Главное

  • «Зепзелка» (Zepzelca, лурбинектедин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии взрослых пациентов с метастатическим мелкоклеточным раком легкого, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии. Новинка, разработанная испанской «ФармаМар» (PharmaMar) и продвигаемая «Джаз фармасьютикалс» (Jazz Pharmaceuticals), одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Регулятор вынес положительный вердикт в ускоренном порядке, то есть «Зепзелка» предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность.
  • «Зепзелка» стал альтернативной терапией второй линии мелкоклеточного рака легкого, новых способов лечения которого не предлагалось вот уже как два десятка лет. До появления лурбинектедина второлинейное ведение этого онкологического заболевания, чувствительного к платиносодержащей химиотерапии, осуществлялось топотеканом. Для резистентной к химиопрепаратам на основе препаратов платины патологии вариантов лечения предложено не было.
  • Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — высокозлокачественная эпителиальная опухоль, состоящая из мелких клеток со скудной цитоплазмой, неясными клеточными границами, мелкозернистым ядерным хроматином и отсутствующими или незаметными ядрышками. МРЛ, на долю которого приходится 13–15% всех случаев рака легкого, характеризуется стремительным удвоением опухолевых клеток, высокой ростовой фракцией (пролиферативным пулом), распространенными метастазами уже на ранних стадиях заболевания. В более чем 90% случаев мелкоклеточного рака легкого он встречается у курильщиков, включая бывших. Медиана выживаемости при МРЛ, оставляемом без лечения после постановки диагноза, ограничена двумя-четырьмя месяцами. Пятилетняя общая выживаемость при МРЛ в целом составляет 6,3%: при локализованном заболевании — 27,3%, с отдаленным метастазированием — 2,8%.

«Зепзелка» (Zepzelca, лурбинектедин).

 

Лурбинектедин: механизм действия

Мелкоклеточный рак легкого почти неизлечим ввиду отсутствия подходящих молекулярных мишеней, на которые могли бы таргетироваться лекарственные препараты. Но поскольку это заболевание является зависимым от регуляторов онкогенной транскрипции, имеет смысл их блокировать.

Лурбинектедин (lurbinectedin, PM1183), ранее проходивший под брендовым названием «Зепсир» (Zepsyre), представляет собой селективный ингибитор онкогенных транскрипционных программ, от работы которых зависит выживаемость многих солидных опухолей. Лурбинектедин относится к классу алкилирующих антинеопластических препаратов.

Лурбинектедин подавляет активную транскрипцию в опухолевых клетках путем избирательного ковалентного связывания с CG-насыщенными ДНК-последовательностями, необратимого торможения и деградации элонгирующей РНК-полимеразы II на матрице ДНК, генерации XPF-зависимых одно- и двухцепочечных разрывов ДНК. Итогом становится апоптоз раковых клеток. Молекула не затрагивает РНК-полимеразу I или митохондриальную РНК-полимеразу и не влияет на базальную транскрипцию. Лурбинектедин оказывает селективный апоптоз-индуцирующий эффект на мононуклеарные фагоциты и ингибирует выработку воспалительных цитокинов.

«Зепзелка»: новое лекарство против мелкоклеточного рака легкого
Механизм действия лурбинектедина (lurbinectedin). Изображение: Mol Cancer Ther. 2016 Oct;15(10):2399-2412.

Путем сдерживания активной транскрипции в опухолеассоциированных макрофагах (TAM) лурбинектедин оказывает влияние на опухолевое микроокружение, сдерживая экспрессию:

  • интерлейкина 6 (IL-6) и интерлейкина 8 (IL-8), индуцирующих пролиферацию опухолевых клеток;
  • хемокина ССL2 и IL-6, ингибирующих иммунный ответ и активирующих иммунные контрольные точки;
  • фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и IL-8, способствующих ангиогенезу.

«Зепзелка»: новое лекарство против мелкоклеточного рака легкогоЛурбинектедин является синтетическим аналогом трабектедина (trabectedin) — природного тристетрагидроизохинолинового алкалоида, выделенного из морского беспозвоночного обитателя Карибского бассейна Ecteinascidia turbinata. Трабектедин одобрен в октябре 2015 года под названием «Йонделис» (Yondelis) и продвигается совместно с «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) для лечения неоперабельной или метастатической липосаркомы или лейомиосаркомы после курса антрациклинов. Структурное различие между молекулами очень незначительно, однако их фармакологические характеристики разнятся существенно, обеспечивая лурбинектедину усиленную противоопухолевую активность на фоне сниженной токсичности и повышенной максимально переносимой дозы.

 

«Зепзелка»: эффективность лечения мелкоклеточного рака легкого

Клинические исследования NCT02454972 фазы II (нерандомизированные, открытые, мультикогортные, многоцентровые, международные) оценили мононазначение лурбинектедина при различных распространенных солидных опухолях. В случае мелкоклеточного рака легкого, рецидивировавшего после первоочередной платиносодержащей химиотерапии, когорта включила 105 взрослых пациентов.

Медиана возраста участников составила 60 лет (40–83), 60% мужчин, все получили как минимум один курс платиносодержащей химиотерапии (1–2), облучение прошли 71% испытуемых, 8% ранее назначали иммунотерапию поверх химиотерапии.

У 57% пациентов мелкоклеточный рак легкого был платиночувствительным, под которым подразумевают рецидив или прогрессирование заболевания по прошествии не менее чем 90 дней после последней дозы платиносодержащей химиотерапии: так называемый период без необходимости в химиотерапии (CTFI) ≥ 90 дней. У оставшихся больных мелкоклеточный рак легкого характеризовался резистентностью к платиносодержащим химиопрепаратам: CTFI < 90 дней.

Результаты применения лурбинектедина сроком медианных 17,1 месяца (межквартильный размах [IQR] 6,5–25,3) оказались следующими:

  • Частота общего ответа (ORR) составила 35% во всей популяции участников, притом что среди пациентов с платиночувствительным МРЛ этот показатель вышел к 45%, тогда как среди испытуемых с платинорезистентным МРЛ он оказался вдвое хуже, достигнув 22%. Все ответы были частичными — полной ремиссии не добился никто.
  • Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 5,3; 6,2 и 4,7 месяца соответственно.
  • Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) — 3,5; 4,6 и 2,6 месяца. 6-месячный показатель PFS установлен для 33% пациентов.
  • Медиана общей выживаемости (OS) — 9,3; 11,9 и 5,0 месяца. Скончались 63%, 48% и 82% пациентов. 12-месячная общая выживаемость зафиксирована для 34%, 48% и 16% больных.

«Зепзелка»: новое лекарство против мелкоклеточного рака легкого

 

Безопасность «Зепзелка»

Среди наиболее частых побочных реакций в ходе назначения лурбинектедина: усталость (77% пациентов), тошнота (37%), снижение аппетита (33%), мышечно-скелетная боль (33%), запор (31%), диспноэ (31%), рвота (22%), диарея (20%), кашель (20%). Кроме того, применение лурбинектедина отразилось на существенном изменении лабораторных и биохимических показателей.

С серьезными отрицательными явлениями столкнулись 34% больных. Из-за этого два человека (1,9%) были вынуждены отказаться от лечения, а временно прервать его — 30,5%. Дозу препарата пришлось снизить для 25% участников.

 

«Зепзелка»: новый стандарт терапии второй линии мелкоклеточного рака легкого

Если сравнивать эффективность и безопасность лурбинектедина со стандартным топотеканом, результаты будут совсем не в пользу последнего. Так, второлинейное назначение топотекана при мелкоклеточном раке легкого выдает следующие показатели результативности лечения: ORR 24%, медиану PFS 3,1 месяца, медиану OS 5,8 месяца. Кроме того, применение топотекана, весьма токсичного, сопровождается существенно более частыми побочными реакциями в тяжелой форме.

«Зепзелка»: новое лекарство против мелкоклеточного рака легкогоЛурбинектедин характеризуется удобной схемой применения: внутривенный препарат вводится в течение одного часа один раз в три недели, тогда как внутривенный топотекан, вводимый в течение 30 минут, назначается на протяжении 5 дней каждые три недели.

Более того, клинические исходы лурбинектедина опережают получаемые в ходе терапии мелкоклеточного рака легкого иными, менее распространенными схемами, включающими циклофосфамид, доксорубицин и винкристин, а также повторное использование платиносодержащего курса.

 

«Зепзелка»: что дальше

К раскрытию готовятся результаты клинических испытаний ATLANTIS (NCT02566993) фазы III (рандомизированных, открытых), в которых «ФармаМар» проверила разумность добавления лурбинектедина к доксорубицину в ходе второлинейной терапии рецидивировавшего мелкоклеточного рака легкого, не отреагировавшего на первоочередную платиносодержащую химиотерапию. Экспериментальная комбинация сравнивалась с топотеканом или циклофосфамидом/доксорубицином/винкристином (схема CAV).

Тем временем в клинических исследованиях NCT02611024 фазы Ib/II было изучено сочетание лурбинектедина с иринотеканом в ходе терапии распространенных солидных опухолей. В когорте пациентов с мелкоклеточным раком легкого (n=13) показатель ORR составил 62% (все ответы частичные), а 6-месячная PFS вышла к 36%.

«Зепзелка»: новое лекарство против мелкоклеточного рака легкогоПроводятся клинические испытания LUPER (NCT04358237) фазы I/II и NCT04253145 фазы I, тестирующие лурбинектедин в его комбинации с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) или «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб) соответственно — среди пациентов с мелкоклеточным раком легкого, прошедшим первоочередную платиносодержащую химиотерапию.

 

Мелкоклеточный рак легкого: борьба продолжается

Фармотрасль не сдается перед несокрушимым бастионом мелкоклеточного рака, продолжая активные попытки хоть как-то пробиться через его серьезную защиту. И главный упор здесь сделан на иммуноонкологическое лечение. Первые проблески надежды уже появились, хотя, впрочем, пока весьма сдержанные:

  • «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), PD-L1-блокатор «АстраЗенека» (AstraZeneca), нашел себя в первоочередном лечении МРЛ на распространенной стадии в комбинации со стандартными химиопрепаратами: этопозидом с карбоплатином или цисплатином. Терапевтическая результативность вывела OS к медианным 13,0 месяца, определив 27-процентное снижение риска смертельного исхода.
  • «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), PD-L1-блокатор «Рош» (Roche), получил разрешение для сочетанного с карбоплатином и этопозидом применения в ходе перволинейной терапии распространенного МРЛ. Планка эффективности установилась на уровне 30-процентного снижения риска смерти на фоне OS в пределах медианных 12,3 месяца.
  • «Китруду» (Keytruda, пембролизумаб), PD-1-блокатор «Мерк и Ко» (Merck & Co.), можно мононазначать для лечения метастатического МРЛ, который прогрессировал во время или после платиносодержащей химиотерапии и минимум одной предшествовавшей линии терапии. Регуляторный вердикт вынесен в ускоренном порядке, то есть препарату еще предстоит подтвердить собственную эффективность. Результативность такова: ORR 19,3%, медиана PFS 2,0 месяца, медиана OS 7,7 месяца.
  • «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), PD-1-блокатор «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), дозволено моноприменять против метастатического МРЛ, который прогрессировал после платиносодержащей химиотерапии и минимум одной предшествовавшей линии терапии. Исходы следующие: ORR 11,9%, медиана PFS 1,4 месяца, медиана OS 5,6 месяца.
Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Join the Conversation

1 Comment

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Перед тем, как что-либо спрашивать, рекомендуем ознакомиться с информацией в разделе «Вопросы и ответы», в котором мы отвечаем на частые вопросы, в том числе касающиеся лекарств и лечения. Пожалуйста, цените свое и наше время.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. Добрый день, я хотела бы проинформировать заме коксованных лиц, что организую лечение этим препаратом во французских клиниках, где он доступен для иностранных пациентов.