«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

«Олигоманнат»: наконец-то новое лекарство против болезни Альцгеймера

Олигоманнуратат натрия устраняет дисбактериоз микробиоты кишечника.

Изображение: freshidea/Adobe Stock.

«Олигоманнат»: китайское фармчудо

Китайский фармрегулятор выдал маркетинговое разрешение местной «Шанхай Грин Вали фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) на «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнуратат натрия) — новое лекарственное средство, предназначенное для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера. Критическая важность новинки состоит в том, препарат стал первым за минувших 17 лет, которому удалось засвидетельствовать определенные улучшения когнитивных функций у пациентов с этим нейродегенеративным заболеванием.

Нынешний фармакологический арсенал для борьбы с болезнью Альцгеймера располагает скудным ассортиментом лекарственных средств, ориентирующихся лишь на поддерживающую терапию деменции. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как такрин (tacrine), ривастигмин (rivastigmine), галантамин (galantamine) и донепезил (donepezil), а также антагонист NMDA-рецептора мемантин (memantine) — все они характеризуются весьма слабой симптоматической эффективностью. Никакой из препаратов не замедляет и не останавливает прогрессирование болезни Альцгеймера.

Многие фармкомпании, включая большинство игроков «Большой фармы», располагающих практически неограниченными ресурсами, пробовали победить деменцию. Бесчисленные экспериментальные молекулы провалились, в трубу вылетели сотни миллиардов долларов, а надежды пациентов так и остались тщетными.

«Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнуратат натрия).

 

Клиническая результативность «Олигоманната»

Регуляторное одобрение исходило из результатов клинических испытаний NCT02293915 фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), которые проверили безопасность и эффективность олигоманнурарата натрия среди китайских пациентов (n=818) в возрасте 50–85 лет с болезнью Альцгеймера, характеризующейся легкой или умеренной тяжестью (общий балл по краткой шкале оценки психического статуса [MMSE] в диапазоне от 11 до 26).

Среди подтвержденных на МРТ головного мозга критериев включения в исследования: атрофия медиальной височной доли ≥ 2 по визуальной оценочной шкале, степень поражения белого вещества < 3 по шкале Фазекаса, не более двух очагов лакунарного инфаркта и их отсутствие в жизненно важных областях, таких как таламус, гиппокамп, энторинальная кора, околообонятельная область, кора и другие подкорковые ядра серого вещества.

На протяжении 36 недель участники дважды в день получали «Олигоманнат» в дозе 450 мг или плацебо. Первичной конечной точкой было установлено изменение когнитивных функций по шкале оценки тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-Cog-12) по завершении исследований.

В группе экспериментального препарата продемонстрировано статистически значимое улучшение когнитивных функций по сравнению с группой плацебо: усредненная разница составила 2,54 балла (p<0,0001). При этом расхождение наблюдалось, начиная с 4-й недели терапии, устойчиво сохраняясь до конца испытаний. Улучшения не зависели ни от исходного балла когнитивных способностей, ни от наличия или отсутствия аллеля ApoE4.

«Олигоманнат»: наконец-то новое лекарство против болезни АльцгеймераОтмечена статистически незначимая тенденция к улучшению по шкале оценки состояния пациента на основании впечатления врача и ухаживающих за пациентами лиц (CIBIC+) [p=0,059]. Не выявлено статистически значимых улучшений по таким критериям, как шкала повседневной активности при болезни Альцгеймера (ADCS-ADL), нейропсихиатрический опросник (NPI), метаболизм глюкозы в билатеральной височно-теменной коре согласно позитронно-эмиссионной томографии с использованием фтордезоксиглюкозы (FDG-PET).

Профиль безопасности олигоманнурарата натрия не отличался от такового в контрольной группе. Случаев вазогенного отека головного мозга (ARIA-E), расхожих при таргетировании на бета-амилоид, не зафиксировано.

 

Кому поможет «Олигоманнат»

Исходя из имеющихся данных, можно смело утверждать, что терапевтический эффект «Олигоманнат» превышает таковой для одобренных препаратов, включая тот же донепезил.

Следует понимать, что снижение когнитивных функций при болезни Альцгеймера распределено на семь этапов. «Олигоманнат» был проверен среди пациентов с заболеванием до стадии 4 включительно, которая проявляется трудностями с осуществлением простых арифметических операций, плохой кратковременной памятью (например, невозможно вспомнить, что было съедено на завтрак), неспособностью управлять финансами и оплачивать счета, забыванием подробностей из жизни.

Если болезнь Альцгеймера прогрессировала дальше, «Олигоманнату» вряд ли по силам «исправить» запущенную до такой степени нейродегенерацию головного мозга, когда пациент уже столкнулся с неспособностью самостоятельно обслуживать себя в быту.

«Олигоманнат» не рекомендован в качестве профилактического препарата для пожилых пациентов без каких-либо признаков и симптомов болезни Альцгеймера, поскольку неизвестно, оказывает ли он превентивный эффект.

 

Как работает «Олигоманнат»

Несмотря на масштабные усилия мировой фармотрасли, уже проверившей свыше 320 лекарственных соединений в попытках отыскать эффективную терапию болезни Альцгеймера, все попытки завершались неудачами, разочаровывающими пациентов, врачей, инвесторов. В подавляющем большинстве случаев фармкомпании пробовали доказать состоятельность амилоидной гипотезы, полагающей, что устранение из головного мозга нейротоксичных внеклеточных отложений бета-амилоида даст должный лечебный эффект. «Грин Вали» сделала ставку на решительно иную теорию.

Исследования на животных и людях указывают на наличие динамического взаимодействия между микробиотой (сообщества комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов) кишечника и иммунной системой организма. Дисбактериоз кишечной микробиоты как нарушение ее баланса может поставить под угрозу иммунные реакции хозяина и способствовать развитию различных воспалительных заболеваний. В случае болезни Альцгеймера обнаружены свидетельства, что нарушения в разнообразии микроорганизмов, населяющих кишечник, приводят к опосредованному микроглиальной активацией нейровоспалению и амилоидозу.

Специалисты «Грин Вали» предположили, что, поскольку углеводы (в форме моно- или олигосахаридов) являются основным источником питательных веществ для бактерий, можно модулировать микробиоту, сдвигая популяцию микроорганизмов в нужную сторону, путем доставки в организм особых терапевтических углеводных соединений. В данном случае — перорального олигоманнурарата натрия (sodium оligomannurarate, GV-971), представляющего собой смесь кислых линейных олигосахаридов (со степенями полимеризации от димеров до декамеров и средней молекулярной массой максимум 1 кДа), полученных из бурых водорослей. Вообще же оригинальная идея отталкивалась от наблюдений, что пожилые люди, регулярно употребляющие в пищу морские водоросли, относительно редко сталкиваются с болезнью Альцгеймера.

«Олигоманнат»: наконец-то новое лекарство против болезни АльцгеймераПо итогам на мышиных моделях с бета-амилоидным амилоидозом весьма элегантно показано, как именно дисбактериоз кишечной микробиоты, приводящий к изменению метаболизма аминокислот и периферического адаптивного иммунитета, способствует прогрессированию болезни Альцгеймера. Повышенные уровни фенилаланина и изолейцина увеличивают разнообразие плазматических T-хелперов типа 1 (Th1), которые, пролиферируя, дифференцируясь и инфильтрируя в паренхиму головного мозга, промотируют нейровоспаление (за счет роста количества провоспалительной цитотоксической микроглии M1) и вносят непосредственный вклад в патогенез болезни Альцгеймера, проявляющийся отложениями бета-амилоида и нейрофибриллярных клубков. Назначение олигоманнурарата натрия восстанавливает микробиоту кишечника и ограничивает вклад модифицированного периферического иммунитета в патогенез болезни Альцгеймера.

В организме человека олигоманнурарат натрия, устраняя дисбактериоз микробиоты кишечника, подавляет, есть мнение, аномально высокую активность метаболитов кишечной микрофлоры, модулирует периферическое и центральное воспаление, уменьшает отложения бета-амилоида и гиперфосфорилирование тау-белка, обращает вспять когнитивные нарушения. Впрочем, точный механизм действия препарата остается невыясненным — несмотря на тот факт, что во всех его клинических испытаниях приняли участие 1199 пациентов с болезнью Альцгеймера.

 

«Олигоманнат»: ближайшее будущее

«Олигоманнат» появится в продаже Китая к концу текущего 2019 года. Точная цена еще не объявлена, но она будет выставлена, как ожидается, приблизительно вдвое дороже стоимости ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Приобретение препарата китайскими пациентами будет дотироваться государством.

«Олигоманнат» получил условное разрешение: с недавних пор китайскому регулятору дозволено выносить благоприятный вердикт в отношении всё еще находящихся в процессе изучения препаратов, если они характеризуются «предсказуемой» клинической ценностью в случае жизнеугрожающих заболеваний, для которых нет эффективного лечения либо таковое предлагается глобальными фармацевтическими компаниями, но по недоступным для большинства населения ценам. Для полноценного одобрения «Олигоманнату» предстоит подтвердить долгосрочные безопасность и эффективность — путем проведения постмаркетинговых клинических испытаний.

«Олигоманнат»: наконец-то новое лекарство против болезни Альцгеймера
Разработка «Олигоманната» (Oligomannate, олигоманнуратат натрия), осуществленная «Шанхай Грин Вали фармасьютикалс» (Shanghai Green Valley Pharmaceuticals) совместно с Океанографическим университетом Китая и Шанхайским институтом фармакологии Китайской Академии наук, заняла 22 года. Основной вклад в изобретение принадлежит доктору фармакологии Гэн Мэйюй (Geng Meiyu) [шестая слева].
«Грин Вали» намеревается предоставить свою новинку всем пациентам в мире, и потому на начало 2020 года запланировала запуск регистрационных международных клинических испытаний GREEN MEMORY фазы III, которые привлекут больных с болезнью Альцгеймера, проживающих на территории США, Европы и Азии. Попутно будут собраны данные по определенным биомаркерам этого нейродегенеративного заболевания, которые помогут прояснить механизм действия «Олигоманната» в человеческом организме. Тогда, к слову, откроется возможность для рационального дизайна обновленной версии препарата с усиленным таргетным воздействием.

Если «Грин Вали» научно докажет, что «Олигоманнат» действительно работает, бизнес-перспективы у него невероятные: сейчас не менее чем 50 млн человек в мире страдают деменцией, притом что в 60–70% ее случаев причиной является как раз болезнь Альцгеймера. К 2050 году бремя заболевания может охватить 150 млн пациентов ввиду того, что продолжительность жизни увеличивается и население планеты стареет.

«Грин Вали» собирается возвести новую производственную площадку в Шанхае, удовлетворяющую международным фармстандартам. Завод, строительство которого займет где-то три года — как раз к моменту глобальной доступности «Олигоманната», сможет покрывать нужды 2 млн пациентов ежегодно.

Тем временем «Байоджен» (Biogen) и японская «Эйсай» (Eisai) встряхнули медицинское и пациентское сообщество, объявив, что экспериментальный адуканумаб (aducanumab) сдерживает клинические ухудшения течения болезни Альцгеймера. Заявлено, что назначение этого моноклонального антитела благотворно влияет на когнитивные и функциональные способности вроде памяти, ориентации в пространстве, навыков общения. Отправка регистрационного досье в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) намечена на начало 2020 года.

 

«Олигоманнат»: волна недоверия

Пока «Грин Вали» не раскрыла полных данных, собранных в клинических испытаниях, — а это будет сделано совсем скоро, отношение мирового научного сообщества к «Олигоманнату» пропитано явным скепсисом. Экспертов понять можно, поскольку любой терапевтический прорыв в столь непробиваемой патологии, как болезнь Альцгеймера, заставляет пристально и натужно искать подвох. Опять же, механистически (и успешно!) связать микробиоту с нейродегенеративными процессами — нечто из области фантастики.

  • Олигоманнурарат натрия продемонстрировал улучшения на 2,70 балла по шкале ADAS-Cog-12, а для клинически значимой результативности необходимо добиться хотя бы трех баллов. Кроме того, расчёты по этой шкале характеризуются существенной вариативностью, и потому необходимы дополнительные сведения, какая именно модель была выбрана в случае препарата.
  • Болезнь Альцгеймера слишком тяжела и стремительна в своем прогрессировании, чтобы суметь выйти к явному расхождению с группой плацебо за какой-то жалкий месяц лечения. Изумление также вызывает внезапно большой разрыв с группой плацебо в промежутке 24 и 36 недель терапии.
  • Эффективность и безопасность «Олигоманната» были протестированы в течение девяти месяцев, чего явно недостаточно для безоговорочных выводов о долгосрочных перспективах терапии болезни Альцгеймера. Тот же донепезил лишь вначале лечения сдерживает ухудшение когнитивных функций на приемлемом уровне — затем наклон кривой по сути не отличается от плацебо.

«Олигоманнат»: наконец-то новое лекарство против болезни Альцгеймера

  • В клинических испытаниях фазы II, охвативших аналогичную популяцию пациентов (n=255), назначение олигоманнурарата натрия в ежедневных дозах 600 или 900 мг на протяжении 24 недель обеспечило совсем иные результаты, нежели показанные в регистрационных исследованиях. Так, не выявлено статистически значимой разницы с плацебо по показателю ADAS-Cog-12 (p=0,886 и p=0,302), хотя в группе 900-мг дозы установлено статистически значимое расхождение с точки зрения CIBIC+ (p=0,014). Однако экспериментальная терапия проявила себя, во-первых, улучшением метаболизма глюкозы в некоторых областях головного мозга и, во-вторых, засвидетельствовала рост концентрации Aβ1-42 в спинномозговой жидкости, тем самым отразив желаемый антиагрегантный клиренс нейротоксичного бета-амилоида.

«Олигоманнат»: наконец-то новое лекарство против болезни Альцгеймера

  • Красным флагом выступает сам факт появления до такой степени инновационного лекарства в Китае, где соблюдение международных стандартов качества по-прежнему находится под большим вопросом. Что говорить, если в 2007 году сама «Грин Вали» была уличена в мошенническом продвижении выпускаемого ею противоракового медикамента на основе гриба трутовик лакированный (Ganoderma lucidum), позиционируемого чуть ли панацеей от любых онкологических заболеваний. (На постсоветском пространстве известен под такими названиями, как «Линчжи», «Рейши».) Разбирательства установили, что препарат, относящийся к традиционной китайской медицине и повсеместно рекламировавшийся в газетах и на телевидении, не обладает теми заявленными чудодейственными противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами, которые позволили выбрать его в качестве замены стандартной первоочередной химиотерапии.
  • Наконец, нельзя исключать того, что правительство Поднебесной одобрило «Олигоманнат» ввиду стремительно нагнетающегося противостояния с Соединенными Штатами в области торговли и технологий: коммунистические бонзы счастливы лишний раз позлить правительство Трампа.

Слезы радости Гэн Мэйюй (Geng Meiyu), которая изобрела новое лекарство против болезни Альцгеймера, подделать невозможно.

 

Как бы то ни было, критикам «Олигоманната» уместно напомнить поучительный пример артемизинина (artemisinin) и его производных. Лекарственное соединение, открытое в начале 1970-х гг. китайским фармакологом Ту Юю (Tu Youyou), вначале было поднято на смех западным научным сообществом. И правда: выделить сверхэффективный противомалярийный препарат из полыни однолетней (Artemisia annua) на основе рекомендаций древней книги по китайской народной медицине — это утопия. В 2015 году Ту Юю была награждена Нобелевской премией по физиологии и медицине.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ