Главное
Исследователи из Гонконга проверили гипотезу, что модуляция кишечной микробиоты может оказаться успешной в борьбе с постковидным синдромом.
Экспериментальный синбиотический препарат SIM01 справился с лечением длительного ковида, обеспечив явное улучшение ряда симптомов этого изнуряющего патологического состояния.
Речь идет о колонизации кишечника тремя штаммами пробиотических бактерий (Bifidobacterium adolescentis, B. bifidum и B. longum), обогащенных тремя пребиотическими соединениями (галактоолигосахариды, ксилоолигосахариды и устойчивый декстрин), которые способствуют росту этих и других штаммов пробиотических микроорганизмов.
Постковидный синдром (длительный ковид, long COVID) — состояние долгосрочных проблем со здоровьем, которое сохраняется по прошествии типичного периода восстановления после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2. Разнообразные симптомы постковидного синдрома, которые оказывают негативное влияние на все системы органов, могут продолжаться многие месяцы и даже годы. С длительным ковидом сталкивается каждый четвертый-пятый человек, перенесший симптоматическую инфекцию.
Ранее было установлено, что противовирусный «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир) и противодиабетический метформин успешно работают в задаче профилактики развития длительного ковида.
«Паксловид» как спасение от постковидного синдрома
Противовирусный препарат Pfizer поможет избежать тяжелых последствий COVID-19 после выздоровления.
Метформин против постковидного синдрома
Метформин предупредит развитие длительного ковида.
Модуляция кишечной микробиоты: механизм действия при постковидном синдроме
Постковидный синдром (длительный ковид, long COVID) — мультисистемное состояние с изнуряющими симптомами после заражения коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2 [1]. Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), симптомы постковидного синдрома сохраняются после 4 недель после острой инфекции и могут продолжаться до нескольких лет [2].
Заболеваемость длительным ковидом составляет приблизительно 10–30%. Оценочно, не менее чем 65 млн человек во всем мире страдают от постковидного синдрома [1] [3].
Длительный ковид обычно затрагивает дыхательную, желудочно-кишечную и нервно-психическую системы и сопровождается усталостью [1] [3]. Хотя было предложено несколько гипотез патогенеза этого состояния [4], эффективного лечения этого сложного синдрома пока не предложено.
Исследования показали, что у пациентов с длительным ковидом отмечаются значительные изменения в микробиоте кишечника по прошествии одного года после острой инфекции [5] [6]. Так, кишечный микробиом, изученный после клиренса SARS-CoV-2, характеризовался снижением разнообразия микроорганизмов и их богатства (количество видов), а также уменьшением количества бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты [5]. Метагеномное секвенирование фекальных образцов показало истощение ряда полезных бактерий, таких как Bifidobacterium adolescentis, что было ассоциировано с развитием определенных симптомов постковидного синдрома [6].
Учитывая равно как потенциально изнурительные симптомы, так и появляющиеся доказательства дисбиоза кишечника, ассоциированного с ними, требуется изучить роль модуляции микробиома с помощью пробиотиков или пребиотиков в задаче лечения постковидного синдрома.
Синбиотический препарат (SIM01), разработанный специалистами Китайского университета в Гонконге (CUHK), представляет собой микрокапсулированный лиофилизированный порошок, содержащий 20 млрд колониеобразующих единиц (КОЕ) трех штаммов пробиотических бактерий (Bifidobacterium adolescentis, B. bifidum и B. longum) с тремя пребиотическими соединениями (галактоолигосахариды, ксилоолигосахариды и устойчивый декстрин), которые способствуют росту этих и других штаммов пробиотических бактерий [7] [8].
Конкретное соотношение трех пробиотических бактерий было определено на основе относительной численности этих видов, естественно присутствующих в здоровой китайской популяции. Ранее мы обнаружили, что относительная численность нескольких видов, включая B. adolescentis и B. longum, а также бактериальный путь синтеза короткоцепочечных жирных кислот были значительно ниже в кишечнике пациентов с COVID-19 по сравнению со здоровыми людьми [9] [10] [11].
Указанное сокращение численности бактерий, производящих короткоцепочечные жирные кислоты, в кишечнике пациентов с ковидом может представлять собой один из важнейших механизмов, способствующих взаимодействию кишечника и легких и, следовательно, тяжести заболевания при COVID-19.
Известно о длительной потере короткоцепочечных жирных кислот после очищения организма от присутствия SARS-CoV2 [10]. Согласно набору данных метагеномики, B. adolescentis, B. bifidum и B. longum — те виды, которые имели наибольшую положительную корреляцию с относительной численностью видов бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, что потенциально может способствовать повышению иммунитета, профилактике и лечению респираторных инфекций.
В открытом экспериментальном исследовании NCT04950803 пациентов с COVID-19, получавших лечение в стационаре, применение SIM01 было ассоциировано с избавлением от дисбиоза кишечника, ускоренным образованием антител, снижением вирусной нагрузки в носоглотке и провоспалительных иммунных маркеров в плазме крови [7].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании NCT04884776 применение SIM01 было ассоциировано с уменьшением неблагоприятных клинических исходов и улучшением качества сна и настроения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и лиц старше 65 лет [8].
Учитывая, что дисбиоз кишечника сохранялся при постковидном синдроме, следует проверить гипотезу, что лечение препаратом SIM01 облегчит симптомы длительного ковида.
Клинические подробности
Клиническое исследование RECOVERY (NCT04950803) [рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое], проведенное в период июня 2021 года — августа 2022-го, охватило взрослых добровольцев (n=403) из Гонконга, ранее перенесших коронавирусную инфекцию COVID-19 и затем выздоровевших.
Среди основных требований к участникам: хотя бы один из 14 симптомов постковидного синдрома (согласно опроснику PACSQ-14) — усталость, потеря памяти, трудности с концентрацией внимания, бессонница, нарушение настроения, выпадение волос, одышка, кашель, невозможность заниматься спортом, боль в груди, боль в мышцах, боль в суставах, желудочно-кишечные расстройства (диарея, запор, боль в животе, эпигастральная боль, вздутие живота, тошнота, рвота или кислотный рефлюкс), общее плохое самочувствие.
На протяжении 6 месяцев испытуемым назначали дважды в день перорально либо SIM01 (по 10 млрд колониеобразующих единиц [КОЕ]), либо плацебо (по 1 мг витамина C)
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией участников, продемонстрировавших облегчение симптомов или осложнений постковидного синдрома.
Применение SIM01 обеспечило статистически значимое (p<0,0036 с поправкой Бонферрони) расхождение с плацебо по части облегчения следующих 5 симптомов:
- усталость: симптом улучшился у 63% испытуемых в группе SIM01 против 43% в группе плацебо — отношение шансов (odds ratio, OR) 2,3 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,5–3,4; p=0,0001) после корректировки на множественность сравнений;
- потеря памяти: 42% против 27% — OR 2,0 (1,3–3,0; p=0,0024);
- трудности с концентрацией внимания: 62% против 39% — OR 2,6 (1,7–4,1; p<0,0001);
- желудочно-кишечные расстройства: 70% против 54% — OR 2,0 (1,3–3,1; p=0,0014);
- общее плохое самочувствие: 77% против 59% — OR 2,4 (1,4–3,9; p=0,0008).
Назначение SIM01 также привело к улучшению прочих симптомов длительного ковида, хотя расхождение с плацебо не было статистически значимым (p>0,0036).
Согласно многовариантному логистическому регрессионному анализу, лечение препаратом SIM01, инфицирование штаммами омикрона, вакцинация до COVID-19, а также бессимптомная или легкая форма течения ковида оказались независимыми предикторами облегчения симптомов постковидного синдрома.
Средний балл по визуальной аналоговой шкале качества жизни составил 76,0 пункта в группе SIM01 и 74,5 пункта в группе плацебо (p=0,17). При анализе post hoc физической активности не было выявлено существенной разницы в общем метаболическом эквиваленте задач–минут в неделю между двумя группами: медиана 1646 (межквартильный размах [IRQ] 816–2900) — против медианы 1902 (IRQ 956–3290; p=0,37).
Метагеномный анализ образцов фекалий установил расширение разнообразия бактерий (p=0,0019) и богатства бактерий (наблюдаемое количество видов; p=0,051) в группе SIM01 и отсутствие разницы в разнообразии (p=0,61) и богатстве (p=0,44) в группе плацебо — по сравнению с исходными уровнями.
Так, после лечения SIM01 относительная численность нескольких бактерий из рода Bifidobacterium (B. bifidum, B adolescentis, B. longum, B. pseudocatenulatum), а также Roseburia intestinalis, R. hominis, Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila значительно увеличилась, тогда как численность R. gnavus и некоторых представителей рода Klebsiella значительно сократилась (коэффициент ложного обнаружения [FDR] <0,05).
На видовом уровне фекальная микробиота группы SIM01 характеризовалась обогащением B. pseudocatenulatum и B. longum и обеднением Klebsiella pneumoniae, K. variicola и Parabacteroides merdae по сравнению с группой плацебо (FDR<0,05).
Группа SIM01 отметилась значительными изменениями функций микробиома по сравнению с исходным уровнем (p<0,001). Так, выросло относительное количество трех микробных метаболических путей, участвующих в производстве короткоцепочечных жирных кислот, включая ферментацию пирувата до ацетона (PWY-6588), ферментацию пирувата до бутаноата (CENTFERM-PWY) и ферментацию пирувата до ацетата и лактата (PWY-5100) [FDR<0,05].
С нежелательными явлениями (НЯ) столкнулись 10% участников в группе SIM01 — против 11% в группе контроля. Все НЯ не были связаны с лечением. Среди наиболее распространенных (но очень редких) НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта, характеризовавшихся легкой степенью тяжести и саморазрешением: диарея (у 0,9% в группе SIM01 — против 2,2% в группе плацебо), вздутие живота (0,4% против 0,9%), боль в эпигастральной области (0,4% против 0,4%), боль в животе (0,4% против 0,0%), метеоризм (0,4% против 0,0%).
Экспертные комментарии
Строго контролируемая клиническая проверка SIM01 надежно доказала эффективность этого экспериментального препарата в задаче облегчения многочисленных симптомов постковидного синдрома.
Использование SIM01 отразилось улучшением состава микробиоты кишечника за счет стимулирования роста численности полезных бактерий с одновременным подавлением численности патогенных, ассоциированных с длительным ковидом, таких как бактерии рода Klebsiella.
Применение SIM01 привело к облегчению расстройств желудочно-кишечного тракта, постковидные симптомы которых напоминали состояние, известное как постинфекционный синдром раздраженного кишечника (П-СРК), который характеризуется хроническими болью в животе и диареей и развивается после инфекционного гастроэнтерита [1]. Как известно, пробиотики широко используются в лечении СРК [2].
Постоянная усталость после COVID-19 похожа на заболевание, называемое миалгическим энцефаломиелитом/синдромом хронической усталости (MЭ/CХУ) [3]. Метагеномные анализы образцов фекалий при MЭ/CХУ установили значительный дисбиоз кишечника с изменением микробного биосинтеза бутирата и снижением уровня бутирата в плазме [4]. В образцах фекалий пациентов с постковидным синдромом аналогично было выявлено истощение видов бактерий, продуцирующих бутират [5] [6]. Назначение SIM01 результировало ростом количества последних — значит, это может быть одним из возможных механизмов устранения усталости в условиях длительного ковида.
Ось микробиота — кишечник — головной мозг прошла обширное изучение на животных и людях [7]. Кишечная микробиота кишечника взаимодействует с мозгом двунаправленно через множество путей, таких как блуждающий нерв и энтеральная нервная система, иммунная система, метаболизм триптофана и микробные короткоцепочечные жирные кислоты, что отчасти может объяснить некоторые нейропсихиатрические симптомы после острой ковидной инфекции.
Рандомизированное контролируемое исследование NCT03268447 продемонстрировало влияние пробиотиков на улучшение памяти и познания у взрослых, испытывающих стресс [8]. На мышиных моделях пробиотики обратили вспять ухудшение памяти, ассоциированое с дисбиозом кишечника [9], и благотворно повлияли на статус нарушения памяти [10]. Точные механизмы действия SIM01 на облегчение нейропсихиатрических симптомов при постковидном синдроме, включая потерю памяти и трудности с концентрацией внимания, требуют дальнейшего изучения.
Пребиотические соединения в составе SIM01, включая галактоолигосахариды, ксилоолигосахариды и резистентный декстрин, способствуют благоприятным изменениям микробиома кишечника. Многочисленные исследования на людях выявили, что галактоолигосахариды увеличивают численность различных видов Bifidobacteria у пациентов с синдромом раздраженного кишечника, а ксилоолигосахариды и резистентный декстрин стимулируют рост штаммов Bifidobacterium и Lactobacillus в исследованиях in vivo и in vitro [11] [12] [13]. Устойчивый декстрин также снижает численность штаммов Clostridium и Bacteroides [12].
Ранее проведенный метагеномный анализ показал, что виды Bifidobacteria и Lactobacilli отрицательно коррелировали, а виды Clostridium и Bacteroides положительно коррелировали с различными симптомами длительного ковида [5] [6]. В целом всё это подтверждает синергетический эффект пробиотиков и пребиотиков при модуляции микробиома кишечника.
Клиническое исследование SIM01 имеет ряд ограничений и недостатков. Во-первых, оценка результатов постковидного синдрома является непростой задачей, поскольку его симптомы являются общими и многофакторными. Необходимо выработать соответствующие глобальные валидированные инструменты оценки длительного ковида, а также объективные конечные точки и суррогатные маркеры.
Во-вторых, SIM01 нуждается в дальнейшей проверке в рамках многоцентровых и этнически разнообразных клинических исследований, причем с существенно большим размером выборки. Следует также определиться с оптимальной дозой, продолжительностью лечения, типом терапевтических бактерий и их соотношением.
В-третьих, определение, что такое постковидный синдром, было взято у Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), хотя, возможно, имеет смысл обратиться за таковым к Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Тем не менее даже в последнем случае, согласно анализу post hoc, группа SIM01 значительно превзошла группу плацебо, причем по семи симптомам: помимо пяти вышеобозначенных улучшились симптомы одышки и боли в суставах.
В-четвертых, было бы верным осуществлять биопсию тканей при колоноскопии для оценки микробиома слизистой, хотя это, скорее всего, привело бы к снижению комплаентности.
