Главное
«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline), как и обещала, раскрыла результаты опорной клинической проверки экспериментального белантамаба мафодотина (belantamab mafodotin) в терапии множественной миеломы, рецидивирующей и рефрактерной к существующим препаратам. Досье на регистрацию отправлено в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Поступление в продажу ожидается в середине 2020 года.
Несмотря на богатый ассортимент лекарственных средств против множественной миеломы, терапия рецидивирующего или рефрактерного заболевания остается проблематичной. Так, если речь идет о пациентах со множественной миеломой, не реагирующей на назначение противомиеломных препаратов из трех основных классов — иммуномодуляторов (леналидомид и помалидомид), протеасомных ингибиторов (бортезомиб и карфилзомиб) и моноклонального антитела против CD38 (даратумумаб), — прогнозы весьма неблагоприятны: общая выживаемость (OS) ограничивается 3–5 месяцами. Применение новейшего «Эксповио» (Xpovio, селинексор), селективного ингибитора ядерного экспорта (SINE) авторства «Кариофарм терапьютикс» (Karyopharm Therapeutics), обеспечивает частоту общего ответа (ORR) на уровне 25%, а медиану OS в пределах 8,6 месяца.
Белантамаб мафодотин таргетирован против B-клеточного антигена созревания (BCMA) — мишени, нацеливание на которую достоверно срабатывает в задаче лечения множественной миеломы. «ГлаксоСмитКляйн» удалось первой среди множества других игроков фармотрасли, занимающихся BCMA-таргетной терапией, передать регистрационное досье регулятору. Впрочем, назвать терапевтическую эффективность белантамаба мафодотина превосходной пока не получается.
Подробности
Клинические исследования DREAMM-2 (NCT03525678) фазы II (рандомизированные, открытые, с параллельными группами, многоцентровые, международные) привлекли взрослых пациентов (n=196) с рецидивирующей множественной миеломой, рефрактерной минимум к трем предшествовавшим линиям терапии, включая назначение моноклонального антитела против CD38 (даратумумаб), иммуномодуляторов (леналидомид, помалидомид) и протеасомных ингибиторов (бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб). Участники должны были пройти процедуру трансплантации стволовых клеток либо быть не пригодными к таковой. Медианное число уже полученных линий терапии — 7.
Испытуемым назначали внутривенно белантамаб мафодотин один раз каждые три недели в дозе 2,5 мг/кг (когорта 1) или 3,4 мг/кг (когорта 2) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Первичная конечная точка была установлена частотой общего ответа (ORR).
Полученные результаты, включая строгий полный ответ (sCR), полный ответ (CR), очень хороший частичный ответ (VGPR), частичный ответ (PR), частоту клинической пользы (CBR), общую выживаемость (OS), выживаемость без прогрессирования (PFS) и длительность ответа (DoR), следующие:
Когорта 1
- ORR: 31% (n=30/97), в том числе:
-
- sCR: 2% (n=2/97);
- CR: 1% (n=1/97);
- VGPR: 15% (n=15/97);
- PR: 34% (n=33/97).
- CBR: 34% (n=33/97);
- медиана OS: не достигнута;
- медиана PFS: 2,9 месяца;
- медиана DoR: не достигнута.
Когорта 2
- ORR: 34% (n=34/99), в том числе:
-
- sCR: 3% (n=3/99);
- CR: 0%;
- VGPR: 17% (n=17/99);
- PR: 14% (n=14/99).
- CBR: 39% (n=39/99);
- медиана OS: не достигнута;
- медиана PFS: 4,9 месяца;
- медиана DoR: не достигнута.
Среди наиболее распространенных побочных явлений тяжелой или жизнеугрожающей степени: кератопатия (27% и 21% пациентов в когортах 1 и 2 соответственно), тромбоцитопения (20% и 33%), анемия (20% и 25%). В целом с серьезными негативными реакциями столкнулись 40% и 47% больных. Зафиксированы два смертельных исхода, потенциально связанных с экспериментальным лечением: по причине сепсиса в когорте 1 и из-за гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (синдром активации макрофагов) в когорте 2.
С учетом профиля безопасности белантамаба мафодотина «ГлаксоСмитКляйн» ожидает регуляторного одобрения препарата-кандидата в низкой 2,5-мг/кг дозе.
Белантамаб мафодотин (belantamab mafodotin, GSK2857916) представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела, таргетированного на B-клеточный антиген созревания (BCMA) и нагруженного цитотоксическим монометилауристатином фенилаланином (MMAF) — аналогом ауристатина, оказывающего антимитотическое действие посредством разрушения микротрубочек. Используется технология нерасщепляемого линкера малеимидокапроила (maleimidocaproyl), лицензированная у «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics).
Белантамаб мафодотин связывается со всеми CD138+ и BCMA+ клеточными линиями множественной миеломы, обеспечивая таргетную доставку MMAF, который, после интернализации, связывается с тубулином и ингибирует его полимеризацию, что приводит к блокировке фазы G2/M клеточного цикла и индуцирует апоптоз злокачественных клеток путем активации каспаз 3/7 и 8. Белантамаб мафодотин также запускает процессы антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и антителозависимого клеточноопосредованного фагоцитоза (ADCP). Благодаря афуколизированному Fc-домену IgG1-антитела усилена аффинность к FCγRIIIa — Fc-рецептору, экспрессируемому на иммунных эффекторных клетках.
31-процентный показатель ORR для белантамаба мафодотина — хуже, нежели выдаваемый экспериментальными CAR-T-терапией или биспецифическими моноклональными антителами против BCMA. Так, пять CAR-T-препаратов генерируют ORR в диапазоне 43–100%, хотя у затронутых ими популяций пациентов заболевание менее серьезно: участники, как правило, прошли не так много линий терапии, как в случае белантамаба мафодотина. Три биспецифических агента вывели ORR к 6–57%: самым успешным является RGEN5458, тестируемый «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), — 57% ORR среди пациентов, уже получивших медианных семь курсов лечения.
В предшествовавших клинических испытаниях DREAMM-1 (NCT02064387) фазы I (нерандомизированных, открытых), которые включили пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, рефрактерной к алкилирующим агентам, иммуномодуляторам и протеасомным ингибиторам, монотерапия белантамабом мафодотином выдала 60-процентную ORR. Однако если сузить популяцию больных до тех, кто также не ответил на даратумумаб, показатель ORR составил 38,5%.
Тем не менее«ГлаксоСмитКляйн» видит коммерческое будущее белантамаба мафодотина безоблачным ввиду таких факторов, как его безопасность, способ доставки, длительность оказываемого терапевтического эффекта и особенности производства. Назначению CAR-T-препаратов и биспецифических антител сопутствует синдром выброса цитокинов, притом что к первым уже ставится вопрос, связанный с продолжительностью лечебного действия, а для вторых, которые требуют долгих по времени инфузий, пока непонятно, насколько пролонгирован инициируемый ими терапевтический эффект.
В настоящее время белантамаб мафодотин ориентируется на терапию четвертой линии, хотя «ГлаксоСмитКляйн» надеется впоследствии вывести его на более ранние этапы лечения множественной миеломы. Для этого осуществляется обширная клиническая программа, тестирующая белантамаб мафодотин на разных популяциях пациентов. В большинстве клинических испытаний проверяется сочетание с другими лекарственными средствами — как стандартными противомиеломными, так и в данном случае экспериментальными иммуноонкологическими: «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.); GSK3174998, агонистом OX40 (CD134); GSK3359609, агонистом индуцируемого T-клеточного стимулятора (ICOS).
