Главное
«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) уведомила о положительных исходах опорных клинических испытаний DREAMM-2 (NCT03525678) фазы II (рандомизированных, открытых, с параллельными группами, многоцентровых), проверивших экспериментальный белантамаб мафодотин (belantamab mafodotin) среди пациентов (n=196) с рецидивирующей множественной миеломой, рефрактерной минимум к трем предшествовавшим линиям терапии, включая назначение моноклонального антитела против CD38 (даратумумаб), иммуномодуляторов (леналидомид, помалидомид) и протеасомных ингибиторов (бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб). Участники должны были пройти процедуру трансплантации стволовых клеток либо быть не пригодными к таковой.
Заявлено о достижении первичной конечной точки с выходом к клинически значимому улучшению частоты общего ответа (ORR). Подробности будут опубликованы позже. Регистрационное досье белантамаба мафодотина на рассмотрение регуляторами «ГлаксоСмитКляйн» намеревается отправить к концу текущего года: вначале препарат будет пытаться пробиться в четвертой линии терапии, а затем постепенно выходить на более ранние этапы лечения множественной миеломы.
Множественная миелома, будучи одним из самых распространенных, наряду с лейкозами и лимфомами, онкогематологическим злокачественным заболеванием, характеризуется медианой диагностирования в 70 лет и пятилетней выживаемостью в пределах 50%. Фармотрасль предложила немало противомиеломных лекарственных средств, но болезнь по-прежнему считается неизлечимой. Большинство пациентов по итогам рецидивируют, причем длительность ремиссии с каждой линией терапии сокращается. Если патология становится рефрактерной к трем основным классам противомиеломных препаратов (а это происходит почти всегда), прогнозы стремительно ухудшаются. И потому столь востребованы лекарственные средства, таргетированные на новые патогенетические мишени.
Подробности
Белантамаб мафодотин (GSK2857916) представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела, таргетированного на B-клеточный антиген созревания (BCMA) и нагруженного цитотоксическим монометилауристатином фенилаланином (MMAF) — аналогом ауристатина, оказывающего антимитотическое действие посредством разрушения микротрубочек. Используется технология нерасщепляемого линкера малеимидокапроила (maleimidocaproyl), лицензированная у «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics).
Белантамаб мафодотин связывается со всеми CD138+ и BCMA+ клеточными линиями множественной миеломы, обеспечивая таргетную доставку MMAF, который, после интернализации, связывается с тубулином и ингибирует его полимеризацию, что приводит к блокировке фазы G2/M клеточного цикла и индуцирует апоптоз злокачественных клеток путем активации каспаз 3/7 и 8. Белантамаб мафодотин также запускает процессы антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и антителозависимого клеточноопосредованного фагоцитоза (ADCP). Благодаря афуколизированному Fc-домену IgG1-антитела усилена аффинность к FCγRIIIa — Fc-рецептору, экспрессируемому на иммунных эффекторных клетках.
Ранее «ГлаксоСмитКляйн» поделилась результатами клинических испытаний DREAMM-1 (NCT02064387) фазы I (нерандомизированных, открытых) белантамаба мафодотина среди вышеуказанной популяции пациентов. Отличие выборки больных от включенных в DREAMM-1 состояло в том, что рецидивирующая множественная миелома участников должна была быть рефрактерной к алкилирующим агентам, иммуномодуляторам и протеасомным ингибиторам.
Монотерапия белантамабом мафодотином обеспечила 60-процентную ORR: 6% испытуемых достигли строгого полного ответа (sCR), 9% — полного ответа (CR), 40% — очень хорошего частичного ответа (VGPR), 6% — частичного ответа (PR). И это притом что многие участники уже прошли не менее пяти линий терапии. Рост частоты полных ответов напрямую коррелировал с длительностью лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) достигла 12,0 месяцев. Медиана продолжительности ответа (DoR) получилась равной 14,3 месяца.
Следует понимать, что эффективность белантамаба мафодотина разумно оценивать сообразно субпопуляции, не ответившей на даратумумаб: здесь ORR определилась в пределах 38,5%.
Помимо DREAMM-1 и DREAMM-2, «ГлаксоСмитКляйн» проводит обширную клиническую программу, тщательно проверяющую терапевтическую пригодность белантамаба мафодотина при множественной миеломе — рецидивирующей и/или рефрактерной, если не указано обратное:
- DREAMM-3 (запланированы) фазы III (рандомизированные, открытые): сравнение с сочетанием из помалидомида и низкодозового дексаметазона;
- DREAMM-4 (NCT03848845) фазы I/II (нерандомизированные, открытые): в комбинации с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб);
- DREAMM-5 (запланированы) фазы I/II (рандомизированные, открытые): в комплексе с новейшими противоопухолевыми препаратами;
- DREAMM-6 (NCT03544281) фазы I/II (рандомизированные): с сопутствующим леналидомидом или бортезомибом — на фоне дексаметазона;
- DREAMM-7 (запланированы) фазы III: в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном для сравнения с набором из даратумумаба, бортезомиба и дексаметазона;
- DREAMM-8 (запланированы) фазы III (рандомизированные, открытые, многоцентровые): в комбинации с помалидомидом и низкодозовым дексаметазоном против комплекта из помалидомида, бортезомиба и низкодозового дексаметазона;
- DREAMM-9 (запланированы) фазы III: с добавлением бортезомиба, леналидомида и низкодозового дексаметазона — среди прежде нелечившихся пациентов, не пригодных для трансплантации стволовых клеток;
- DREAMM-10 (запланированы) фазы III: в сочетании с пока нераскрываемым новым препаратом — против стандартной терапии;
- NCT03715478 фазы I/II (нерандомизированные, открытые): в комплексе с помалидомидом и низкодозовым дексаметазоном — среди уже прошедших две и более линий терапии, включавшей леналидомид и протеасомный ингибитор.
BCMA-таргетированными препаратами против множественной миеломы занимаются очень многие игроки фармотрасли. Так, если говорить о CAR-T-терапии, то самой развитой программой является идекабтаген виклейсел (idecabtagene vicleucel, bb2121), который «Блюбёрд байо» (Bluebird Bio) и «Селджен» (Celgene) готовятся коммерциализировать в 2020 году. Весьма многообещающим видится JNJ-4528/LCAR-B38M, совместная затея «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) и китайской «Наньцзин ледженд байотек» (Nanjing Legend Biotech). К концу следующего года «Посайда терапьютикс» (Poseida Therapeutics) планирует отправить досье на регистрацию P-BCMA-101 — весьма интересного CAR-T-препарата, содержащего «переключатель» безопасности и построенного не на базе традиционного вирусного вектора. Параллельно «Селджен» трудится над собственным CAR-T-проектом JCARH125, полученным после поглощения «Джуно терапьютикс» (Juno Therapeutics).
Конъюгаты моноклональных антител против BCMA есть в разнарядке «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Селджен»/«Сутро байофарма» (Sutro Biopharma) — соответственно MEDI2228 и CC-99712. Они, впрочем, находятся в зачаточном состоянии.
На ранних этапах клинической разработки пребывают биспецифические моноклональные антитела: CC-93269, REGN5458, JNJ-64007957 и PF-06863135 авторства «Селджен», «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals)/«Санофи» (Sanofi), «Джонсон энд Джонсон»/«Дженмаб» (Genmab) и «Пфайзер» (Pfizer) соответственно; BiTE-антитела AMG 420 и AMG 701, за которыми стоит «Амджен» (Amgen).
Тем временем «Джонсон энд Джонсон» и датская «Дженмаб» договорились о создании моноклонального антитела против CD38, которое выступит усовершенствованной версией бестселлера «Дарзалекс» (Darzalex, даратумумаб). Французская «Санофи» намеревается выпустить CD38-таргетированный изатуксимаб (isatuximab), который составит прямую конкуренцию даратумумабу.
В июле 2019 года «Кариофарм терапьютикс» (Karyopharm Therapeutics) запустила «Эксповио» (Xpovio, селинексор) — новый препарат для сочетанного с дексаметазоном лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы у взрослых пациентов, уже прошедших не менее четырех линий терапии, заболевание которых рефрактерно минимум к двум протеасомным ингибиторам, минимум двум иммуномодуляторам, а также моноклональному антителу против CD38. Пероральный селинексор (selinexor), будучи первым на рынке представителем избирательных ингибиторов ядерного экспорта (SINE), востребован среди тех пациентов, для которых полностью закончились варианты противомиеломной фармакотерапии.
Мировой рынок множественной миеломы достиг почти 14 млрд долларов в 2017 году, а к 2027-му должен расшириться, как прогнозируется, до без малого 29 млрд долларов.
