Intarcia Therapeutics: новаторский имплантат для лечения сахарного диабета 2-го типа

Главное

«Интарсия терапьютикс» (Intarcia Therapeutics) разработала ITCA 650 — подкожный имплантат, предназначенный для длительной поддерживающей терапии сахарного диабета 2-го типа.

ITCA 650 представляет собой миниатюрную осмотическую помпу. Крошечное устройство подкожно имплантируется в брюшную стенку, а затем до шести месяцев кряду организует непрерывную доставку в организм микродоз эксенатида (exenatide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA).

После установки мини-помпы можно фактически на полгода забыть о том, что необходимо постоянно принимать противодиабетические лекарственные препараты.

Польза неоспорима: считается, что до 70% диабетиков в какой-то момент времени прекращают хроническую терапию своего изнуряющего заболевания. Во многом это объясняется тем тяжелым бременем, которое налагают обязательства каждодневного контроля над уровнем глюкозы в крови.

Всё бы ничего, но Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), начиная с 2017 года, планомерно отклоняет заявки «Интарсия» на регистрацию ITCA 650.

 

ITCA 650: технические моменты

Осмотическая мини-помпа ITCA 650, которой занимается «Интарсия терапьютикс» (Intarcia Therapeutics), представляет собой медицинское изделие, заключенное в цилиндрический корпус-резервуар из титанового сплава размером со спичку (44×4 мм). После того как в амбулаторных условиях девайс, работающий без каких-либо электронных компонентов, подкожно имплантирован в брюшную стенку, начинается непрерывная доставка в организм микродоз эксенатида (exenatide), агониста рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA).

Разработка технологии лекарственной доставки Medici Drug Delivery System отняла у специалистов «Интарсия» долгих десять лет: пришлось решать вопросы с оптимизацией рецептуры эксенатида, чтобы его действующее вещество, на которое воздействует температура тела, не только оставалось стабильным как минимум год, но и при этом сохраняло эффективность процесса микродозирования.

Впрочем, основную часть усилий по практическому воплощению непосредственного конструкции ITCA 650 взяла на себя «Алза» (Alza), в марте 2000 года выпустившая «Виадур» (Viadur) — подкожно имплантируемую мини-помпу, сделанную по фирменной технологии доставки DUROS и высвобождавшую лейпролид для паллиативной терапии распространенного рака предстательной железы. Коммерциализацией «Виадура» занималась «Байер» (Bayer) — вплоть до конца 2007 года, когда было принято решение прекратить реализацию мини-помпы ввиду изменившихся рыночных условий. В 2001 году «Алза» была поглощена «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) за 10,5 млрд долларов. В августе 2006 года «Интарсия» лицензировала у «Джонсон энд Джонсон» технологию доставки DUROS.

Удобство мини-помы ITCA 650 для пациентов очевидно: существующие формуляции эксенатида — «Баета» (Byetta) и «Бидуреон» (Bydureon) авторства «АстраЗенека» (AstraZeneca) — требуют подкожного инъекционного введения дважды в день и один раз в неделю соответственно.

Да и всё прочее множество GLP1RA-препаратов, таких, к примеру, как «Виктоза» (Victoza, лираглутид), «Адликсин» / «Ликсумия» (Adlyxin / Lyxumia, ликсисенатид), «Танзеум» / «Эперзан» (Tanzeum / Eperzan, албиглутид), «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) и «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), представлено в инъекционной форме.

Особняком стоит «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) — первый в мире GLP1RA в пероральном таблеточном исполнении, разработанный «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и дебютировавший в конце сентября 2019 года.

Согласно ряду исследований, менее половины пациентов с сахарным диабетом 2-го типа выходят к целевому уровню глюкозы в крови. Недостаточный гликемический контроль влечет за собой повышенную заболеваемость и смертность, необходимость заниматься лечением диабетических осложнений, рост расходов системы здравоохранения. В большинстве случаев это объясняется равно как низкой осведомленности и информирования больных и недостаточным уровнем их доходов, так и сложностью или неудобством противодиабетической терапии.

 

ITCA 650: эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность ITCA 650 были продемонстрированы в опорной клинической программе FREEDOM из четырех испытаний фазы III (рандомизированных, двойных слепых или открытых, плацебо-контролируемых или с группой активного препарата сравнения, многоцентровых, международных) среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа:

• FREEDOM-1 (NCT01455857): пациенты (n=450) с уровнем гликированного гемоглобина (HbA_1c) в диапазоне 7,5–10%, придерживающиеся диеты и физических упражнений и принимающие метформин, производные сульфонилмочевины или тиазолидинедион (либо их комбинации), не способные достичь должного гликемического контроля. Сравнение с плацебо.

• FREEDOM-1 HBL (NCT01785771): вышеуказанная популяция пациентов (n=75), но с высоким HbA_1c (>10,0%). Сравнение с плацебо.

• FREEDOM-2 (NCT01455870): пациенты (n=500) с HbA_1c в диапазоне 7,5–10,5%, принимающие метформин и не способные достичь должного гликемического контроля. Сравнение с «Янувией» (Januvia, ситаглиптин), ингибитором дипептидилпептидазы-4 (DPP-4).

• FREEDOM-CVO (NCT01455896): пациенты (n=4000) с HbA_1c выше 6,5% и сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе (коронарным, цереброваскулярным или периферических артерий) или факторами риска развития таковых. Сравнение с плацебо.

Мини-помпа ITCA 650 продемонстрировала статистически значимое превосходство над плацебо и другими противодиабетическими препаратами сравнения в том, что касается снижения уровня HbA_1c, веса и риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии [1] [2] [3] [4].

 

ITCA 650: регуляторные проблемы

В феврале 2017 года «Интарсия терапьютикс» (Intarcia Therapeutics) отправила в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявку на регистрацию противодиабетической мини-помпы ITCA 650, контролируемым образом высвобождающей эксенатид (exenatide), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1RA).

В сентябре регулятор отказал, сославшись на недочеты в проведенных клинических испытаниях и производственные неполадки, повлиявшие на качество готового изделия.

В феврале 2018 года стало известно о проблемах в отношении долгосрочных стабильности и стерильности мини-помпы.

В сентябре 2019-го «Интарсия» отослала заявку повторно. В марте 2020 года FDA во второй раз отклонило регистрационное досье ITCA 650.

По мнению экспертов FDA, установка мини-помпы ITCA 650 ассоциирована с ростом риска острого повреждения почек (ОПП), иногда приводящего к длительной госпитализации с сопутствующими осложнениями, такими как необходимость в диализе или смертельный исход.

• Так, с указанным серьезным нежелательным явлением (НЯ) столкнулись 14 пациентов (0,6%) с установленным имплантом ITCA 650 — против 4 человек (0,2%), получивших плацебо. Что примечательно, риск развития ОПП оказался выше, если сравнивать с практикой применения других одобренных GLP1RA-препаратов. Более того, если в случае последних случаи ОПП вскрылись лишь в ходе постмаркетинговых наблюдений, то в случае ITCA 650 они были зарегистрированы во время проведения клинических испытаний, адекватных и строго контролируемых.

Большинство случаев ОПП, протекавшего в серьезной форме, сопровождалось рвотой, диареей и обезвоживанием — известными нежелательными явлениями в ответ на терапию эксенатидом. Это подтверждает причинно-следственную связь между установкой ITCA 650 и развитием ОПП.

• Предложенные «Интарсия» меры по снижению риска острого повреждения почек не являются оптимальными, поскольку серьезные случаи ОПП произошли у испытуемых без известных факторов риска, таких как почечная недостаточность средней и тяжелой степени или прием определенных лекарственных препаратов.

Кроме того, как полагали специалисты американского регулятора, «Интарсия» не предоставила надежных доказательств, что действие мини-помпы ITCA 650 не связано с чрезмерным сердечно-сосудистым риском.

• Метаанализ данных, собранных в клинических испытаниях FREEDOM-1 (NCT01455857), FREEDOM-2 (NCT01455870) и FREEDOM-CVO (NCT01455896), выяснил, что установка мини-помпы ITCA 650 сопровождалась 12-процентным ростом риска серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE), таких как кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии: отношение риска (hazard ratio, HR) 1,12 (95% ДИ: 0,83–1,51). Указанный риск особенно себя проявил в подгруппе возрастных участников (65 лет и старше): HR 1,67 (95% ДИ: 1,02–2,71).

Вскрылись проблемные места, связанные с конструктивными особенностями мини-помпы ITCA 650.

• In vitro пристальное изучение фармакологических характеристик ITCA 650, обусловленных спецификой ее конструкции, не смогло подтвердить, что заявленные параметры высвобождения лекарственных средств соответствуют предполагаемому медицинскому применению мини-помпы in vivo. Отмечено непостоянство в доставляемой дозировке в течение дня, то есть невозможно утверждать, что ITCA 650 уверенно справится с задачей контролируемого высвобождения. Анализ отказов ITCA 650 в работе не позволил безоговорочно утверждать о достаточной надежности изделия для долгосрочной эксплуатации.

Инспекция предприятия «Интарсия» выявила незакрытые вопросы в практике производства мини-помпы ITCA 650.

• Невозможно подтвердить безоговорочную стерильность ITCA 650, если исходить из оценок, связанных с целостностью упаковочно-укупорочной системы для промежуточного хранения компонентов устройства, контактирующим с изделием оборудованием для розлива, процессом депирогенизации компонентов первичной упаковочно-укупорочной системы, методикой проверки на эндотоксины. Нельзя исключать риск выпуска ITCA 650, лишенных действующего вещества или микробиологически контаминированных.

Более чем разочарованные инвесторы «Интарсия», которые уже, очевидно, устали ждать положительных исходов, сдаваться, впрочем, не собирались. Предприятие продолжило прилагать максимум усилий, чтобы решить все проблемы и добиться благосклонности регулятора.

 

ITCA 650: что дальше

Когда-то инвесторы профинансировали деятельность основанной в 1997 году «Интарсия терапьютикс» (Intarcia Therapeutics) на 1,7 млрд долларов, оценочная стоимость частной компании превышала 5,5 млрд долларов, а коммерческие прогнозы будущего мини-помпы ITCA 650 витали на оптимистичном уровне многих миллиардов долларов.

«Интарсия» также вынашивала планы выпуска усовершенствованной версии осмотической мини-помпы, способной контролируемо высвобождать лекарственный препарат на протяжении целого года.

Ну а сейчас всё плачевно: десятки сотрудников «Интарсия» уволились, включая исполнительного директора, штаб-квартира в Бостоне закрылась, корпоративный сайт перенаправляет на веб-ресурс другой компании — «Ай-ту-оу терапьютикс» (i2o Therapeutics).

Пришлось также свернуть дополнительные клинические испытания фазы III, в том числе сравнивающие ITCA 650 с «Джардинсом» (Jardiance, эмпаглифлозин), ингибитором натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT-2), или глимепиридом (glimepiride), производным сульфонилмочевины, среди придерживающихся терапии метформином пациентов (NCT03060980).

Несмотря на затянувшуюся патовую ситуацию, надежда на успешное будущее ITCA 650 всё же осталась: после продолжительных дебатов с регулятором он согласился вновь рассмотреть заявку на регистрацию. 21 сентября 2023 года пройдут слушания консультативного комитета при FDA, причем с предваряющим дискуссию публичным обсуждением. Что интересно, регулятор отклонил просьбу о предоставлении «Интарсия» нескольких часов, обычно выделяемых для презентации своего проекта экспертному совету.

 

ITCA 650: из истории

В ноябре 2014 года «Интарсия терапьютикс» (Intarcia Therapeutics) передала «Лабораториям Сервье» (Servier Laboratories) права на реализацию ITCA 650 за пределами США и Японии — за авансовых 171 млн долларов; с потенциалом совокупных выплат на сумму свыше 1 млрд долларов.

В марте 2015 года «Интарсия» договорилась со швейцарской «Ньюмаб терапьютикс» (Numab Therapeutics) о совместном изучении ITCA 650 в применимости мини-помпы для доставки в организм фрагментов антител: одноцепочечного ND017 и триспецифичного ND016 — соответственно для терапии метаболических расстройств (диабета, ожирения) и аутоиммунных заболеваний. ND016, составленный из трех высокостабильных вариабельных доменов, одновременно блокирует два провоспалительных цитокина, интерлейкин 17A (IL-17A) и фактор некроза опухоли (TNF), и дополнительно связывается с сывороточным альбумином.

В сентябре 2015 года «Интарсия» купила основанный выходцами из «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) биотехнологический стартап «Фаундри фармасьютикалс» (Phoundry Pharmaceuticals) с портфелем оптимизированных пептидов, надеясь, что ITCA 650 пригодится для их доставки в ходе лечения диабета и ожирения.

Идеи «Интарсия» даже привлекли Фонд Билла и Мелинды Гейтс, который в конце 2016 года пообещал вложить в компанию до 140 млн долларов, чтобы та разработала мини-помпу для доконтактной профилактики ВИЧ-инфицирования (PrEP). Речь идет о непрерывной доставке препятствующего распространению вируса по организму лекарственного соединения: например, «Трувады» (Truvada, тенофовир + эмтрицитабин) или каботегравира (cabotegravir).

В январе 2017 года «Интарсия» подружилась с Калифорнийским институтом биомедицинских исследований (Calibr) при научно-исследовательском институте «Скриппс рисёрч» (Scripps Research): на предмет улучшения фармакологических свойств (потентности и времени полувыведения) эксенатида в составе ITCA 650 — путем включения связывающего мотива сывороточного белка в ковалентную боковую цепь эксенатида в целях усиления его спиральности.