, международные) охватили пациентов (n=289) с первичным миелофиброзом (промежуточный 2 или высокий риск) либо вторичным миелофиброзом (по причине истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии) со спленомегалией.
Первичной конечной точкой эффективности федратиниба была выставлена оценка пропорции участников, отметившихся не менее чем 35-процентным уменьшением объема селезенки. По прошествии 6 месяцев ежедневного назначения федратиниба к указанному показателю вышли 37% пациентов в группе препарата — против 1% в группе плацебо (p<0,0001).
Федратиниб также обеспечил минимум 50-процентное улучшение общего балла симптомов миелофиброза по модифицированной шкале MFSAF 2.0 (ночная потливость, зуд, желудочно-кишечный дискомфорт, чувство быстрого насыщения, боль под ребрами с левой стороны, боль в костях или мышцах) у 40% испытуемых против 9% (p<0,0001).
В дополнительных исследованиях JAKARTA2 (NCT01523171) фазы II (нерандомизированных, открытых) среди пациентов (n=83), не ответивших на назначение руксолитиниба или с его непереносимостью, показана схожая активность федратиниба: 55% участников засвидетельствовали первичную конечную точку.
Инструкция по медицинскому применению «Инребик» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно риска развития серьезной и летальной энцефалопатии, включая энцефалопатию Вернике — острого неврологического состояния вследствие дефицита тиамина (витамина B1). С таковой столкнулись 1,3% пациентов (n=8/608) в клинических испытаниях, притом что 0,16% случаев (n=1/608) оказались смертельными.
Среди самых распространенных побочных реакций на назначение федратиниба: диарея (66%), тошнота (62%), анемия (40%), рвота (39%), усталость или астения (19%), мышечные спазмы (12%), рост сывороточного креатинина (10%), боль в конечностях (10%).
Пероральный федратиниб (fedratinib) — низкомолекулярный избирательный ингибитор Янус-киназы 2 (JAK2) дикого и мутантного типов, а также fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) и протоонкогена RET. Конститутивная активация сигнального пути JAK-STAT приводит к ненормальному гемопоэзу и сверхэкспрессии воспалительных цитокинов хемокинов. Блокирование JAK2 должно сдерживать патологические процессы, сопровождающие течение миелофиброза.
Судьба федратиниба весьма необычна. «Санофи» (Sanofi) вовсю занималась федратинибом, который был получен после покупки «Таджин» (TargeGen) в 2010 году за авансовых 75 млн долларов плюс еще потенциальная сумма до 560 млн долларов по мере прохождения регуляторных этапов. Однако после того как FDA, обеспокоенное риском энцефалопатии Вернике, приказало поставить исследования на паузу, «Санофи» в ноябре 2013 года объявила, что прекращает разработку федратиниба, хотя он и прошел полный спектр регистрационных клинических испытаний, намереваясь стать краеугольным камнем онкологического портфеля французского фармпредприятия.
В мае 2016 года разработчики федратиниба основали стартап «Импакт байомедисинз» (Impact Biomedicines) посредством приобретения у «Санофи» всех прав на федратиниб в обмен на 10-процентную долю в своем бизнесе.
В августе 2017 года FDA сняло запрет на проведение клинических испытаний федратиниба: выполненный «Импакт» ретроспективный анализ выявил, что этот препарат не приводит к снижению уровня тиамина, а рост риска энцефалопатии Вернике выглядит неубедительным.
В январе 2018 года «Селджен» купила «Импакт», выложив приблизительно 1,1 млрд долларов. По достижении определенных регуляторных рубежей будут заплачены еще 1,4 млрд долларов. Как только лекарственный проект выйдет на этап коммерческих продаж, начнутся отчисления роялти, общая сумма которых может составить максимум 4,5 млрд долларов, если уровень спроса превысит 5 млрд долларов годовой реализации. Таким образом, «Селджен» готова распрощаться с 7 млрд долларов в случае светлого будущего «Инребик».
Увы, столь существенные траты вряд ли себя оправдают: согласно прогнозам EvaluatePharma, спрос на «Инребик» доберется до 378 млн долларов к 2024 году. Однако эта сумма вполне может быть срезана ввиду обоснованных причин.
Во-первых, «Инребик» несет неблагоприятный профиль безопасности, тогда как «Джакафи»/«Джакави» (Jakafi/Jakafi, руксолитиниб), продвигаемый «Инсайт» (Incyte) и «Новартис» (Novartis) ингибитор JAK1 и JAK2 и разрешенный в терапии миелофиброза (одобрение получено в ноябре 2011 года), а также истинной полицитемии и рефрактерной к стероидам болезни «трансплантат против хозяина», не снабжен каким-либо «чернорамочным» предупреждением и характеризуется иным спектром побочных реакций.
Во-вторых, если сравнить терапевтическую эффективность федратиниба и руксолитиниба — хотя подобное не слишком объективно из-за разницы в дизайне клинических испытаний и охваченной популяции пациентов, — разница результативности лечения не столь существенна. Да, «Инребик» пригодится в случае отсутствия ответа на «Джакафи»/«Джакави», с которым сталкиваются приблизительно 40% пациентов, но вряд ли это было основной целью «Селджен».
В планах «Селджен» стоит изучение сочетания федратиниба с луспатерцептом (luspatercept) — совместным с «Акселерон фарма» (Acceleron Pharma) активатором созревания эритроцитов, сейчас проверяемым в терапии миелодиспластического синдрома, бета-талассемии и миелофиброза.
