«Мерк и Ко» (Merck & Co.) анонсировала успешность опорного клинического испытания, проверившего гипотезу добавления «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) к стандартному первоочередному лечению рака шейки матки, персистирующего, рецидивирующего или метастатического.
Клиническое исследование KEYNOTE-826 (NCT03635567) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=617) с персистирующей, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой, аденосквамозной карциномой или аденокарциномой шейки матки, которые прежде не проходили системную химиотерапию и более не подходят для радикального лечения, такого как хирургия и/или облучение.
Все участники получали стандартную платиносодержащую химиотерапию (паклитаксел с цисплатином или паклитаксел с карбоплатином) вместе с «Авастином» (Avastin, бевацизумабом), ингибитором ангиогенеза, или без него. Экспериментальной группе дополнительно назначали «Китруду».
Подключение блокатора PD-1 привело к статистически значимому продлению общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS). Указанное оказалось справедливым равно как вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1, так и без оглядки на использование бевацизумаба.
Подробные результаты будут раскрыты позже.
В июне 2018 года «Китруда» был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для второлинейного лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, который прогрессировал во время или после химиотерапии и опухоли которого характеризуются наличием экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 1). Регуляторное разрешение была выдано в условном порядке, то есть пембролизумабу предстояло окончательно подтвердить собственную эффективность.
Положительные итоги KEYNOTE-826 означают, что «Китруда», во-первых, получит полноценное регуляторное одобрение в терапии второй линии рака шейки матки и, во-вторых, будет применяться в ходе первоочередного лечения всеми пациентами, способными перенести химиотерапию.
К февралю 2024 года будут собраны результаты продолжающегося клинического испытания KEYNOTE-A18 (NCT04221945) фазы III, которое изучает добавление «Китруды» к химиолучевой терапии при ранее нелеченном высокорисковом местнораспространенном раке шейки матки.
Согласно прогнозам Evaluate Pharma, в 2026 году «Мерк и Ко» заработает на бизнесе «Китруды» без малого 27 млрд долларов. И хотя поступления денег от рака шейки матки относительно скромны, следует знать, что пембролизумаб — единственный из существующих на рынке блокаторов PD-(L)1 официально дозволен в терапии этого в целом неблагоприятного онкологического заболевания.
Так, в 2020 году в мире было зарегистрировано свыше 604 тыс. новых случаев рака шейки матки и более чем 341 тыс. смертей от него. Онкопатология, четвертая по распространенности у женщин и чаще всего поражающая людей в возрасте 35–44 лет, характеризуется пятилетней выживаемостью на уровне 17% при отдаленном метастазировании.
Середины декабря 2021 года дожидается «Адженус» (Agenus) со своим PD-1-блокатором балстилимабом (balstilimab, AGEN2034). В середине июня 2021 года FDA приняло регистрационное досье на применение балстилимаба для лечения рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, который прогрессировал в ходе или после химиотерапии. В соответствующем клиническом испытании NCT03104699 фазы I/II был показан общий ответ (ORR) на уровне 20% среди PD-L1-положительных пациентов и 5% среди PD-L1-отрицательных. Другими словами, балстилимаб оказался не только эффективнее «Китруды», но и смог проявить себя без привязки к статусу опухолевой экспрессии PD-L1.
Подтягивается «Либтайо» (Libtayo, цемиплимаб) — блокатор PD-1, продвигаемый «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Санофи» (Sanofi). Клиническое исследование NCT03257267 фазы III протестировало моноприменение «Либтайо» вместо стандартных химиопрепаратов в ходе лечения персистирующего, рецидивирующего и/или метастатического рака шейки матки с плоскоклеточной гистологией среди пациентов, заболевание которых прогрессировало в ходе или после платиносодержащей химиотерапии. Цемиплимаб обеспечил приличное снижение риска смерти и риска прогрессирования рака шейки матки — без учета статуса опухолевой экспрессии PD-L1.
«Сиджин» (Seagen), ранее называвшаяся «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics), вместе с «Дженмаб» (Genmab) пробует силы с тисотумабом ведотином (tisotumab vedotin) — конъюгатом моноклонального антитела, таргетированным на тканевой фактор (TF) и несущим цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Тканевой фактор, будучи трансмембранным белком и инициатором каскада коагуляции, сверхэкспрессируется многими опухолевыми клетками и эпителиальными клетками опухолевого микроокружения. Экспрессия TF коррелирует с метастазированием, ангиогенезом, ростом опухолевых клеток и опухолеассоциированным тромбозом.
Антительный мотив тисотумаба ведотина предотвращает связывание TF с фактором свертывания крови VIIa (FVIIa) и препятствует активации фактора X (FX) в FXa. В итоге сдерживается образование тромбина и появление связанной с раком венозной тромбоэмболии, подавляется ангиогенез и пролиферация опухолевых клеток. Цитотоксическая нагрузка MMAE способствует апоптозу злокачественных клеток.
В рамках клинического исследования innovaTV 204 (NCT03438396) фазы II монотерапия тисотумабом ведотином рака шейки матки, с внетазовым метастазированием или рецидивирующего, который прогрессировал в ходе или после стандартной платиносодержащей химиотерапии, привела к медиане OS в пределах 12,1 месяца, медиане PFS 4,2 месяца и показателю ORR 24%, включая 7% полных ответов (CR).
Продолжается клиническое испытание innovaTV 301 (NCT04697628) фазы III, тестирующее тисотумаб ведотин в сравнении со стандартными химиопрепаратами в терапии второй или третьей линии рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.
Уникальным видится подход «Айованс байотерапьютикс» (Iovance Biotherapeutics), которая разрабатывает T-клеточную иммунотерапию лифилейцел (lifileucel, LN-144). Из опухолевых фрагментов конкретного пациента выделяются опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (TIL), далее ex vivo проходят процедуры роста и активации, а затем возвращаются в организм больного.
Опорное клиническое испытание NCT03108495 фазы II среди пациентов с рецидивирующим, метастатическим или персистирующим раком шейки матки проверяет лифилейцел — монотерапевтически и в сочетании с «Китрудой». Первые и предварительные результаты мононазначения лифилейцела выдали ORR 44% и уровень контроля заболевания (DCR) 85%. По прошествии 6 месяцев после терапии отмечалась персистенция TIL в мононуклеарных клетках периферической крови. Это свидетельствует, что терапевтические T-клетки памяти могут быть долгоживущими.
Регистрационная заявка на лифилейцел запланирована к отправке в FDA в первой половине 2022 года.
