Главное

  • «Эпизайм» (Epizyme) обновила спектр показаний лекарственного препарата «Тазверик» (Tazverik, таземетостат), который получил разрешение для лечения рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомы у взрослых пациентов. Во-первых, «Тазверик» дозволен при наличии опухолевой мутации EZH2 и по прошествии двух линий системной терапии. Во-вторых, «Тазверик» можно применять при отсутствии иных удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.
  • Регуляторное одобрение со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесено условно, то есть «Тазверику» еще предстоит окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.
  • Дебют «Тазверика» состоялся в январе 2020 года: он стал первым таргетным препаратом против эпителиоидной саркомы у пациентов в возрасте 16 лет и старше, характеризующейся метастатическим или локальным прогрессированием и не подходящей для полной резекции. Регуляторное одобрение аналогично выдано условно.
  • Без оглядки на множество методов терапии фолликулярной лимфомы, это онкологическое заболевание по-прежнему считается неизлечимым. И потому так важно появление новых фармакотерапевтических способов продления жизни пациентам — особенно из подгруппы тех, для которых существующие варианты лечения не столь эффективны.

 

Фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома (FL) — вялотекущее (индолентное) лимфопролиферативное заболевание, связанное с неконтролируемым делением специфических типов B-клеток, известных как центроциты и центробласты. Эти клетки обычно занимают фолликулы (узловые завихрения различных типов лимфоцитов) в зародышевых центрах лимфоидных тканей вроде лимфатических узлов. Опухолевые клетки при фолликулярной лимфоме формируют фолликулярные или фолликулоподобные структуры в ткани, которую поражают. Такие структуры обычно являются определяющей гистологической особенностью этого онкологического заболевания.

Фолликулярная лимфома — вторая по распространенности лимфома в США и Восточной Европе: на нее приходится 22–35% всех случаев неходжкинских лимфом и 70% случаев индолентных лимфом.

Для развития фолликулярной лимфомы требуется множество генетических событий. Так, например, у 85–90% пациентов в наличии транслокация t(14;18), вовлекающая гены BCL2 и IgH, что приводит к сверхэкспрессии белка Bcl-2, который блокирует апоптоз. В 27% случаев фолликулярной лимфомы отмечаются мутации с приобретением функций, затрагивающие метилтрансферазу EZH2. Патогенез может быть опосредован измененной T-клеточной функцией в опухолевом микроокружении, включая сверхрегуляцию генной экспрессии PMCH, ETV1, TNFRSF9.

Для лечения фолликулярной лимфомы предложен весьма приличный ассортимент лекарственных средств, комбинированных режимов и схем: химиотерапия, облучение, иммунотерапия (ритуксимаб, обинитузумаб, ибритумомаб, тозитумомаб), таргетные препараты (PI3K-ингибиторы иделалисиб, копанлисиб, дувелисиб), трансплантация стволовых клеток.

Общая выживаемость при фолликулярной лимфоме прилично высока. Так, несмотря на степень ее злокачественности, шансы прожить в течение пяти лет после постановки диагноза составляют 75%, а на протяжении десяти — 60%.

 

Механизм действия «Тазверика»

Таземетостат (tazemetostat, EPZ-6438) представляет собой первый в своем классе пероральный низкомолекулярный высокоселективный обратимый SAM-конкурентный ингибитор EZH2. Таземетостат подавляет EZH2 дикого типа и некоторые его мутантные формы, включая мутации с приобретением функций, такие как Y646X, A682G, A692V. Результирующее блокирование H3K27Me3 отражается изменением генной экспрессии, связанной с опухолевыми сигнальными путями. Итогом становится сдерживание пролиферации злокачественных клеток.

Посттрансляционная модификация гистоновых белков и ремоделирование хроматина — важнейшие процессы, необходимые для регуляции правильности нормальной экспрессии генов. В этих процессах участвует множество ферментов, в том числе белковые метилтрансферазы и АТФ-зависимые хроматин-ремоделеры. В клетках эти ферменты часто представлены компонентами мультибелковых комплексов. Двумя такими являются репрессивный комплекс Polycomb 2 (PRC2) и комплекс SWI/SNF — они конкурируют между собой за связывание с хроматином и выполняют противоположные функции. Так, PRC2 отвечает за моно-, ди- и триметилирование лизина 27 в гистоне 3 (H3K27Me3), что приводит к подавлению экспрессии генов, тогда как SWI/SNF, напротив, активирует транскрипцию генов. При онкологических заболеваниях члены обоих комплексов зачастую генетически изменяются, результируя дисбалансом своих антагонистических функций.

«Тазверик» (Tazverik, таземетостат).Гипотеза «Эпизайм» о применимости таземетостата при эпителиоидной саркоме опиралась на тот факт, что в 80–90% случаев заболевания отмечается мутантная инактивация интегразного посредника 1 (INI1), также называемого SMARCB1, являющегося сильным опухолевым супрессором и субъединицей SWI/SNF. Нарушение работы последнего приводит к нерегулируемой PRC2-опосредованной генной репрессии в опухолях, клетки которых бесконтрольно пролиферируют без какой-либо возможности для дерепрессии генов, участвующих в дифференцировке и других противоопухолевых функциях. Была высказана идея, что вмешаться в онкогенный механизм PRC2 можно путем подавления энзиматической активности EZH2 — каталитической субъединицы PRC2.

Оправданность лечения неходжкинских лимфом при помощи таземетостата исходит из наблюдений, что мутации с приобретением функций, затрагивающие каталитический SET-домен EZH2, встречаются в 10–25% случаев фолликулярной лимфомы (FL) и диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) из зародышевого центра. Эти мутации опосредуют преобразование диметилированного H3K27 в триметилированный. Высокие концентрации H3K27Me3 результируют подавлением дифференцировки, гиперплазией и ускоренным лимфомагенезом в присутствии сверхэкспрессии BCL2. Поскольку EZH2 высоко экспрессирован в нормальных зародышевых центрах B-клеток и его генетическая делеция или фармакологическое ингибирование подавляет образование зародышевых центров, гипотеза полагает, что таземетостат также пригодится в лечении FL и DLBCL без активирующих EZH2-мутаций.

 

Терапевтическая эффективность «Тазверика»

Клинические исследования NCT01897571 фазы I/II (нерандомизированные, открытые, многоцентровые, международные) привлекли взрослых пациентов (n=420) с распространенными солидными опухолями либо рецидивирующими и/или рефрактерными B-клеточными лимфомами. Эффективность «Тазверика» при фолликулярной лимфоме была показана на основе клинических данных, собранных в когортах 4 и 5 пациентов (n=99). Пероральный таземетостат назначался дважды в день в дозе 800 мг — до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Для пациентов (n=45) с EZH2-мутациями медиана наблюдений составила 22 месяца (3–44). Распределение мутаций Y646X [S,H,C], Y646F, Y646N, A682G и A692V оказалось справедливым для 36%, 29%, 27%, 11% и 2% участников соответственно. Медиана возраста — 62 года (38–80), 58% женщин. Медианное число курсов предшествовавшей системной терапии — 2 (1–11). При этом 49% испытуемых отметились рефрактерностью к ритуксимабу, 49% — к последней полученной линии терапии, а 9% прошли трансплантацию стволовых клеток.

«Мосмедпрепараты»

Таземетостат обеспечил частоту общего ответа (ORR) на уровне 69%, включая 12% полных ответов (CR) и 57% частичных ответов (PR). Длительность ответа (DoR), получившаяся равной медианных 10,9 месяца (95% ДИ: 7,2–NE), уложилась в пределы 0,0+ — 22,1+ месяца.

«Тазверик»: новое лекарство против фолликулярной лимфомыДля больных (n=54) без EZH2-мутаций наблюдения осуществлялись в течение медианных 36 месяцев (32–39). Медиана возраста участников — 61 год (36–87), 63% женщин. Медианное число полученных ранее линий терапии – 3 (1–8). При этом 59% испытуемых засвидетельствовали рефрактерность к ритуксимабу, 41% — к последней полученной линии терапии, а 39% прошли трансплантацию стволовых клеток.

«Тазверик» вывел ORR к 34%, включая 4% CR и 30% PR. Показатель DoR определился на уровне медианных 13,0 месяца (95% ДИ: 5,6–NE) и оказался в диапазоне 1 — 22,5+ месяца.

Промежуточные данные по выживаемости без прогрессирования (PFS) остановили ее в рамках 13,8 месяца при наличии EZH2-мутаций. При EZH2 дикого типа PFS вышел к 5,6 и 11,1 месяца, будучи рассчитанным спонсором исследований и независимым наблюдательным комитетом (IRC) соответственно.

Показатель общей выживаемости (OS) еще не снят.

 

Безопасность «Тазверика»

Серьезные побочные реакции в ходе терапии фолликулярной лимфомы таземетостатом зафиксированы у 30% пациентов, как то: ухудшение общего физического состояния, боли в животе, пневмония, сепсис анемия. Полностью прервать лечение ввиду негативных эффектов пришлось 8% больным, а временно отказаться от очередной дозы препарата — 28%.

Среди наиболее распространенных отрицательных явлений на назначение «Тазверика»: усталость (36% пациентов), инфекции верхних дыхательных путей (30%), тошнота (24%), мышечно-скелетная боль (22%), боль в животе (20%), диарея (18%), инфекции нижних дыхательных путей (17%), алопеция (17%), кашель (17%) и др.

Смертельных исходов не зафиксировано.

Инструкция по медицинскому применению «Тазверика» не включает «чернорамочное» предупреждение.

«Мосмедпрепараты»

 

«Тазверик»: что дальше

Одним из преимуществ таземетостата перед конкурентами в стезе терапии третьей линии фолликулярной лимфомы, такими как «Зиделиг» (Zydelig, иделалисиб) и «Аликвопа» (Aliqopa, копанлисиб) — ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) авторства «Гилеад сайенсиз» (Gilead Sciences) и «Байер» (Bayer), является относительно более приемлемый профиль безопасности. Да, соперники, возможно, чуть эффективнее, нежели «Тазверик», но их применение ограничено рядом серьезных побочных реакций.

Внедрению «Тазверика» в широкую клиническую практику лечения фолликулярной лимфомы будет способствовать тот факт, что назначать препарат можно без проведения генетического тестирования на наличие мутаций EZH2. Подобное профилирование пациентов по биомаркерному статусу выступает одним из основных ограничений на повсеместное распространение какого-либо лекарственного средства.

Согласно рыночным прогнозам, пиковые продажи «Тазверика» способны добраться до отметки 500 млн — 1 млрд долларов в год.

«Эпизайм», которая должна застолбить «Тазверик» в полноценном одобрении, проводит подтверждающие клинические испытания лечения рецидивирующей и/или рефрактерной фолликулярной лимфомы, уже прошедшей минимум одну линию терапии. Одно, стратифицирующие пациентов по мутационному статусу EZH2, проверяет таземетостат на фоне «Ревлимида» (Revlimid, леналидомид) с ритуксимабом (схема R2). Второе, охватывающее пациентов без EZH2-мутаций, тестирует моноприменение таземетостата.

Таземетостат также изучается вкупе с химиотерапевтической схемой R-CHOP в рамках первоочередного лечения фолликулярной лимфомы. Кроме того, «Эпизайм» рассчитывает приспособить «Тазверик» для других онкопоказаний, включая кастрационно-резистентный рак предстательной железы и солидные опухоли, резистентные к платиносодержащим химиопрепаратам, такие как мелкоклеточный рак легкого, трижды негативный рак молочной груди, рак яичников.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.