Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) во второй раз отказало австрийской «Набрива терапьютикс» (Nabriva Therapeutics), за которой стоит «Новартис» (Novartis), в регистрации антибиотика фосфомицина (fosfomycin) для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая острый пиелонефрит.
Ввиду пандемии коронавирусной инфекции COVID-19 регулятор сослался на невозможность осуществить инспекцию площадок контрактных производителей — партнеров «Набрива», дабы на месте выяснить, устранены ли проблемы, выявленные ранее. В конце апреля 2019 года FDA отклонило регистрационное досье фосфомицина по причине производственных недочетов. Сейчас «Набрива» уверена, что все претензии регулятора удовлетворены, тем более никаких иных предъявлено не было, в том числе связанных с клинической эффективностью и безопасностью фосфомицина.
Антибиотик фосфомицин почти 50 лет применяется во многих странах мира в ходе лечения различных бактериальных инфекций (девять показаний). Пероральная рецептура фосфомицина не особо эффективна (из-за ограниченной биодоступности) и характеризуется дозолимитирующей желудочно-кишечной переносимостью. Куда результативнее выглядит внутривенная формуляция фосфомицина, но в Соединенных Штатах она по-прежнему не зарегистрирована. В целом популярность фосфомицина относительно низка из-за наличия иных антибактериальных препаратов. И это играет ему на пользу: в связи с усиливающейся общемировой проблемой резистентности ко множеству расхожих антибиотиков открываются новые перспективы использования фосфомицина, поскольку устойчивость патогенных микроорганизмов к нему всё еще невелика.
В марте 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) заявило, что внутривенный фосфомицин следует назначать при серьезных бактериальных инфекциях, но только в том случае, если не подошли другие антибиотики. Тем самым регулятор внес свой посильный вклад в борьбу с антибиотикорезистентностью.
Фосфомицин является антибиотиком широкого спектра действия, проявляющим активность в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных бактерий, включая клинически важные мультирезистентные штаммы, такие как продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL) энтеробактерии, карбапенем-резистентные энтеробактерии (CRE), метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE).
Фосфомицин, будучи структурным аналогом фосфоэнол пирувата, подавляет биогенез бактериальной клеточной стенки совершенно иным способом, нежели все прочие инъекционные антибиотики, вмешивающиеся в этот процесс. Фосфомицин ковалентно связывается и необратимо инактивирует УДФ-N-ацетил-глюкозамино-3-энолпирувилтрансферазу (MurA) — фермент, катализирующий первый коммитированный шаг в ходе биосинтеза пептидогликана. Фосфомицин также обладает антиадгезивным действием, препятствуя прилипанию бактерий к эпителиальным клеткам урогенитального тракта. Фосфомицин проникает в бактериальную клетку посредством глицерофосфатного переносчика.
«Набрива» получила фосфомицин после приобретения в июле 2018 года «Заванте терапьютикс» (Zavante Therapeutics), которая разработала новую схему его дозирования, призванную оптимизировать фармакокинетику и фармакодинамику. Препарат-кандидат проходит под торговым наименованием «Контепо» (Contepo); ранее он назывался «Золид» (Zolyd), или ZTI-01.
В опорных клинических испытаниях ZEUS (NCT02753946) фазы II/III среди взрослых пациентов (n=464) с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (cUTI), включая острый пиелонефрит, «Контепо» продемонстрировал нехудшую эффективность, чем внутривенная комбинация из пиперациллина (piperacillin) и тазобактама (tazobactam).
«Контепо» вполне может найти применение в лечении иных бактериальных заболеваний, включая осложненные интраабдоминальные инфекции (cIAI), острые бактериальные инфекции кожи и кожных структур (ABSSSI), внутрибольничную бактериальную пневмонию (HABP) и вентилятор-ассоциированную бактериальную пневмонию (VABP).
Сейчас единственным коммерциализированным активом «Набрива» является одобренный в августе 2019 года новый антибиотик «Ксенлета» (Xenleta, лефамулин) для лечения внебольничной бактериальной пневмонии (CABP) у взрослых. Лефамулин (lefamulin), предложенный в пероральной и внутривенной рецептурах, относится к плевромутилинам (pleuromutilins) — системным антибактериальным препаратам, специфически взаимодействующим с большой субъединицей бактериальных рибосом, что приводит к подавлению белкового синтеза.
