Что случилось
Вакцинация бациллой Кальметта — Герена (БЦЖ) обеспечила 100-процентную защиту от развития инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2.
Почему это важно
По мере усугубления пандемии COVID-19 разработка вакцин вышла на первый план. Увы, антиген-специфические вакцины, на которых сосредоточено большинство клинических программ, с трудом поспевают за новыми штаммами коронавируса. Идеальная вакцина должна быть безопасной, эффективной, доступной и обеспечивающей длительную защиту от вируса с любыми мутациями.
О чём вообще речь
Вакцина БЦЖ оказывает долгосрочные положительные изменения во врожденной иммунной системе как первой линии обороны против любого патогена. «Тренированный иммунитет», задействованный и подкрепляемый ежегодной прививкой БЦЖ, держит иммунную систему в должном активированном состоянии для противостояния вирусам, бактериям и паразитам. БЦЖ надежно защищает от ковида, причем вне зависимости от каких-либо мутационных особенностей любых штаммов коронавируса, включая ныне доминирующий омикрон. Фактически БЦЖ представляет собой универсальную вакцину.
С учетом, во-первых, решительно копеечной стоимости БЦЖ, доступной любому государству, и, во-вторых, столетней истории этой противотуберкулезной вакцины, которая является одной из самых безопасных из когда-либо разработанных и которой по-прежнему вакцинируются десятки миллионов детей ежегодно, и потому сводящей на нет все претензии антипрививочников, перед нами открываются решительно новые перспективы борьбы с коронавирусной пандемией.
Появилась первая вакцина против омикрона
Moderna mRNA-1273.214 — первая в мире вакцина для защиты от штамма омикрон коронавируса SARS-CoV-2.
Что такое БЦЖ
Бацилла Кальме́тта — Гере́на (БЦЖ, BCG), впервые внедренная в медицинскую практику в 1921 году, — это вакцина, применяемая главным образом для защиты от туберкулеза. БЦЖ также обладает определенной активностью против других нетуберкулезных микобактериальных инфекций (проказы и язвы Бурули), является стандартом лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.
БЦЖ представляет собой живой высокоаттенуированный (ослабленный) штамм микобактерии бычьего типа (Mycobacterium bovis).
Эффективность вакцины БЦЖ для предотвращения туберкулеза точно оценить затруднительно ввиду сочетания ряда факторов, таких как различия культивируемых штаммов вакцины и лабораторных условий, где она выращивается, генетические различия в популяциях прививаемых, изменения в окружающей среде, воздействия других бактериальных и паразитарных инфекций. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]
Считается, что вакцина БЦЖ снижает риск заболеть туберкулезом приблизительно на 50%. [8] Другие оценки полагают, что вакцина БЦЖ уменьшает количество инфекций на 19–27% и ослабляет риск прогрессирования до активного туберкулеза на 71%. [9]
Продолжительность защитного действия БЦЖ точно не известна. В одном исследовании было показано, что вакцинная защита ослабевает до 59% по прошествии 15 лет после иммунизации и до нуля через 20 лет. [10] В другом было продемонстрировано сохранение защитной эффективности и через 60 лет. [11]
БЦЖ остается единственной одобренной вакциной для профилактики туберкулеза, но противоречивость ее эффективности заставляет разрабатывать новые противотуберкулезные вакцины, появление которых более чем востребовано ввиду эволюции Mycobacterium tuberculosis со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Фармотрасль к созданию противотуберкулезных вакцин относится весьма прохладно, понимая отсутствие серьезных бизнес-перспектив, так как туберкулез в основном ассоциирован с небогатыми странами.
Предпосылки
Вакцина БЦЖ, будучи одной из самых безопасных когда-либо разработанных вакцин, широко применяется по всему миру, назначаясь новорожденным для профилактики туберкулеза. [1] Она чрезвычайно доступна по цене, которая укладывается в диапазон 10–75 центов за дозу. Многочисленные клинические испытания и эпидемиологические исследования подтвердили, что вакцина БЦЖ защищает человека от не только туберкулеза, но и множества других бактериальных и вирусных инфекций, включая инфекции верхних дыхательных путей (в том числе пневмонию и вызванные респираторно-синцитиальным вирусом), проказу, малярию, сепсис. [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] Вакцина БЦЖ, предоставляя гетерологичную (неспецифическую) защиту, потенциально способна защитить от иммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1-го типа и рассеянный склероз. [17] [18] [19] [20]
С началом пандемии коронавируса SARS-CoV-2 некоторые эпидемиологические исследования выявили связь между неонатальной вакцинацией БЦЖ и снижением заболеваемости и смертности от коронавирусной инфекции COVID-19 — даже у пожилых людей спустя десятилетия после иммунизации. [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] Однако в некоторых популяциях, которые прививались по-разному и получали разные штаммы БЦЖ, подобного преимущества не наблюдалось. [23] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46]
Универсальная вакцина против коронавирусов
Биотехнологическая отрасль должна придумать всеобъемлющую защиту от любых коронавирусов.
Эффективность БЦЖ для защиты от ковида
Клиническое исследование NCT02081326 фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) проверило гипотезу, полагающую, что периодическая вакцинация бациллой Кельметта — Герена (БЦЖ) оказывает благоприятное иммунологическое и метаболическое действие при сахарном диабете 1-го типа.
- Идея состояла в том, что БЦЖ стимулирует врожденную иммунную систему, которая активирует фактор некроза опухоли (TNF), запускающий процесс уничтожения аутореактивных цитотоксических T-клеток, разрушающих инсулиносекретирующие бета-клетки поджелудочной железы. Прогрессирующий аутоиммунный процесс, лежащий в основе сахарного диабета 1-го типа, смягчается, поджелудочная железа получает возможность для регенерации. БЦЖ, перезагружающая иммунную систему, вызывает масштабные изменения: посредством механизма эпигенетического перепрограммирования в в T-клетках CD4+ происходит деметилирование всех шести ключевых T-регуляторных генов (Foxp3, TNFRSF18, IL2RA, IKZF2, IKZF4, CTLA4), имеющих отношение к метаболизму глюкозы, что отражается переключением иммунной системы с высокого уровня окислительного фосфорилирования на усиленный ранний аэробный гликолиз. Такой системный метаболический сдвиг позволяет клеткам потреблять большое количество глюкозы регулируемым образом и безопасно снизить гипергликемию до уровня, близкого к нормальному. [1] [2] [3]
Взрослым пациентам (n=144) назначали внутрикожно плацебо или БЦЖ — две дозы с промежутком 4 недели в первый год, а затем по одной дозе ежегодно на протяжении последующих четырех лет.
Когда началась пандемия коронавирусной инфекции COVID-19, было принято решение изучить влияние вакцины БЦЖ на коронавирус SARS-CoV-2. Это и было сделано в период с начала января 2020 года по апрель 2021-го, когда все участники уже получили по три дозы БЦЖ или плацебо.
Установлено, что вакцинация БЦЖ предотвратила развитие ковида с эффективностью 92%: в группе БЦЖ ковидом заболел 1% испытуемых (n=1/96), тогда как в группе плацебо — 12,5% (n=6/48). Диагноз подтверждался наличием симптомов и антител против SARS-CoV-2.
Если говорить о предотвращении развития ковида, диагноз которого подтверждался методом ПЦР (что более точно и достоверно), защитная эффективность вакцины БЦЖ составила 100%: 0% заболевших — против 10,4% (n=5/48).
Привитые БЦЖ реже сталкивались с другими инфекциями, вызванными не SARS-CoV-2 (например, грипп, простуда, синусит, инфекции мочевого пузыря), однако для достижения статистически значимого (p=0,004) расхождения с группой плацебо потребовалось два года после первой дозы вакцины. Даже если какое-либо заболевание случалось, степень тяжести его симптомов и продолжительность инфекции были существенно легче и короче (p=0,04).
БЦЖ против коронавируса: плюсы
Клиническое испытание NCT02081326 продемонстрировало, что периодическая и относительно частая вакцинация БЦЖ защитила от ковида с высочайшей эффективностью, сравнимой с тем уровнем защиты, который предоставляли «Комирнати» (Comirnaty, тозинамеран; BNT162b2) и «Спайквакс» (Spikevax, эласомеран; mRNA-1273) — сильнейшие мРНК-вакцины авторства «Пфайзер» (Pfizer)/«Байонтек» (BioNTech) и «Модерна» (Moderna) — на заре пандемии, когда коронавирус еще не мутировал.
При оценке столь впечатляющих исходов следует принять к сведению ряд положительных особенностей этого исследования, свидетельствующих в пользу достоверности полученных результатов:
- Поскольку в США новорожденных или взрослых никогда планово не вакцинировали БЦЖ, испытание осуществило адекватную проверку влияния такой иммунизации на риск развития ковида. К моменту начала пандемии COVID-19 все участники, не подверженные туберкулезу и ранее не прививавшиеся БЦЖ, получили по три дозы вакцины БЦЖ или плацебо.
- Использовался очень мощный японский штамм БЦЖ, Tokyo 172-1, характеризующийся одним из самых высоких показателей потентности in vitro и высокой иммуногенностью. [1] [2] [3] [4] [5] Действительно, по числу заболевших или умерших от ковида в пересчете на миллион жителей Япония, как страна с обязательной вакцинацией БЦЖ, не занимает никаких лидирующих позиций, находясь лишь во второй сотне в рейтинге стран, наиболее пострадавших от пандемии.
- У приглашенных участников был сахарный диабет 1-го типа — известный фактор риска инфекционных заболеваний, включая ковид. [6] [7] Это позволяет предположить, что вакцина БЦЖ эффективна в популяциях, восприимчивых к инфекциям.
- Исследование обращалось к строгим молекулярным методам для диагностики случаев COVID-19 на основе ПЦР и/или SARS-CoV-2-направленной выработки иммуноглобулина к специфическим регионам вируса для подтверждения текущей или прошлой инфекции.
- Отсева пациентов не было, что усилило статистическую мощность.
- Исследование было проведено среди людей, прежде не болевших ковидом и не вакцинировавшихся от него. Включение серопозитивных по SARS-CoV-2 могло бы исказить степень защитного эффекта вакцины БЦЖ.
Следует отметить
В начале июля 2022 года были опубликованы результаты клинического испытания ACTIVATE II (NCT04414267) фазы IV (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового), проверившего вакцину БЦЖ для защиты от COVID-19 среди возрастных (50 лет и старше) жителей Греции (n=190). В ходе 6-месячных наблюдений после введения одной дозы БЦЖ выяснилось, что риск ковида относительно плацебо снизился на 68%: отношение шансов (odds ratio, OR) 0,32 (95% ДИ: 0,13–0,79; p=0,014). [1]
БЦЖ против коронавируса: минусы
Единственным недостатком вакцинации БЦЖ для профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 является весьма длительный период времени, который требуется для организации надлежащей и широкой противовирусной защиты, которая в данном случае является внецелевым эффектом этой противотуберкулезной вакцины. В отличие от стандартных антиген-специфических противоковидных вакцин, иммунитет после которых формируется в течение нескольких недель, иммунизация БЦЖ требует для этого многие месяцы — не исключено, необходимо приблизительно два года. [1] [2] [3] [4] Однако если защита против SARS-CoV-2, предоставленная первыми, в целом ограничена конкретным штаммом коронавируса и со временем ослабевает, то прививка БЦЖ работает вне зависимости от вирусных мутаций, причем на протяжении десятилетий или даже, возможно, пожизненно. [2] [3]
Медленное наступление защитного эффекта с продолжительным его сохранением обусловлено постепенной миграцией микроорганизмов в составе БЦЖ в костный мозг, где они инфицируют резидентные стволовые клетки. Процесс может ускориться при внутривенном введении БЦЖ. [2] [5] [6]
В течение двух–трех лет БЦЖ изменяет ключевые метаболические и иммунные сигнальные пути посредством метилирования генов. [6] [7] [8] Происходят также химические модификации (метилирование, ацетилирование и т. п.) гистонов в промоторах и энхансерах генов. [9] [10] Медленный перезапуск ключевых иммунных генов под действием БЦЖ почти во всех типах лимфоидных клеток, таких как T-клетки и моноциты, свидетельствует, что продолжительный иммунитет является многолинейным. Возможно, это связано с ремоделированием иммунной системы стволовыми клетками под влиянием синергичного характера микроорганизмов в составе БЦЖ.
В целом сам по себе процесс формирования «тренированного иммунитета» весьма небыстрый. Речь идет о концепции, опровергающей, что только адаптивный иммунитет располагает памятью, и полагающей, что врожденная иммунная система обладает аналогичным свойством. «Тренированный иммунитет» реализуется путем эпигенетического перепрограммирования — устойчивых изменений в экспрессии генов и физиологии клеток, не связанных с постоянными генетическими изменениями, такими как мутации и рекомбинации, которые необходимы для адаптивного иммунитета. [11]
Слабые места
Предшествовавшие проверки БЦЖ в задаче профилактики COVID-19 себя не оправдали. Так, клиническое исследование BCG-CORONA (NCT04328441) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), осуществленное среди голландских медработников (n=1171) не выявило какой-либо пользы от БЦЖ. [1]
С аналогичным провалом столкнулось клиническое исследование NCT04379336 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) среди южноафриканских медицинских работников (n=964). [2]
Открытые вопросы
Причины, по которым в ряде клинических испытаний вакцинация БЦЖ не сработала для защиты от SARS-CoV-2, многочисленны. Так, могла вмешаться латентная туберкулезная инфекция, представляющая собой континуум между иммунной памятью и активно реплицирующимися микобактериями, когда инфекция оказывает глубокое влияние на активацию и поляризацию моноцитов и на количество и активность лимфоцитов, при этом подавляя процессы «тренированного иммунитета» в костном мозге. [1] [2] [3] [4]
Неспецифические иммунные преимущества БЦЖ могут иметь клиническое значение только у очень молодых или пожилых людей ввиду сильного различия с общей популяцией в том, что касается T- и B-клеточных компартментов, пролиферативной способности, чувствительности к активации и сигналам выживания. [5] [6] [7]
Нельзя исключать вкладов со стороны таких факторов, как статус предшествовавшей вакцинации БЦЖ (является ли прививка первичной или фактически бустерной по прошествии многих лет), особенности штамма БЦЖ (французский, датский, японский, русские варианты БЦЖ имеют разную иммунную активность), дозовый режим (возможно, имеют значение нагрузочные две-три дозы БЦЖ, вводимые с месячным промежутком), способ применения (не исключено, внутривенная доставка БЦЖ более эффективна, чем внутрикожная).
Что дальше
Осталось дождаться результатов крупномасштабного клинического испытания BRACE (NCT04327206) фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового) среди медицинских работников (n=6828) Австралии, Бразилии, Великобритании, Голландии и Испании. [1]
