Коротко
«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) поделилась обновленными результатами клинических испытаний DREAMM-1 (NCT02064387) фазы I (нерандомизированных, открытых, с повышением дозы) препарата-кандидата GSK2857916, изучаемого в монотерапии рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы среди пациентов, прошедших трансплантацию стволовых клеток (или непригодных для таковой) и не менее трех курсов лечения, включавшего назначение алкилирующих агентов, протеасомных ингибиторов и иммуномодуляторов, в ходе которого или в течение 60 дней после завершения которого заболевание прогрессировало.
Конъюгат гуманизированного моноклонального антитела GSK2857916 таргетирован на B-клеточный антиген созревания (BCMA) и несет цитотоксический монометилауристатин фенилаланин (MMAF) — аналог ауристатина, оказывающий антимитотическое воздействие. Используется технология нерасщепляемого линкера, лицензированная у «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics). После интернализации MMAF связывается с тубулином и ингибирует его полимеризацию, что приводит к блокировке фазы G2/M клеточного цикла и индуцирует апоптоз опухолевых клеток. Кроме того, GSK2857916 запускает процесс антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC): благодаря афукозилированию Fc-домена увеличивается аффинность к FCγRIIIa — Fc-рецептору, экспрессируемому на иммунных эффекторных клетках.
Несмотря на приличный ассортимент лекарственных средств, ориентированных на лечение множественной миеломы, это заболевание, будучи вторым после неходжкинской лимфомы по распространенности гематоонкологических патологий, по-прежнему нуждается в новых вариантах терапии, поскольку характеризуется неизбежными рецидивами ввиду развития резистентности к лечению. К концу года «ГлаксоСмитКляйн» намеревается отправить на рассмотрение регуляторов регистрационное досье GSK2857916.
Подробности
Назначение GSK2857916 обеспечило 60-процентную частоту общего ответа (ORR) — аналогичную той, которая была зафиксирована более чем год назад. При этом удалось на 15% увеличить число пациентов, вышедших к полному ответу (CR). Другими словами, продемонстрировано, что лечение приводит к устойчивому и со временем углубляющемуся ответу.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) выросла до 12 месяцев с прежних 7,9 месяца. Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 14,3 месяца.
В когорте пациентов, прежде не получавших «Дарзалекс» (Darzalex, даратумумаб), моноклональное антитело против CD38 авторства «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), ORR составила 71,4%, а медиана PFS — 15,7 месяца. Среди испытуемых, ранее проходивших терапию даратумумабом, эти показатели оказались скромнее — 38,5% и 7,9 месяца.
«ГлаксоСмитКляйн» старается возродить собственную экспертизу в онкологическом бизнесе, который она фактически оставила, когда в апреле 2014 года продала «Новартис» (Novartis) портфель противораковых медикаментов за 16 млрд долларов и за 7,1 млрд долларов купила вакцинный бизнес последней. Для этого в декабре 2018 года за 5,1 млрд долларов была приобретена «Тисаро» (Tesaro), которая принесла «Зеюла» (Zejula, нирапариб), ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP), одобренный в поддерживающей терапии эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины, а также ряд перспективных иммуноонкологических активов на ранних стадиях разработки.
Есть мнение, что GSK2857916 весьма быстро станет бестселлером, перешагнув отметку в 1 млрд долларов ежегодных продаж. Во многом это связано с выходом к приличным показателям PFS, хотя некоторые опасения вызывает офтальмологическая токсичность, приводящая к временному размытию зрения. С другой стороны, GSK2857916 удобнее и безопаснее, чем разрабатываемая CAR-T-терапия с прицелом на всё тот же BCMA, ведь последняя характеризуется высокими рисками синдрома выброса цитокинов и нейротоксичности.
Да, даратумумаб рекомендован в качестве монотерапии множественной миеломы после минимум трех курсов ее лечения, включая пациентов, рефрактерных к протеасомным ингибиторам и иммуномодуляторам. Однако ввиду ORR на скромном 36-процентном уровне назначение даратумумаба оказывается бесполезным для большинства больных: отсутствие ответа на него ограничивает общую выживаемость в пределах 5,3–8,6 месяца. Более того, рефрактерность к моноклональным антителам против CD38 делает пациентов куда менее реагирующими на последующие линии терапии.
GSK2857916 проходит обширную клиническую программу DREAMM, включающую десять клинических испытаний, в рамках которых он проверяется главным образом при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе — как монотерапевтически, так и в комбинации с другими препаратами, включая «Китруду» (Keytruda, пембролизумаб), «Ревлимид» (Revlimid, леналидомид), «Помалист»/«Имновид» (Pomalyst/Imnovid, помалидомид), «Велкейд» (Velcade, бортезомиб).
