«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

Еще одна жертва отраслевого могильника болезни Альцгеймера

Бесславно погребён эленбецестат против досужего бета-амилоида.

Изображение: John Perlock.

Уж если нет на свете новизны,
А есть лишь повторение былого
И понапрасну мы страдать должны,
Давно рожденное рождая снова.

Уильям Шекспир, сонет 59

Смерть последнего BACE-ингибитора

«Эйсай» (Eisai) и «Байоджен» (Biogen) отказались продолжать позднестадийные клинические испытания экспериментального эленбецестата (elenbecestat), проверяемого в лечении болезни Альцгеймера. Партнеры свернули проект после рекомендации независимого комитета по мониторингу данных, пришедшего к выводу о неблагоприятном соотношении риска к пользе. Пока непонятно, идет ли речь о негативном профиле безопасности либо недостаточной эффективности. Подробности будут раскрыты позже.

Эленбецестат тестировался в клинических исследованиях MISSION AD1 (NCT02956486) и MISSION AD2 (NCT03036280) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=1900) с легкими когнитивными нарушениями или легкой деменцией по причине болезни Альцгеймера (так называемая ранняя болезнь Альцгеймера) с подтвержденной амилоидной патологией.

Кроме того, остановлен расширенный период наблюдений клинических испытаний NCT02322021 фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых, многоцентровых), изучавших эленбецестат на пациентах (n=71) c легкими когнитивными нарушениями (продромальная болезнь Альцгеймера) или легко-умеренной деменцией по причине болезни Альцгеймера.

Эленбецестат представляет собой пероральный низкомолекулярный ингибитор бета-секретазы (BACE), связывающий бета-секретазу 1 (BACE1) с 3,5-кратной аффинностью, нежели бета-секретазу 2 (BACE2). Подавление этого фермента должно приводить к снижению продуцирования бета-амилоида, агрегирующегося, согласно выдвинутой в 1991 году амилоидной гипотезе развития болезни Альцгеймера, в нейротоксичные внеклеточные отложения в головном мозге.

Ранее «Эйсай» и «Байоджен» докладывали об определенных успехах эленбецестата, засвидетельствованных впервые за всю историю клинической проверки каких-либо BACE-ингибиторов. Так, NCT02322021 отметили статистически достоверное различие в уровнях накопления бета-амилоида в головном мозге между группами препарата и плацебо по истечении 18-месячной терапии (p=0,011). Эленбецестат также на 31% замедлил темп ухудшений по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB).

 

Эленбецестат умер, да здравствует BAN2401!

Тем не менее партнеры сообщили, что сворачивание программы эленбецестата никак не повлияет на продолжающиеся опорные клинические испытания Clarity AD (NCT03887455) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые, многоцентровые, международные), которые обкатывают экспериментальный BAN2401 среди пациентов (n=1566) с ранней болезнью Альцгеймера.

Гуманизированное моноклональное антитело BAN2401, разработанное шведской «БайоАрктик» (BioArctic), высокоизбирательно связывается с крупными растворимыми бета-амилоидными олигомерами и протофибриллами, преследуя задачу равно как элиминирования этих нейротоксичных агрегатов из головного мозга, так и препятствования образования из них нерастворимых фибрилл, откладываемых в виде амилоидных бляшек. Установлено, что BAN2401 нейтрализует олигомеры и способствует клиренсу протофибрилл посредством сдвига в сторону Fc-зависимого микроглиального фагоцитоза.

Еще одна жертва отраслевого могильника болезни Альцгеймера
Агрегация бета-амилоида: мономеры — олигомеры/протофибриллы — зрелые фибриллы — бляшки.

В клинических исследованиях NCT01767311 фазы II (рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=800) с ранней болезнью Альцгеймера назначение BAN2401 продемонстрировало дозозависимое уменьшение бета-амилоидных накоплений в головном мозге. Так, по прошествии 18 месяцев в подгруппе получавших максимальную дозу BAN2401 снижение амилоидной нагрузки составило 70 единиц (p<0,0001), причем у 81% участников отмечена трансформация из амилоид-положительного статуса в амилоид-отрицательный (p<0,0001). Зафиксированы также рост уровня бета-амилоида в спинномозговой жидкости (p<0,0001) и уменьшение уровня общего тау-белка (p<0,05).

С точки зрения клинических проявлений деменции BAN2401 выдал следующую результативность: 30-процентное замедление (p=0,034) ухудшений согласно суммарным клиническим показателем болезни Альцгеймера (ADCOMS), 47-процентное замедление (p=0,017) ухудшений сообразно шкале оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog), 26-процентное замедление ухудшений по шкале CDR-SB.

И всё же было бы безумием делать безоговорочные ставки на успех BAN2401. Свежо преданье с адуканумабом (aducanumab) — моноклональным антителом против конформационного эпитопа на агрегированном бета-амилоиде, в удачу которого верили все, но которое потерпело сокрушительное фиаско. Ну а «Байоджен» вмиг потеряла треть биржевых котировок, лишившись 18 млрд долларов рыночной стоимости.

Еще одна жертва отраслевого могильника болезни Альцгеймера
Моноклональные антитела связываются с различными эпитопами и конформациями бета-амилоида. Изображение: Biol Psychiatry. 2018 Feb 15;83(4):311-319.

Один из грязных секретов исследований в области болезни Альцгеймера заключается в том, что, несмотря на пущенные в расход сумасшедшие деньги, никто не знает, во всяком случае публично, на какую именно мишень нацеливается то или иное моноклональное антитело, проверяемое в клинических испытаниях. И потому нельзя со 100-процентной уверенностью, рассуждая о предполагаемых и различных нюансах механизма действия препаратов-кандидатов, прогнозировать их успех либо провал.

Если говорить о BAN2401, его механизм действия упрощенно сводится к таргетированию на растворимые протофибриллы бета-амилоида. Для сравнительного понимания: вышеупомянутый адуканумаб связывает нерастворимые фибриллы бета-амилоида. Другими словами, BAN2401 исходит из задачи устранения нейротоксичного бета-амилоида на более ранних стадиях процесса формирования его агрегатов. К слову, уже вышедшие из игры соланезумаб (solanezumab) и кренезумаб (crenezumab), были направлены на еще более ранние стадии: первый распознаёт только растворимые мономеры бета-амилоида, второй — весь спектр его растворимых мономеров и полимеров.

Еще одна жертва отраслевого могильника болезни Альцгеймера
Пути агрегирования бета-амилоида. Изображение: Immun Ageing. 2013 May 11;10(1):18.

 

Будь проклят бета-амилоид

Амилоидная гипотеза, выдвинутая в 1991 году, постулирует, что внеклеточные отложения бета-амилоида — фундаментальная причина заболевания. Свидетельство обращается к тому факту, что ген, кодирующий предшественник бета-амилоида (APP), расположен на 21-й хромосоме, а у практически всех людей с синдромом Дауна (дополнительной копией этой хромосомы) к 40 годам проявляются ранние симптомы болезни Альцгеймера. Среди прочих доказательств в пользу теории: специфическая изоформа аполипопротеина E (APOE4); развитие альцгеймер-подобной симптоматики у трансгенных мышей, экспрессирующих мутантную форму человеческого гена APP; N-конец APP, связывающийся с нейрональным рецептором смерти 6 (DR6, TNFRSF21), который высоко экспрессирован в поражаемых при болезни Альцгеймера областях головного мозга.

Как бы то ни было, уже свыше двухсот экспериментальных лекарственных соединений рухнули в пропасть, пробуя изменить течение болезни Альцгеймера. С учетом многочисленности провалов, с которыми столкнулись все без исключения игроки «Большой фармы» и не только, пытавшиеся доказать состоятельность патофизиологической роли бета-амилоида в развитии болезни Альцгеймера, отраслевые эксперты хором читают мантру о бессмысленности дальнейшего натужного педалирования амилоидной гипотезы, заклиная фармпроизводителей срочно прекратить тратить деньги инвесторов на эти пустые изыскания.

Что же движет теми компаниями, которые отказываются верить в то, что отложения бета-амилоида — триггер для иных нейропатологий? Скорее всего, они продолжают считать, что проблема заключена в самих пробных лекарствах, якобы не способных элиминировать бета-амилоид в количестве, достаточном для клинической результативности.

Возможно, они попали под влияние ошибки игрока, когда нет логического понимания, что шансы на желаемый исход не зависят от предшествовавших исходов. И потому очередные клинические испытания, с большой вероятностью обреченные, окажутся лишь незначительной каплей в том море из более чем 70 млрд долларов, которые были потеряны акционерами за всё время неудачных экспериментов с лечением болезни Альцгеймера.

Бета-амилоид, разумеется, является важным патофизиологическим компонентом болезни Альцгеймера, однако, есть мнение, его попросту недостаточно, чтобы вызвать деменцию. Вообще бета-амилоид начинает накапливаться лет за 15 до первых симптомов, постепенно убивая нейроны. Когда масштаб их гибели достигает критической отметки, врожденная иммунная система головного мозга реагирует глубоким нейровоспалением, приводящим к еще большей смерти нервных клеток — итогом становится пресловутая деменция. И потому научный мир всё явственнее склоняется к гипотезе, что разработку лекарственных препаратов следует направить как раз с прицелом на нейровоспаление и дисфункцию нейроиммунной системы: например, модулируя микроглию.

Впрочем, немало и иных теорий в пользу причин развития болезни Альцгеймера, если говорить о заболевании, не связанном с генетическими нарушениями (например, из-за мутации генов APP, пресенилина 1 [PSEN1] и пресенилина 2 [PSEN2], ABCA7, SORL1), как то:

  • холинергическая гипотеза: недостаточный синтез нейромедиатора ацетилхолина (ACh), играющего важную роль в процессах контроля над вниманием, памятью и обучением;
  • гипотеза дисрегуляции кальция: устойчивые изменения молекулярных механизмов, которые регулируют внутриклеточную сигнализацию Ca2+, нарушают нормальную модуляцию типичного цикла деполяризации и реполяризации нейронов, выступая ключевым фактором для запуска неблагоприятных изменений в функционировании нейронов;
  • тау-гипотеза: образование нейротоксичных нейрофибриллярных тяжей из гиперфосфорилированного тау-белка;
  • инфекционная гипотеза: вирус простого герпеса первого типа, спирохеты, Chlamydia trachomatis, вызванный Porphyromonas gingivalis хронический периодонтит, микозы — все эти инфекционные агенты, находящиеся в головном мозге в латентном состоянии, со временем реактивируются, вызывая нейрональные повреждения, прогрессирующую синаптическую дисфункцию, потерю нейронов, что приводит к индуцированию накопления бета-амилоида, изначально играющего исключительно защитную роль;
  • гипотеза ретрогенеза: процесс дегенеративных изменений, идущих в обратном порядке по отношению к процессу развития нервной системы на эмбриональной и постнатальной стадиях;
  • эпигенетическая гипотеза: опосредованные ДНК-метилированием, ремоделированием хроматина, модификациями гистонов и регуляцией не кодирующих РНК изменения экспрессии генов в ответ на их взаимодействие с факторами окружающей среды;
  • инсулиновая гипотеза: расстройство метаболизма инсулина ввиду резистентности к нему приводит к нарушениям инсулиновой сигнализации, ответственной за нейротрофику, нейрозащиту, синаптическую пластичность и когнитивные процессы;
  • лизосомальная гипотеза: нарушение процесса слияния лизосом приводит к сбоям внутриклеточных путей везикулярного трафика, что результирует нейротоксичными накоплениями бета-амилоида, тау-белка и тельцов Леви.

 

Болезнь Альцгеймера: страх и ужас

Болезнь Альцгеймера — это кошмарный сон всей планеты. Под ее разрушительное поражение попадает огромное число людей: в мире деменцией страдают 50 млн человек, а ежегодно новый диагноз слабоумия получают 10 млн человек, притом что в 60–70% случаев виновником выступает как раз болезнь Альцгеймера. Расчетная пропорция населения старше 60 лет, столкнувшаяся с деменцией, составляет 5–8 человек на 100 здоровых. Более того, согласно определенным исследованиям, болезнь Альцгеймера уже следует позиционировать как третью самую распространенную причину смерти — после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.

Препаратов, изменяющих течение болезни Альцгеймера, пока не придумано. Фармакологический арсенал располагает лишь скудным ассортиментом лекарственных средств для поддерживающей терапии деменции: ингибиторами ацетилхолинэстеразы, таким как такрин (tacrine), ривастигмин (rivastigmine), галантамин (galantamine) и донепезил (donepezil), а также антагонистом NMDA-рецептора мемантином (memantine). Их исключительно симптоматическая эффективность весьма слаба, никакой из препаратов не замедляет и не останавливает прогрессирование болезни Альцгеймера.

Разработка новых препаратов против болезни Альцгеймера носит решительно катастрофический характер: менее 1% лекарственных соединений, прошедших полный цикл клинических испытаний, по итогам получают регуляторное одобрение. Согласно подсчетам Американской ассоциации фармацевтических исследователей и производителей (PhRMA), в период 1998–2017 гг. клинические исследования провалили 146 прототипных препаратов для предупреждения или терапии этой нейродегенеративной патологии — на рынок вышли только четыре.

Еще одна жертва отраслевого могильника болезни Альцгеймера
Хронология неудач экспериментального лечения болезни Альцгеймера. Изображение: PhRMA.

Среди основных проблем разработки эффективной терапии болезни Альцгеймера: явный недостаток понимания этиологии, патогенеза и патофизиологии, ограниченность доклинических моделей, отсутствие суррогатных биомаркеров, слабые методы ранней диагностики и высокая частота неверного диагностирования.

Тем не менее отрасль не сдается: на глобальном экспериментальном конвейере находится свыше сотни молекул, хотя считанным из них повезло добраться до позднестадийных клинических испытаний.

 

Неудачи экспериментальных лекарственных средств против болезни Альцгеймера: краткая хронология

  • сентябрь 2019: эленбецестат (elenbecestat), ингибитор бета-секретазы (BACE), — «Эйсай» (Eisai) и «Байоджен» (Biogen);
  • сентябрь 2019: бриостатин 1 (bryostatin 1), активатор изоформы эпсилон протеинкиназы C (PKCɛ), — «Ньюроутроуп» (Neurotrope);
  • июль 2019: умибецестат (umibecestat), ингибитор BACE, — «Новартис» (Novartis) и «Амджен» (Amgen);
  • март 2019: адуканумаб (aducanumab), моноклональное антитело против бета-амилоида, — «Эйсай», «Байоджен» и «Ньюримьюн» (Neurimmune);
  • январь 2019: кренезумаб (crenezumab), моноклональное антитело против бета-амилоида, — «Рош» (Roche) и «ЭйСи имьюн» (AC Immune);
  • июнь 2018: ланабецестат (lanabecestat), ингибитор BACE, — «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «АстраЗенека» (AstraZeneca);
  • май 2018: атабецестат (atabecestat), ингибитор BACE, — «Янссен» (Janssen) «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson);
  • апрель 2018: азелирагон (azeliragon), антагонист рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE), — «Витиви терапьютикс» (vTv Therapeutics);
  • февраль 2018: верубецестат (verubecestat), ингибитор BACE, — «Мерк и Ко» (Merck & Co.);
  • февраль 2018: BI 409306, избирательный ингибитор фосфодиэстеразы E9A (PDE9A), — «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim);
  • январь 2018: пиоглитазон (pioglitazone), агонист гамма-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARγ), — «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) и «Зинфандель фармасьютикалс» (Zinfandel Pharmaceuticals);
  • сентябрь 2017: интепирдин (intepirdine), избирательный антагонист серотонинового рецептора 5-HT6, — «Аксовант сайенсиз» (Axovant Sciences);
  • февраль 2017: трикаприлин (tricaprilin), пероральная рецептура каприлового триглицерида (фракционированного кокосового масла), — «Аксера» (Accera);
  • февраль 2017: верубецестат;
  • ноябрь 2016: соланезумаб (solanezumab), моноклональное антитело против бета-амилоида, — «Илай Лилли»;
  • сентябрь 2016: идалопирдин (idalopirdine), избирательный антагонист серотонинового рецептора 5-HT6, — «Лундбек» (Lundbeck) и «Оцука фармасьютикал» (Otsuka Pharmaceutical).

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ