«Санофи» (Sanofi) заплатит 3,68 млрд долларов наличными за покупку «Принсипиа байофарма» (Principia Biopharma), которая занимается разработкой лекарственных препаратов против иммунноопосредованных заболеваний. Сделка ожидается к закрытию в четвертом квартале 2020 года.
«Принсипиа» сосредоточена на ингибиторах тирозинкиназы Брутона (BTK), которая играет решающую роль в развитии B-клеток: она необходима для передачи сигналов от пре-B-клеточного рецептора, формирующегося после успешной перестройки тяжелой цели иммуноглобулина. BTK также принимает участие в активации тучных клеток через высокоаффинный рецептор иммуноглобулина E (IgE).
Тирозинкиназа Брутона, присутствуя во многих иммунных клетках, вовлечена в ответы равно как врожденной, так и приобретенной иммунной системы, и потому таргетирование на нее, как предполагается, имеет решающее значение в ходе терапии иммуноопосредованных заболеваний. Таковыми страдает приблизительно 10% населения планеты. Ингибирование BTK приводит к быстрому блокированию воспалительных иммунных клеток и деструктивных сигналов, связанных с аутоантителами, что отражается сдерживанием процессов воспаления и тканевого разрушения.
Среди успешно коммерциализированных BTK-ингибиторов: «Имбрувика» (Imbruvica, ибрутиниб), «Калквенс» (Calquence, акалабрутиниб) и «Брукинса» (Brukinsa, занубрутиниб) — все они ориентированы на терапию B-клеточных онкологических заболеваний, включая мантийноклеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, макроглобулинемию Вальденстрёма, лимфому из клеток краевой зоны и т. п.
На экспериментальном конвейере «Принсипиа» собраны следующие препараты-кандидаты:
- рилзабрутиниб (rilzabrutinib, PRN1008) — пероральный ковалентный обратимый BTK-ингибитор, проходящий:
-
- клиническое испытание PEGASUS (NCT03762265) фазы III в терапии умеренно-тяжелой пузырчатки (пемфигус), — впервые диагностированной или рецидивирующей пузырчатки обыкновенной или пузырчатки листовидной;
-
- клиническое испытание NCT03395210 фазы I/II в терапии рефрактерной или рецидивирующей иммунной тромбоцитопении;
-
- клиническое испытание фазы II в терапии IgG4-связанного заболевания.
- PRN473 — топический обратимый ковалентный BTK-ингибитор, изучаемый в клиническом исследовании фазы I среди пациентов с иммуноопосредованными патологиями, затрагивающими кожный покров;
- PRN1371 — пероральный ингибитор рецепторов 1, 2, 3 и 4 фактора роста фибробластов (FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4), тестируемый в клиническом испытании NCT02608125 фазы I при метастатической или рецидивирующей уротелиальной карциноме с генетическими FGFR-альтерациями, провалившей первую или вторую линию стандартной терапии.
Для «Санофи» особый интерес представляет PRN2246 (SAR442168) — пероральный необратимый ковалентный BTK-ингибитор, способный пересекать гематоэнцефалический барьер и проверяемый в лечении рассеянного склероза. В ноябре 2017 года французское фармпредприятие купило у «Принсипиа» права на эту молекулу, выложив авансом 40 млн долларов и пообещав еще до 765 млн долларов по мере развития программы и ее рыночной готовности, плюс роялти от реализации препарата.
Поглощение «Принсипиа» связано, очевидно, с нежеланием «Санофи» отдавать приличную часть доходов от продаж SAR442168, на который возлагаются большие надежды. Есть мнение, что SAR442168 пригодится, возможно, в борьбе с такими заболеваниями, как болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и даже болезнь Альцгеймера.
Клиническое исследование NCT03889639 фазы IIb показало, что после 12-недельной терапии пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом самая высокая доза (60 мг) SAR442168 обеспечила уменьшение на 85% число новых гиперинтенсивных очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях c контрастированием гадолинием.
«Санофи» уверена, что пероральный SAR442168 сможет стать эффективной альтернативой парентеральных моноклональных антител против B-клеточного антигена CD20, таких как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб) авторства «Рош» (Roche).
SAR442168 проверяется в масштабной клинической программе фазы III среди взрослых пациентов с рассеянным склерозом:
- GEMINI 1 (NCT04410978) и GEMINI 2 (NCT04410991): рецидивирующий рассеянный склероз (RMS), сравнение с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид);
- PERSEUS (NCT04458051): первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS), сравнение с плацебо;
- HERCULES (NCT04411641): нерецидивирующий вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS), сравнение с плацебо.
«Санофи» надеется подать заявку на регистрацию SAR442168 в первой половине 2024 года.
Отраслевые эксперты настроены скептически. Во-первых, дизайн NCT03889639 слишком запутанный, чтобы можно было сделать однозначные выводы о терапевтической состоятельности SAR442168. Во-вторых, выбор суррогатной конечной точки в качестве критерия эффективности лечения вряд ли можно назвать удачным: куда репрезентативнее иные показатели вроде уменьшения частоты рецидивов рассеянного склероза в пересчете на год (ARR) или сдерживания прогрессирования заболевания.
Опять же, у немецкой «Мерк КГаА» (Merck KGaA) не особо получилось с клинической проверкой BTK-ингибитора эвобрутиниба (evobrutinib), хотя ему всё же удалось довести ARR до 0,11 и 0,12 — после 48 и 108 недель терапии рецидивирующего рассеянного склероза.
