Главное
«Новартис» (Novartis) собирается к концу текущего года отправить регуляторам регистрационное досье на офатумумаб (ofatumumab), предназначенный для терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза. Появление новинки, если всё пойдет как надо, ожидается в 2020 году.
Офатумумаб — полностью человеческое моноклональное антитело против поверхностного антигена CD20, который экспрессирует на B-клетках на всех стадиях их развития (кроме первой и последней), при этом уровень его экспрессии постепенно нарастает по мере созревания B-клеток. Офатумумаб связывается с CD20, тем самым активируя иммунную систему, осуществляющую лизис B-клеток путем комплементозависимой цитотоксичности (CDC), антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и фагоцитоза. Результирующее истощение пула B-клеток оказывает должный терапевтический эффект при рассеянном склерозе.
Офатумумаб составит прямую конкуренцию «Окревусу» (Ocrevus, окрелизумаб) авторства «Рош» (Roche) — гуманизированному моноклональному антителу против CD20, которое первым среди препаратов этого класса получило разрешение в лечении рассеянного склероза. Ставка «Новартис» сделана на инъекционную подкожную рецептуру офатумумаба (кодовое название OMB157): пациенты смогут самостоятельно вводить препарат, который будет предложен, скорее всего, в виде удобного автоинъектора. Однако делать это придется один раз в месяц, тогда как терапия «Окревусом» предполагает его внутривенное вливание один раз в шесть месяцев. Сниженная доза офатумумаба позволяет без проблем поставить терапию рассеянного склероза на паузу: например, когда необходимо вылечить какую-либо инфекцию — популяция B-клеток восстановится где-то вдвое быстрее по сравнению с окрелизумабом.
Подробности
Существует множество непреложных свидетельств о существенном вкладе B-клеток как в регуляцию нормального аутоиммунитета, так и в патогенез иммуноопосредованных заболеваний, включая рассеянный склероз. В случае последнего профиль B-клеток смещен в сторону провоспалительного фенотипа, притом что они содействуют прогрессированию рассеянного склероза посредством: продуцирования антител, презентации антигенов, стимуляции и активации T-клеток, побуждения аутопролиферации направляющихся в головной мозг аутореактивных CD4+ T-клеток, выработки провоспалительных цитокинов, а также формирования эктопических менингеальных герминативных центров, управляющих корковой патологией и способствующих неврологической инвалидизации.
Следует понимать, что офатумумаб — вовсе не новый препарат: швейцарский фармгигант коммерциализировал «Арзерра» (Arzerra, офатумумаб) еще в октябре 2009 года, когда было получено разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL). В январе 2018 года «Новартис» изъяла «Арзерра» из продажи всех стран за исключением США, посчитав спрос на него недостаточным ввиду сильного давления со стороны других более эффективных лекарственных средств против CLL.
Определенная параллель между офатумумабом и окрелизумабом очевидна: препарат «Рош» является модифицированной версией «Ритуксана»/«Мабтеры» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб), который до дебюта «Окревуса» вовсю применялся вне инструкции при рассеянном склерозе.
Эффективность и безопасность офатумумаба в терапии рецидивирующих форм рассеянного склероза (RMS) были проверены в двух идентичных клинических испытаниях ASCLEPIOS I (NCT02792218) и ASCLEPIOS II (NCT02792231) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=1881) с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS) или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (SPMS) в активной форме. Возраст участников составлял 18–55 лет, балл расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) находился в пределах 0–5,5. Сравнение проводилось с пероральным «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) авторства «Санофи» (Sanofi). Максимальная продолжительность исследований — 30 месяцев.
В обоих исследованиях группы офатумумаба вышли к первичной конечной точке, продемонстрировав статистически достоверное и клинически значимое уменьшение частоты рецидивов в пересчете на год (ARR): до 0,11 и 0,10 против 0,22 и 0,25 в контрольных группах — относительное сокращение ARR составило 50,5% (отношение рисков [HR] 0,495 [95% ДИ: 0,374–0,654]; p<0,001) и 58,8% (HR 0,415 [95% ДИ: 0,308–0,559]; p<0,001).
Офатумумаб обеспечил относительное снижение риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации (CDP): через три и шесть месяцев лечения — на 34,4% (HR 0,656 [95% ДИ: 0,499–0,862]; p=0,002) и 32,5% (HR 0,675 [95% ДИ: 0,498–0,916]; p=0,012).
В группах офатумумаба выявлены повышенные на 35,2% шансы к улучшению статуса инвалидизации (CDI) через шесть месяцев лечения: к этому показателю вышли 11,0% пациентов против 8,1% в группах терифлуномида. Впрочем, статистически достоверной эту разница назвать нельзя (HR 1,352 [95% ДИ: 0,950–1,924]; p=0,094).
Зафиксировано 97,5- и 93,8-процентное устранение очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием (они отражают наличие процесса активного воспаления) — относительно терифлуномида (p<0,001). Офатумумаб также на относительных 82,0% и 84,5% (p<0,001) уменьшил число новых или увеличивающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях (они свидетельствуют о демиелинизации).
Напрямую сопоставлять эффективность офатумумаба с результативностью окрелизумаба было бы не совсем корректным. Однако уже ясно, что грядущий препарат «Новартис» не уступает бестселлеру «Рош». Так, «Окревус», проверенный в двух клинических испытаниях OPERA I (NCT01247324) и OPERA II (NCT01247324) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, международных) на такой же популяции пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза и сравнивавшийся с «Ребифом» (Rebif, интерферон бета-1a) разработки «Мерк КГаА» (Merck KGaA), снизил ARR до 0,156 и 0,155 — относительное уменьшение среднегодовой частоты рецидивов составило 46% и 47% (p<0,0001).
«Новартис» получила права на офатумумаб против онкологических заболеваний в ходе сложного обмена активами с «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) в 2014 году. Позже фармкомпания из Базеля выкупила права на все другие потенциальные показания применимости офатумумаба за 1,034 млрд долларов плюс 12-процентное роялти от реализации препарата в терапии аутоиммунных заболеваний. «Новартис» также будет отдавать 10-процентное роялти датской «Дженмаб» (Genmab), разработавшей офатумумаб.
Тем временем до готовности доводится ублитуксимаб (ublituximab) — еще одно моноклональное антитело против CD20. Стоящая за ним «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics) завершила клинические исследования TG1101-RMS201 (NCT02738775) фазы II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые), показав исходы, превосходящие таковые для окрелизумаба, засвидетельствованные им в соответствующих клинических испытаниях фазы II.
Ублитуксимаб — химерическое моноклональное антитело, разработанное французской «Эл-эф-би байотекнолоджис» (LFB Biotechnologies), относится к третьему поколению лекарственных соединений этого класса. Благодаря модифицированной схеме гликолизирования за счет кристаллизующегося фрагмента (Fc) с низким содержанием фукозы реализована повышенная аффинность ко всем вариантам Fc-гамма рецептора IIIA (FcγRIIIA, CD16a). В результате чего ублитуксимаб характеризуется многократно усиленной антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью (ADCC), напрямую отражающейся на степени деплеции B-лимфоцитов, — если сравнивать со всеми прочими CD20-таргетированными препаратами, включая ритуксимаб, «Газиву» (Gazyva, обинутузумаб), окрелизумаб и офатумумаб.
Осталось дождаться результатов регистрационных клинических испытаний ULTIMATE I (NCT03277261) и ULTIMATE II (NCT03277248) фазы III ублитуксимаба, чтобы сделать какие-то предположения на предмет его коммерческого будущего.
Несмотря на грядущую угрозу соперничества, «Рош» особо не переживает, указывая на уже приличную 17-процентную долю американского рынка рассеянного склероза, которую захватил «Окревус», притом что почти 40% пациентам, впервые приступившим к лечению, назначается именно он. И правда, продажи окрелизумаба впечатляют: только за неполный дебютный 2017 год он сразу заработал 869 млн долларов, в 2018-м принес 2,35 млрд долларов, а в первой половине текущего 2019-го наторговал на 1,74 млрд долларов, намереваясь, если верить прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году выйти к 6,7 млрд долларов реализации.
На текущем этапе ни офатумумабу, ни ублитуксимабу даже близко не удастся подобраться к окрелизумабу: к 2024 году продажи первого прогнозируются на уровне 940 млн долларов, второго — 188 млн долларов.
Опять же «Рош» занимается разработкой сокращенной по времени инфузионной схемы применения «Окревуса», а также его подкожной рецептуры.
В руках «Новартис» уже есть четыре препарата против рассеянного склероза: «Гилениа» (Gilenya, финголимод), «Майзент» (Mayzent, сипонимод), «Экставиа» (Extavia, интерферон бета-1b) и «Глатопа» (Glatopa, глатирамера ацетат) как генерическая копия «Копаксона» (Copaxone, глатирамера ацетат).
Join the Conversation
Перед тем, как что-либо спрашивать, рекомендуем ознакомиться с информацией в разделе «Вопросы и ответы», в котором мы отвечаем на частые вопросы, в том числе касающиеся лекарств и лечения. Пожалуйста, цените свое и наше время.
В мире давно идёт гонка за тем кто изобретает лекарство от рассеянного склероза и по своему опыту ( болею с 2007 года, перепробовал 9 различных лекарств ) европейские лекарства хороши, но как только они начинают выпускаться в России ( российские фарм гиганты делают дженерик) лекарство перестает быть эффективным.
Одно из возможных объяснений: закупка индийской или китайской лекарственной субстанции, которая некачественная или вот-вот окажется просроченной. Законы соблюдены, затраты меньше, маржа прибыли больше.