Главное
«Талвей» (Talvey, талкветамаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы у взрослых пациентов, ранее прошедших как минимум четыре линии терапии, включавшей назначение протеасомного ингибитора, иммуномодулятора и моноклонального антитела против CD38.
«Талвей» предложен «Янссен» (Janssen), входящей в состав «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson).
Талкветамаб (talquetamab) одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в августе 2023 года.
Регуляторное разрешение вынесено в условном порядке, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность.
Талкветамаб выбрал своей мишенью совершенно новый рецептор, характерный для злокачественных клеток множественной миеломы. Талкветамаб стал вторым препаратом в активе «Джонсон энд Джонсон», относящимся к классу T-клеточных перенаправителей. Ранее был одобрен «Теквайли» (Tecvayli, теклистамаб).
«Теквайли»: новое лекарство от множественной миеломы
Теклистамаб — новая надежда при рефрактерной или рецидивирующей множественной миеломе.
«Талвей»: механизм действия талкветамаба
Почти все пациенты с множественной миеломой, проходящие стандартное лечение, сталкиваются с рецидивом заболевания [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]. Те больные, у которых множественная миелома характеризуется рефрактерностью к препаратам из трех различных классов (протеасомный ингибитор, иммуномодулятор, моноклональное антитело против CD38), имеют плохой прогноз: ответ на лечение регистрируется в 29,8% случаев, а медиана общей выживаемости составляет 12,4 месяца [8].
Такие относительно новые лекарственные препараты, как селинексор (selinexor) [9], белантамаб мафодотин (belantamab mafodotin) [10], идекабтаген виклейцел (idecabtagene vicleucel) [11] и цилтакабтаген аутолейцел (ciltacabtagene autoleucel) [12], предоставляют реальную клиническую пользу пациентам с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. Однако всё равно нельзя исключать рецидивов заболевания. Вот почему по-прежнему необходимы совершенно новые методы лечения.
GPRC5D — орфанный рецептор, который экспрессирует преимущественно на плазматических клетках и в твердых кератинизированных тканях; в нормальных тканях его экспрессия низка [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20]. Экспрессия GPRC5D, который отвечает за пролиферацию опухолевых клеток, повышена на злокачественных плазматических клетках и ассоциирована с маркерами множественной миеломы высокого риска [13] [14] [16] [19] [20] [21].
Талкветамаб (talquetamab, JNJ-64407564) — биспецифическое гуманизированное моноклональное IgG4-антитело, которое одновременно связывается с GPRC5D и CD3, поверхностным T-клеточным антигеном. Это приводит к кросс-линкингу между T-клетками и опухолевыми клетками, результируя индуцированием мощного ответа со стороны цитотоксических T-лимфоцитов (CTL), которые уничтожают GPRC5D-экспрессирующие клетки множественной миеломы. В целях минимизации связывания с Fc-рецептором каркасный белок талкветамаба модифицирован с использованием пролина и аланина [14] [20].
«Талвей»: эффективность и безопасность талкветамаба в лечении множественной миеломы
Клиническое исследование MonumenTAL-1 (NCT03399799, NCT04634552) фазы I/II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=187) с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее прошедших не менее трех курсов системной терапии, которая включала назначение протеасомного ингибитора, иммуномодулятора и моноклонального антитела против CD38.
Среди исходных характеристик участников: медианное число предшествовавших линий терапии 5 (4–13); 78% прошли атологичную трансплантацию стволовых клеток; 94% оказались рефрактерными к последней линии терапии, тогда как 73% — рефрактерными к протеасомному ингибитору, иммуномодулятору и моноклональному антителу против CD38; у 44% заболевание было на стадии I, у 34% — на стадии II, у 22% — на стадии III; высокорисковые цитогенетические факторы — t(4:14), t(14:16), del(17p) — присутствовали у 29%; экстрамедуллярная плазмоцитома имелась у 22%.
Пациентам назначали подкожно талкветамаб либо в дозе 0,4 мг/кг еженедельно, либо в дозе 0,8 мг/кг каждые две недели — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Терапевтическая эффективность оценивалась частотой общего ответа (ORR) и длительностью ответа (DoR).
В подгруппе 0,4-мг/кг талкветамаба (n=100), за которой наблюдали в течение медианных 13,8 месяца (0,8–15,4) после первого ответа, ORR составила 73,0% (95% ДИ: 63,0–81,0), включая 26% строгих полных ответов (sCR), 9% полных ответов (CR), 22% очень хороших частичных ответов (VGPR) и 16% частичных ответов (PR). Медиана DoR вышла к 9,5 месяца (95% ДИ: 6,5–NE).
В подгруппе 0,8-мг/кг талкветамаба (n=87), за которой наблюдали на протяжении медианных 5,9 месяца (0,0–9,5) после первого ответа, ORR составила 73,6% (95% ДИ: 63,0–82,4), включая 20% sCR, 13% CR, 25% VGPR и 16% PR. Медиана DoR не достигнута.
Была также выделена особая подгруппа пациентов (n=32), которые ранее получили терапию с перенаправлением T-клеток на BCMA-антиген (94% больных) и которые прежде прошли медианных 6 линий терапии (4–15), включая 81% и 25% участников, соответственно получивших CAR-T-клеточную терапию и биспецифическое моноклональное антитело. Показатель ORR, оцененный в ходе наблюдений в течение медианных 10,4 месяца, составил 72% (95% ДИ: 53–86).
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Талвей» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно повышенных рисков развития синдрома выброса цитокинов и неврологической токсичности, включая синдром нейротоксичности, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Указанные риски минимизируются при постепенном повышении дозы талкветамаба до целевой терапевтической с фоновым назначением кортикостероида, антигистаминного препарата и антипиретика.
Экспертные комментарии
С учетом фактически неизлечимой природы множественной миеломы появление лекарственного средства с новым механизмом действия, отличным от таргетирования против BCMA, должно восприниматься с должным оптимизмом.
В арсенале «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) есть два анти-BCMA-препарата, CAR-T-терапевтический «Карвикти» (Carvykti, цилтакабтаген аутолейцел) и T-клеточный перенаправитель «Теквайли» (Tecvayli, теклистамаб), ориентированных на лечение после прохождения четырех линий терапии. Была надежда, что «Талвей» (Talvey, талкветамаб) получит регуляторное одобрение на более ранних этапах лечения множественной миеломы. Но не сложилось.
Было бы неплохо напрямую сравнить терапевтическую эффективность теклистамаба с препаратами, нацеленными на BCMA-антиген.
«Джонсон энд Джонсон» продолжает изучение талкветамаба. Клинические испытания RedirecTT-1 (NCT04586426), NCT04108195, MonumenTAL-2 (NCT05050097) и TRIMM-3 (NCT05338775) фазы I тестируют назначение «Талвей» в комбинации с другими противомиеломными препаратами, включая теклистамаб, даратумумаб, помалидомид, карфилзомиб, леналидомид, PD-1-ингибитор.
Клиническое исследование MonumenTAL-3 (NCT05455320) фазы III проверяет гипотезу о рациональности добавления талкветамаба к стандартной схеме из даратумумаба, помалидомида и дексаметазона. Есть мнение, что множественность механизма действия из четырех препаратов в данном лекарственном коктейле улучшит терапевтический ответ в случае множественной миеломы, прошедшей 1–2 курса лечения и рефрактерной к леналидомиду.
Другие фармпроизводители также сделали ставку на GPRC5D. Так, «Рош» (Roche) обкатывает биспецифический T-клеточный перенаправитель форимтамиг (forimtamig), а «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) тестирует CAR-T-препарат BMS-986393. Оба находятся на ранних этапах клинической разработки.
