Коротко
«Кариофарм терапьютикс» (Karyopharm Therapeutics) получила разрешение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Эксповио» (Xpovio, селинексор) — новый препарат для сочетанного с дексаметазоном лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы у взрослых пациентов, уже прошедших не менее четырех линий терапии, заболевание которых рефрактерно минимум к двум протеасомным ингибиторам, минимум двум иммуномодуляторам, а также моноклональному антителу против CD38.
Положительный регуляторный вердикт дался «Эксповио» весьма нелегко. Во-первых, нынешнее одобрение получено в условном порядке, то есть лекарственному соединению еще предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую пользу. Во-вторых, консультативный комитет при FDA в феврале заявил о решительно неоднозначной клинической эффективности селинексора наряду с претензиями к профилю его безопасности.
Множественная миелома, будучи одним из самых распространенных, наряду с лейкозами и лимфомами, онкогематологическим злокачественным заболеванием, характеризуется медианой диагностирования в 70 лет и пятилетней выживаемостью в пределах 50%. Фармотрасль предложила девять специализированных противомиеломных лекарственных средств, однако болезнь по-прежнему считается неизлечимой. Большинство пациентов по итогам рецидивируют, причем длительность ремиссии с каждой линией терапии сокращается. Если патология становится рефрактерной (а это происходит почти всегда) к трем классам противомиеломных препаратов, прогнозы стремительно ухудшаются. И потому появление «Эксповио» — важное событие для тех пациентов со множественной миеломой, для которых закончились варианты фармакотерапии.
Подробности
Напомним: помимо алкилирующих агентов (кармустин, мелфалан, циклофосфамид) существуют три основных класса противомиеломных препаратов, продемонстрировавших эффективность своего мононазначения (с фоновыми глюкокортикоидами типа дексаметазона или преднизона либо без таковых) — иммуномодуляторы (леналидомид и помалидомид), протеасомные ингибиторы (бортезомиб и карфилзомиб) и моноклональное антитело против CD38 (даратумумаб). Другие классы противомиеломных лекарственных средств, такие как антрациклины (пегилированный доксорубицин), моноклональное антитело против SLAMF7 (элотузумаб) и ингибиторы деацетилаз гистонов (панобиностат), применяют только в сочетании с иммуномодуляторами или протеасомными ингибиторами.
К участию в части 2 опорного клинического исследования STORM (NCT02336815) фазы IIb (нерандомизированного, открытого, несравнительного, многоцентрового) были приглашены пациенты (n=122) со множественной миеломой, уже прошедшие три и более противомиеломных терапевтических режима, в том числе алкилирующим агентом, глюкокортикоидами, протеасомными ингибиторами (бортезомиб, карфилзомиб), иммуномодуляторами (леналидомид, помалидомид) и моноклональным антителом против CD38 (даратумумаб).
Заболевание участников должно было характеризоваться пентарефрактерностью, то есть невосприимчивостью к пяти лекарственным средствам: глюкокортикоидам, протеасомному ингибитору, иммуномодулятору, моноклональному антителу против CD38 и последней линии терапии.
Испытуемым назначали селинексор на фоне низкодозового дексаметазона.
Эффективность лечения была проанализирована в подгруппе пациентов (n=83), заболевание которых было рефрактерным к «Велкейду» (Velcade, бортезомиб), «Кипролису» (Kyprolis, карфилзомиб), «Ревлимиду» (Revlimid, леналидомид), «Помалисту»/«Имновиду» (Pomalyst/Imnovid, помалидомид) и «Дарзалексу» (Darzalex, даратумумаб). Медианное число предшествовавших линий терапии составило 8 (4–18), при этом 81% больных уже прошли процедуру трансплантации стволовых клеток.
Экспериментальная терапия обеспечила частоту общего ответа (ORR) в пределах 25,3% (n=21/83), включая 1 (1,2%) строгий полный ответ (sCR), 0 полных ответов (CR), 4 (4,8%) очень хороших частичных ответа (VGPR), 16 (19,3%) частичных ответов (PR). Медиана времени до первого ответа составила 4 недели (1–10), а медиана длительности ответа (DoR) — 3,8 месяца (95% ДИ: 2,3 — не оценивалось).
Для пущего понимания эффективности селинексора: лечение множественной миеломы, рефрактерной к одному или двум классам препаратов, выводит ORR на уровень 22,9–29,2%.
Если говорить о всей популяции пациентов (n=122), медиана общей выживаемости (OS) составила 8,6 месяца. Для сравнения: исторические данные по рефрактерной к трем классам препаратов множественной миеломе указывают на OS в пределах 3–5 месяцев.
В феврале консультативный комитет при FDA проголосовал (8 голосами за и 5 против) в пользу отсрочки одобрения «Эксповио» — до момента готовности результатов клинических испытаний BOSTON (NCT03110562) фазы III (рандомизированных, открытых), проверяющих добавление селинексора к бортезомибу и дексаметазону в ходе лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы среди пациентов (n=402), уже получивших от одной до трех курсов терапии. Под курсом также понималась индукционная терапия с последующими трансплантацией стволовых клеток и консолидирующим/поддерживающим режимом. Результаты исследований будут собраны к концу текущего или началу следующего года.
Претензии экспертов свелись к следующим:
- Дизайн клинических испытаний. Проверка селинексора на фоне низкодозового дексаметазона осуществлялась без активной группы сравнения с каким-либо препаратом: с учетом того, что при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе высокодозный дексаметазон, согласно историческим данным, обеспечивает частоту общего ответа на уровне 10–27%, а мононазначение селинексора в рамках клинических исследований KCP-330-001 (NCT01607892) фазы I не отметилось эффективностью, затруднительно изолировать терапевтическую эффективность этого препарата.
- Токсичность. У всех пациентов отмечено минимум одно побочное явление (в том числе тромбоцитопения, нейтропения, проблемы со стороны ЖКТ, гипонатриемия), возникшее в ходе лечения, притом что две трети испытуемых (60,2%) столкнулись с серьезными отрицательными реакциями ввиду терапии, большинству больных (88,6%) потребовалась модификация дозы селинексора, а свыше четверти участников (28,5%) вышли из исследований. В отсутствии контрольной группы затруднительно оценить профиль безопасности селинексора. Опять же, в клинических испытаниях SOPRA (NCT02088541) фазы II среди пожилых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелолейкозом (AML) применение селинексора сопровождалось ухудшением общей выживаемости, свидетельствуя о токсичности препарата.
- Выбор дозы. Из KCP-330-001 следует, что пониженные дозы селинексора характеризуются лучшей переносимостью, однако препарат не был проверен в стартовых дозах ниже 80 мг, хотя это следовало сделать ввиду почти поголовной необходимости изменения дозы в ходе клинических испытаний.
И хотя FDA иногда отвергает регистрационные досье препаратов-кандидатов, даже заручившихся благосклонным вердиктом экспертной комиссии, регулятор почти никогда не склоняется в пользу лекарственных средств, проваливших обсуждение среди консультантов. Примеры обратного редки. Так, в 2016 году FDA одобрило «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен) авторства «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics), ставший первой терапией мышечной дистрофии Дюшенна, притом что специалисты комитета резко отрицательно приняли новинку.
Несмотря на вышеобозначенные проблемы с безопасностью «Эксповио», инструкция по его медицинскому применения, что удивительно, не снабжена «чернорамочными» предупреждениями.
Цена «Эксповио» по прейскуранту выставлена в 22 тыс. долларов за месячный курс.
Экспортин 1 (XPO1, CRM1) представляет собой один из восьми известных у млекопитающих кариоферинов — белков, занимающихся транспортом молекул между цитоплазмой и ядром клетки. XPO1 содействует транспорту из ядра в цитоплазму рРНК, мяРНК, некоторых мРНК и более чем двух сотен протеинов, включая почти все онкосупрессоры (например, p53, p73, FOXO, pRb, BRCA1, PP2A). Наблюдаемая при множественной миеломе и других онкологических заболеваниях сверхэкспрессия XPO1 приводит к усилению экспорта онкосупрессоров, тем самым позволяя раковым клеткам уходить от геномного надзора и регуляции клеточного цикла. Кроме того, XPO1 в комплексе с фактором трансляции eIF4E осуществляет транспорт мРНК различных онкопротеинов (например, c-Myc, Bcl-2, Bcl-6, Bcl-xL, MDM2, циклин D1) в цитоплазму, способствуя синтезу последних на рибосомах.
Пероральный селинексор (selinexor) — первый на рынке представитель селективных ингибиторов ядерного экспорта (SINE). Селинексор избирательно блокирует XPO1, образуя медленно обратимую ковалентную связь. Ингибирование XPO1 отражается удержанием, накоплением и функциональной активацией онкосупрессоров в ядре и предотвращением трансляции мРНК онкопротеинов. Итогом становится селективное индуцирование апоптоза злокачественных клеток.
Продолжается проверка селинексора в рамках более ранних линий терапии множественной миеломы, включая ее первоочередное лечение, — в сочетании с другими противомиеломными препаратами: не исключено, уникальный механизм действия селинексора органично дополнит любую фармакотерапию.
Попутно селинексор изучается в лечении рецидивирующей или рефрактерной диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) после минимум двух терапевтических линий среди пациентов, не способных перенести трансплантацию стволовых клеток. Селинексор также проверяется при распространенной неоперабельной недифференцированной липосаркоме, в качестве поддерживающего препарата при раке эндометрия после химиотерапии первой или второй линии, при рецидивирующей глиобластоме.
Согласно оценкам отраслевых наблюдателей, первоначальный спрос на селинексор окажется незначительным (в пределах 140 млн долларов), затем, по мере расширения спектра показаний, реализация может перевалить за полмиллиарда долларов к 2024 году. Пиковые продажи селинексора прогнозируются на уровне 900 млн долларов.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Эксповио» (Xpovio, селинексор) в США. [PDF]
Results of the Pivotal STORM Study (Part 2): Deep and Durable Responses with Oral Selinexor plus Low Dose Dexamethasone in Patients with Penta-Exposed and Triple Class Refractory MM. [PDF]
Selinexor for the treatment of triple-class refractory multiple myeloma. FDA Advisory Committee meeting. Briefing document. Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) meeting date: 26 February 2019. [PDF]
Karyopharm Therapeutics. Corporate Presentation. July 2019. [PDF]
Oral Selinexor-Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2019 Aug 22;381(8):727-738. [PDF] [источник]
Selective Inhibition of Nuclear Export With Oral Selinexor for Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2018 Mar 20;36(9):859-866. [PDF] [источник]
