«Паксловид» для лечения ковида. Все подробности

Дисгевзия обусловлена сочетанием нирматрелвира с ритонавиром в составе «Паксловида». Нирматрелвир, будучи основным действующим веществом, сам по себе горчит, а ритонавир, который выступает бустером (усилителем) нирматрелвира, не дающим ему преждевременно метаболизироваться организмом, фактически сохраняет эту горечь. Нирматрелвир и ритонавир могут выделяться со слюной, в результате чего снова попадают в рот. Возможно, запускается процесс хеместезии, когда другое ощущение путается со вкусом: например, острота перца халапеньо — это не вкус, а физическая боль на языке, вызванная капсаицином.

Тем, кто не в состоянии самостоятельно выдержать проблему с тошнотворными вкусовыми ощущениями на протяжении 5-дневного лечения «Паксловидом», ведь она может быть настолько серьезной, что мешает спать, следует попробовать замаскировать ужасающий привкус во рту мятными пастилками, леденцами или конфетами, каплями от кашля, жвачкой с корицей. Если они не помогут, никто не запрещает экспериментировать с перебиванием «паксловидного рта» иными выраженными вкусами вроде конфет с кислинкой, лимона, соленых закусок, апельсинового мороженого, шоколадного или миндального молока, клубнично-бананового смузи, засахаренного имбиря, клюквенного сока, острого соуса, энергетического напитка и т. п.

Полезной окажется одна их техник когнитивно-поведенческой терапии — рефрейминг негативных мыслей, связанных с дурным привкусом во рту. Следует оценить ситуацию в положительном ключе: мол, неприятные эффекты являются следствием того, что «Паксловид» успешно работает, не давая загреметь в больницу и там умереть.

Даже если облегчение наступит, оно будет исключительно временным: невыносимый привкус обязательно вернется.

 

«Паксловид»: эффективность и безопасность лечения COVID-19

Главное исследование

Клиническое испытание EPIC-HR (NCT04960202) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило невакцинированных взрослых пациентов с лабораторно подтвержденной коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2.

Среди основных критериев участия: манифестация симптомов ковида не позднее 5 дней до рандомизации; протекание ковида с легко-умеренной степенью тяжести, не требующей госпитализации; как минимум один фактор риска развития ковида в тяжелой форме.

Среди факторов риска: возраст 60 лет и старше, избыточная масса тела, статус курильщика, хроническая болезнь почек, сахарный диабет 1-го или 2-го типа, иммуносупрессивное заболевание, хроническая болезнь легких, онкологическое заболевание (кроме рака кожи) на активной стадии.

Испытуемым назначали плацебо или «Паксловид» — перорально каждые 12 часов на протяжении 5 дней.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, которым потребовалась госпитализации или которые скончались по любой причине, — в период 28 дней наблюдений с момента начала лечения.

 

Промежуточные результаты

Согласно плановому промежуточному анализу данных пациентов (1219 человек из 3 тыс., которые должны были быть включены в исследование), получавших лечение в течение первых 3 дней после проявления симптомов ковида, в группе «Паксловида» были госпитализированы 0,8% пациентов (n=3/389; смертельных исходов не зафиксировано) — против 7,0% пациентов (n=27/385; 7 смертельных исходов) в группе плацебо.

Таким образом, назначение «Паксловида» на ранних этапах развития коронавирусной инфекции COVID-19 снизило риск госпитализации или смерти на 89% в сравнении с плацебо: относительный риск (risk ratio, RR) 0,11 (95% ДИ: 0,03–0,36; p<0,0001). Снижение риска смерти составило 93%: RR 0,07 (95% ДИ: 0,00–1,16).

Если говорить о пациентах, которые начали лечиться в течение первых 5 дней после проявления симптомов ковида, с госпитализацией столкнулись 1,0% (n=6/607, без смертей) и 6,7% (n=41/612; 10 смертей) — соответственно в группах «Паксловида» и плацебо.

Другими словами, более позднее применение «Паксловида» снизило риск госпитализации или смерти на относительных 85%: RR 0,15 (95% ДИ: 0,06–0,34; p<0,0001). Уменьшение риска смертельного исхода вышло к 95%: RR 0,05 (95% ДИ: 0,00–0,81).

Частоты нежелательных явлений, вызванных лечением, были сопоставимы в группах «Паксловида» и плацебо: с таковыми столкнулись соответственно 19% и 21% испытуемых — большинство побочных реакций протекали в легкой форме. Серьезные неблагоприятные события зафиксированы у 1,7% и 6,6% участников, лечение из-за побочных реакций прекратили 2,1% и 4,1%.

 

Итоговые результаты

Согласно итоговому анализу пациентов (n=2246), назначение «Паксловида» в течение 3 дней после манифестации симптомов ковида привело к снижению риска госпитализации или смерти на 89% в сравнении с плацебо (p<0,0001). При этом риск госпитализации снизился на 89% (относительный риск [risk ratio, RR]) 0,11 [95% ДИ: 0,04–0,28]), риск смерти — на 95% (RR 0,05 [95% ДИ: 0,00–0,90]).

• В группе «Паксловида» были госпитализированы 0,7% пациентов (n=5/697; без смертей) — против 6,5% пациентов в группе плацебо (n=44/682; 9 смертей).

Применение «Паксловида» в течение 5 дней после манифестации симптомов ковида снизило риск госпитализации или смерти на 88% относительно плацебо (p<0,0001). При этом риск госпитализации снизился на 88% (RR 0,12 [95% ДИ: 0,06–0,25]), риск смерти — на 96% (RR 0,04 [95% ДИ: 0,00–0,68]).

• В группе «Паксловида» были госпитализированы 0,8% пациентов (n=8/1039; без смертей) — против 6,3% пациентов в группе плацебо (n=66/1046; 12 смертей).

В подгруппе возрастных пациентов (65 лет и старше) — популяции, особенно подверженной высокому риску госпитализации или смерти, — «Паксловид» снизил эти риски на относительных 94% за период 28 дней наблюдений (p<0,0001).

В группе «Паксловида» были госпитализированы 1,1% пациентов (n=1/94; без смертельных исходов) — против 16,3% пациентов в группе плацебо (n=16/98; 6 смертей).

С чуть меньшей эффективностью «Паксловид» сработал среди пациентов младше 65 лет: снижение риска госпитализации или смерти составило 85%.

Во всей популяции испытуемых, за которыми наблюдали в течение 28 дней, смертельных исходов среди получавших «Паксловид» не зарегистрировано — против 12 смертей (1,2%) в группе плацебо.

«Паксловид», прием которого начался в течение 3 или 5 дней после проявления ковидных симптомов, обеспечил 7-кратное (на 0,868 log₁₀ вирусных копий/мл) и 5-кратное (на 0,695 log₁₀ вирусных копий/мл) снижение вирусной нагрузки относительно плацебо — с исходной до оцененной на 5-й день лечения, тем самым засвидетельствовав свою мощную активность против коронавируса SARS-CoV-2.

Частоты связанных с лечением нежелательных явлений, которые в основном носили легко-умеренную степень тяжести, были почти одинаковыми: в группе «Паксловида» таковые отмечены у 23% пациентов — против 24% в группе плацебо. Назначение «Паксловида» привело к меньшему числу серьезных побочных реакций (у 1,6% испытуемых) и прекращению лечения (2,1%) — против группы плацебо (6,6% и 4,2% соответственно).

 

«Паксловид» против омикрона

Основная клиническая проверка «Паксловида» была осуществлена в то время, когда доминировал штамм дельта (B.1.617.2) коронавируса SARS-CoV-2. В связи с тем, что сейчас преобладает штамм омикрон (линия B.1.1.529), необходимо выяснить, насколько хорошо с ним справляется этот противовирусный препарат.

 

США

В ходе назначения «Паксловида» в период с начала января по середину мая 2022 года американским пациентам (n=6036) в возрасте 50 лет и старше (средний возраст 62 года) в реальных условиях доминанты омикрона (подштаммы BA.1.1, BA.2 и BA.2.12.1) коронавируса SARS-CoV-2 было установлено, что он на 45% снижает риск госпитализации в течение 14 дней после манифестации симптомов коронавирусной инфекции COVID-19: относительный риск (risk ratio, RR) 0,55 (95% ДИ: 0,38–0,80; p=0,002).

При этом наибольшую пользу от назначения «Паксловида» извлекли, во-первых, не полностью вакцинированные (снижение риска на 84%; p=0,052) и, во-вторых, страдающие ожирением (на 79%; p=0,007).

Несмотря на то что эффективность «Паксловида» в противостоянии омикрону ослабла вдвое, если сравнивать с терапевтической силой против дельты, продемонстрированной в клиническом испытании EPIC-HR (NCT04960202) фазы II/III, среди получавших нирматрелвир с ритонавиром не было зарегистрировано ни одного смертельного исхода в 28-дневный период.

Не следует полагать, что нирматреливир будто бы потерял свою противовирусную активность в борьбе с омикроном. Уменьшение эффективности объясняется исключительно спецификой популяции пациентов, которые в основном были вакцинированы. Другими словами, снижение риска госпитализации, обеспечиваемое «Паксловидом», не может быть больше определенного порога, если пациент прошел вакцинацию, которая уже предоставила некоторый уровень защиты от ковида. Это подтверждается высоким снижением риска среди неполностью вакцинированных лиц.

Для справки: среди прошедших лечение «Паксловидом» третью (бустерную) дозу вакцины получили 76,6% человек, прошли полный курс вакцинации 17,4%, были частично вакцинированы 1,6%, не были вакцинированы 4,5%, последнюю дозу вакцины более чем 20 недель назад получили 79,9%.

 

Израиль #1

Анализ эффективности «Паксловида», который в период с начала января по конец февраля 2022 года получили израильские пациенты (n=4737) в возрасте 60 лет и старше (средний возраст 68,5 лет) в реальных условиях доминирования омикрона (подштамм BA.1) коронавируса SARS-CoV-2, показал снижение риска тяжелого ковида или смерти на 46%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,54 (95% ДИ: 0,39–0,75; p<0,001).

Среди вакцинированных (в том числе получивших бустерную дозу) и невакцинированных (в том числе неполностью вакцинированных) снижение указанного риска составило соответственно 38% (HR 0,62 [95% ДИ: 0,39–0,98]) и 48% (HR 0,52 [95% ДИ: 0,32–0,82]).

При анализе только той выборки пациентов, которым диагностировали ковид после середины января 2022 года, когда превалировал штамм омикрон, эффективность «Паксловида» в предупреждении прогрессирования коронавирусной инфекции COVID-19 до тяжелой формы или смертельного исхода составила 57% (HR 0,43 [95% ДИ: 0,85–0,64]).

Уменьшение терапевтической эффективности «Паксловида» в условиях засилья штамма омикрон, если сравнивать с результатами клинического испытания EPIC-HR (NCT04960202) фазы II/III, объясняется несколькими факторами. Во-первых, заражение омикроном предполагает менее тяжелое течение болезни. Во-вторых, препарат был назначен согласно положительному результату лабораторного тестирования на коронавирус SARS-CoV-2, тогда как в исследовании он применялся при наличии симптомов. Поскольку симптомы обычно предшествуют лабораторному подтверждению, лечение в испытании начиналось раньше, и значит было более эффективным. Кроме того, ковид у некоторых пациентов из израильского анализа, скорее всего, уже длился более 5 дней, то есть «Паксловид» не оказал должного благотворного действия по причине запущенности заболевания.

Что примечательно, наличие вакцинации (а ее прошли 77,8% пациентов) никак не сказалось на терапевтической эффективности «Паксловида».

 

Израиль #2

Назначение «Паксловида» в период с начала января по середину марта 2022 года израильским пациентам (n=3939), 78,1% из которых были вакцинированы (или ранее переболели ковидом), в реальных условиях доминирования штамма омикрон (линия B.1.1.529) коронавируса SARS-CoV-2 отразилось следующими результатами:

• При возрасте пациентов 65 лет и старше нирматрелвир с ритонавиром снизил риск госпитализации на 67% (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,33 [95% ДИ: 0,19–0,55]) и смерти на 81% (HR 0,19 [95% ДИ: 0,05–0,76]).

• При возрасте пациентов 40–64 лет нирматрелвир с ритонавиром снизил риск госпитализации на 22% (HR 0,78 [95% ДИ: 0,40–1,53]) и не повлиял на снижение риска смерти (HR 1,64 [95% ДИ: 0,40–12,95]).

Незначительная эффективность «Паксловида» в более младшей возрастной группе обусловлена главным образом нетяжелой формой протекания коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной омикроном. Тем не менее даже в этой популяции пациентов нирматрелвир с ритонавиром снизил риск госпитализации на 79% (HR 0,21 [95% ДИ: 0,03–1,53]) в случае отсутствия иммунитета к SARS-CoV-2.

 

Гонконг

Использование «Паксловида» в период с конца февраля по конец апреля 2022 года в ходе лечения коронавирусной инфекции COVID-19 у гонконгских пациентов (n=890) в реальных условиях доминирования штамма омикрон коронавируса SARS-CoV-2 (подштамм BA.2) привело к следующим результатам:

• «Паксловид» снизил риск прогрессирования заболевания (смерть по любой причине, подключение к инвазивной механической вентиляции легких, перевод в отделение интенсивной терапии) на 43% (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,57 [95% ДИ: 0,45–0,72]; p<0,0001) относительно тех, кому он не назначался.

• «Паксловид» снизил риск смерти по любой причине на 66% (HR 0,34 [95% ДИ: 0,23–0,50]; p<0,0001).

• «Паксловид» снизил риск необходимости в дополнительном кислороде на 27% (HR 0,73 [95% ДИ: 0,54–0,97]; p=0,032).

• «Паксловид» снизил риск необходимости в инвазивной механической вентиляции легких на 3% (HR 0,97 [95% ДИ: 0,31–3,03]; p=0,96).

• «Паксловид» на треть ускорил снижение вирусной нагрузки (HR 1,38 [95% ДИ: 1,07–1,79]; p=0,013).

• «Паксловид» сократил время пребывания в больничном учреждении в среднем на 0,43 дня (95% ДИ: −1,29 — −0,42]; p=0,32).

Средний возраст пациентов составлял 77 лет, старше 65 лет были 83%, полностью вакцинированными были 10,5%. «Паксловид» назначался по прошествии медианного 1 дня (1–3) после манифестации симптомов ковида.

 

«Паксловид» для всех

«Пфайзер» в надежде существенно расширить популяцию пациентов, которым «Паксловид» может помочь, проверила его эффективность среди невакцинированных индивидов, относящихся к группе стандартного риска, то есть с низким риском госпитализации или смерти.

Согласно промежуточным результатам (n=854) соответствующего клинического испытания EPIC-SR (NCT05011513) фазы II/III, первичная точка эффективности лечения достигнута не была. Назначение «Паксловида» не привело к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается устойчивого облегчения симптомов коронавирусной инфекции COVID-19 на протяжении четырех дней подряд.

Тем не менее применение «Паксловида» отразилось уменьшением на относительных 70% числа госпитализаций и отсутствием смертельных исходов по любой причине (p=0,051). Нирматрелвир с ритонавиром обеспечил 10-кратное (на 1 log₁₀ вирусных копий/мл) снижение вирусной нагрузки.

Согласно итоговым результатам (n=1145), «Паксловид» снизил риск госпитализации или смерти на статистически незначимый 51% относительно плацебо. Во включенной в исследование когорте вакцинированных пациентов с фактором риска прогрессирования до тяжелого ковида (n=721) снижение риска составило статистически незначимых 57%.

Среди прочих исходов в группе «Паксловида»: уменьшение на 62% числа связанных с ковидом обращений за медицинской помощью (p=0,0228), уменьшение на 72% усредненного числа дней в больничном учреждении (если госпитализация всё же потребовалась), отсутствие случаев поступления в отделение интенсивной терапии (3 случая в группе плацебо), отсутствие смертельных исходов (1 случай в группе плацебо).

 

«Паксловид» для профилактики ковида

Клиническое исследование EPIC-PEP (NCT05047601) фазы II/III поставило задачу протестировать «Паксловид» в задаче постэкспозиционной профилактики — для предупреждения развития коронавирусной инфекции COVID-19 в условиях высокого риска потенциального заражения коронавирусом SARS-CoV-2.

Был осуществлена проверка среди лиц (n=2957) с отрицательным результатом экспресс-теста на антиген SARS-CoV-2, которые в течение 4 суток до рандомизации контактировали с членом семьи, положительным на SARS-CoV-2 и с симптоматическими проявлениями ковида.

Установлено, что профилактическое назначение «Паксловида» снизило на статистически незначимых 32% и 37% риск развития подтвержденного и симптоматического ковида — соответственно среди принимавших препарат в течение 5 и 10 дней.

 

«Паксловид» и рецидив ковида

В конце мая 2022 года Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) выпустили предупреждение относительно возможности рецидива коронавирусной инфекции COVID-19, успешно пролеченной препаратом «Паксловид».

Рецидив ковида, или вирусная отдача (отскок), возникает в период от 2 до 8 дней после первоначального выздоровления и характеризуется повторным появлением симптомов COVID-19 и/или положительным результатом теста на коронавирус SARS-CoV-2 после отрицательного. Такой рецидив не является следствием ни повторного заражения SARS-CoV-2, ни развития резистентности к «Паксловиду». [1] [2]

Рецидив COVID-19 после лечения «Паксловидом» развивается в 1–2% случаев. (В реальных условиях это происходит чаще, но обычно не фиксируется, например, из-за легкой симптоматики.) Рецидив может произойти даже у тех, кто прошел вакцинацию или получил бустерную дозу вакцины.

У пациентов, столкнувшихся с рецидивом ковида, чрезвычайно низкие шансы, что заболевание прогрессирует до тяжелой формы. [3]

Необходимости дополнительного лечения ковида, рецидивировавшего после применения «Паксловида», нет: за медианных 3 дня состояние улучшится или недомогание полностью пройдет. Однако пациентам с вирусной отдачей следует принять меры предосторожности по предупреждению заражения других.

«Пфайзер», впрочем, не против того, чтобы пациенты с вирусным отскоком прошли второй курс лечения «Паксловидом»: если коронавирус не подавлен полностью, необходимо это сделать. Регуляторы к какому-либо консенсусу на предмет повторного назначения препарата еще не пришли.

↓

Не исключено, рецидив клинического заболевания после лечения «Паксловидом» коронавирусной инфекции COVID-19 связан, во-первых, с изначально высокой вирусной нагрузкой и, во-вторых, с по-прежнему активным жизнеспособным вирусом, который может культивироваться в течение двух недель после завершения терапии. Другими словами, 5-дневного курса нирматрелвира с ритонавиром в ряде случаев недостаточно. [4]

↓

Увеличение общего количества Т-лимфоцитов и вирусоспецифических Т-лимфоцитов, биомаркеров активации Т-клеток и антител, фиксируемое при вирусной отдаче, позволяет предположить, что симптомы рецидива коронавирусной инфекции COVID-19 могут быть частично обусловлены формирующимся иммунным ответом против остаточных вирусных антигенов, которые, возможно, выходят из отмирающих инфицированных клеток вследствие цитотоксичности и восстановления тканей во всем респираторном тракте. Симптомы могут быть более клинически выраженными после применения мощного противовирусного лечения с быстрым клиническим улучшением и повторным появлением антигена во время созревания иммунного ответа. [5]

Следует отвергнуть гипотезу, будто бы прием противовирусного препарата на раннем этапе развития ковида приводит к вмешательству в адаптивные иммунные реакции, нарушение которых способствует развитию симптоматического рецидива.

↓

Согласно ретроспективному анализу данных пациентов (n=11270), которые с начала января по начало июня 2022 года прошли лечение «Паксловидом», частота рецидива коронавирусной инфекции COVID-19 в 7- и 30-дневный период после успешного завершения терапии составила 3,5% и 5,4% для инфекции и 2,3% и 5,9% для симптомов ковида. При этом 0,4% и 0,8% пациентов столкнулись с необходимостью в госпитализации. [6]

При применении молнупиравира наблюдался в целом такой же риск вирусной отдачи.

Возможно, на рост частоты рецидивов ковида, если сравнивать с более ранними наблюдениями, повлиял тот факт, что проанализированные данные были получены в период доминирования штамма омикрон коронавируса SARS-CoV-2, менее чувствительного к нейтрализующим антителам, и потому характеризующегося более продолжительной элиминацией из организма.

↓

Согласно ретроспективному исследованию, изучившему назначение «Паксловида» в период с начала мая по середину июля 2022 года пациентам (n=15913) в условиях доминирования штамма омикрон коронавируса SARS-CoV-2, с рецидивом коронавирусной инфекции COVID-19 сталкивались на треть чаще те, кто заразился подштаммом BA.5, сейчас повсеместно распространившимся, чем подштаммом BA.2.12.1: отношение риска (hazard ratio, HR) 1,32 (95% ДИ: 1,06–1,66) для рецидива инфекции и HR 1,32 (95% ДИ: 1,04–1,68) для рецидива симптомов ковида. [7]

Высказано предположение, что ввиду высокой мутационной природы SARS-CoV-2 появившиеся и закрепившиеся штаммы вируса наделены улучшенной способностью ускользать от нейтрализующих антител, и потому следует рассмотреть возможность более длительного лечения «Паксловидом», чтобы гарантированно подавить вирус.

↓

Рецидив ковида может наблюдаться и без какого-либо его лечения. В платформенном клиническом испытании ACTIV-2 (NCT04518410) фазы II/III, которое проверяло различные способы лечения коронавирусной инфекции COVID-19, среди участников, получавших плацебо, то есть их заболевание протекало естественным образом, на 5-й день вирусный рецидив (рост уровня вирусной РНК на ≥ 0,5 log₁₀ копий/мл) произошел у 12%, притом что рецидив симптомов после первоначального улучшения случился у 27%, а рецидив симптомов после их разрешения — у 10%. Редкое сочетание вирусного рецидива с высокой вирусной нагрузкой (уровень вирусной РНК ≥ 5,0 log₁₀ копий/мл), опосредующей повышенный риск передачи вируса от больных к здоровым, с рецидивом симптомов после их улучшения было отмечено у 1–2%. [8]

Рецидив ковида может иметь многофакторную природу, компоненты которой включают распространение вируса с течением времени в различные анатомические отделы (вызывает развивающуюся серию симптомов), заражение двумя разными штаммами вируса (редкое явление), коинфекцию другим респираторным вирусом, возобновление симптомов неинфекционной этиологии.

 

«Паксловид» и резистентность к лечению

С самого начала было понятно, что широкое внедрение «Паксловида» в клиническую практику лечения коронавирусной инфекции COVID-19 приведет к появлению устойчивых штаммов вируса. В этом нет ничего удивительного: при вездесущей распространенности коронавируса SARS-CoV-2 на планете, его быстрой репликации со сменой поколений и высокой мутабельности формирование резистентности к нирматрелвиру со снижением эффективности терапии — вопрос лишь времени.

Традиционным способом обхода проблемы резистентности к противовирусным препаратам является использование лекарственного коктейля, воздействующего на патоген одновременно различными механизмами. Такая идея лежит в основе комбинированного лечения ВИЧ и хронического вирусного гепатита C, предполагающего непрерывный прием сразу нескольких препаратов, работающих по-разному.

В идеале лечение ковида нирматрелвиром, ингибитором протеазы, следовало бы дополнять молнупиравиром, ингибитором вирусной полимеразы. Согласно исследованию на мышах, сочетание нирматрелвира с молнупиравиром существенно повышает эффективность лечения, чего нельзя сказать о комбинировании нирматрелвира с ремдесивиром. [1] На практике этого не происходит, и терапевтическая борьба с COVID-19 осуществляется либо одним, либо другим препаратом, то есть потенциальная угроза формирования лекарственной резистентность подбирается с разных направлений.

Каких-либо клинических испытаний, проверяющих коктейль из нирматрелвира и молнупиравира пока не зарегистрировано. Более того, «Пфайзер» отказывается предоставлять исследователям нирматрелвир для каких-либо сочетанных с другими лекарствами клинических проверок, причем делает это без разумных объяснений. Инициатива по лекарствам от забытых болезней (DNDi) хотела бы протестировать нирматрелвир в сочетании с ингаляционным кортикостероидом будесонидом или, возможно, антидепрессантом флуоксетином — в целях расширения пятидневного терапевтического окна хотя бы на два дня, когда «Паксловид» еще может сработать. Это актуально, ведь в странах с низким и средним уровнем дохода более половины пациентов с ковидом обращаются за лечением по прошествии пяти дней ввиду неразвитости инфраструктуры тестирования на коронавирус и ряда бюрократических проблем. В условиях ограниченного доступа к вакцинам «Паксловид» весьма бы пригодился. Работа с генерическими копиями нирматрелвира в комбинированном направлении сталкивается с дополнительными препятствиями в виде неясных условий лицензирования и трудностей с биоэквивалентностью. [2] [3]

Ряд осуществленных исследований in vitro, имитирующих развитие лекарственной резистентности в организме человека, подтвердили, что SARS-CoV-2 относительно легко приобретает устойчивость к нирматрелвиру, которая во многие десятки раз снижает восприимчивость коронавируса к препарату. [4] [5] [6]

Список мутаций SARS-CoV-2, ответственных за резистентность к нирматрелвиру, продолжает расти. [7] [8] [9]

Пока обнадеживает лишь то, что, во-первых, «Паксловид» принимает еще недостаточное количество людей, чтобы заставить вирус однозначно и повсеместно мутировать, и, во-вторых, судя по заявлениям «Пфайзер», назначаемая доза нирматрелвира многократно превышает ту, которая необходима для предотвращения репликации вируса, то есть теоретически сводит к минимуму возможности для мутации. Кроме того, должно совпасть множество факторов, когда мутации лекарственной резистентности к «Паксловиду» не будут негативно влиять на такие характеристики коронавируса, как репликативность, инфекционность, контагиозность (заразительность), трансмиссивность (передаваемость), вирулентность, патогенность и летальность, нарушая их приемлемый баланс, иначе вирус их попросту не зафиксирует, отбросив.

 

«Паксловид»: механизм действия

«Паксловид» (Paxlovid) — пероральный противовирусный препарат, предназначенный для лечения коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.

«Паксловид» комбинирует два лекарственных соединения: нирматрелвир (nirmatrelvir) и ритонавир (ritonavir) [NIR/r].

Нирматрелвир (nirmatrelvir, PF-07321332) представляет собой обратимый ковалентный ингибитор 3C-подобной протеазы (3CL^pro), также известной как основная протеаза (M^pro), — фермента, необходимого коронавирусу SARS-CoV-2 для репликации. [1]

SARS-CoV-2, будучи оболочечным положительно-полярным (+) РНК-вирусом, проникает в клетки хозяина путем связывания своего S-белка с ангиотензипревращающим ферментом 2 (ACE2) на клетках, а затем, после сбрасывания оболочки, высвобождает геномную РНК (гРНК) в цитоплазму. Далее рибосомы клетки транслируют ее в два крупных полипротеина pp1a и pp1ab. Протеазы, встроенные в вирусные неструктурные белки 3 (Nsp3) и 5 (Nsp5) — соответственно папаиноподобная протеаза (PLpro) и химотрипсиноподобная протеаза (3CLpro), расщепляют pp1a и pp1ab на 16 неструктурных белков, которые собираются в комплексы репликации–транскрипции (RTC). Последние производят новые гРНК и набор субгеномных РНК (сгРНК), включающих открытые рамки считывания (ORF), которые кодируют структурные вирусные белки: S-белок, мембранные (M), оболочечные (E) и нуклеокапсидные (N) белки, а также ряд вспомогательных белков. Вновь созданные гРНК транслируются для получения дополнительных неструктурных белков, служат шаблоном для дальнейшего синтеза РНК или упаковываются в новые вирионы.

Нирматрелвир блокирует остаток цистеина в 3CL^pro, тем самым подавляя активность последнего на стадии протеолиза. Ингибирование 3CL^pro прерывает жизненный цикл вируса, лишая его возможности реплицироваться.

In vitro нирматрелвир обладает противовирусной активностью в отношении коронавирусных штаммов альфа, бета, гамма, дельта, лямбда и мю. Нирматрелвир также работает против штамма омикрон. [2] [3] [4] [5]

Ритонавир (ritonavir) является бустером (усилителем) нирматрелвира. Ритонавир ингибирует цитохром P450 3A4 (CYP3A4) — печеночный фермент, который метаболизирует ксенобиотики, то есть дезактивирует лекарственные соединения. Добавление ритонавира в низкой дозе усиливает биодоступность нирматрелвира, способствуя замедлению метаболизма этой молекулы, чтобы она сохраняла свою активность в организме в течение более длительного периода времени и в более высоких концентрациях. [6]

 

Цена «Паксловида»

Многоуровневая ценовая политика «Пфайзер» такова, что во время пандемии коронавирусной инфекции COVID-19 лекарственный препарат «Паксловид» предлагается по ценам, основанным на уровне доходов каждой конкретной страны: государства с развитой экономикой платят больше, чем бедные страны.

Купить «Паксловид», очевидно, захотят многие, что неизбежно приведет к формированию черного рынка: спекулянты и перекупщики наладят нелегальные каналы поставок копий «Паксловида» из стран, где либо организовано масштабное производство его дженериков, либо препарат реализуется без большой коммерческой наценки.

Точная цена «Паксловида» — большая загадка. «Пфайзер», есть мнение, намеренно не раскрывает финансовые детали поставок препарата в какую-либо страну, чтобы не будоражить сообщество, и без того возмущенное невероятным обогащением фармбизнеса на пандемии.

↓

В середине ноября 2021 года правительство США заключило с «Пфайзер» контракт на поставку 10 млн терапевтических курсов «Паксловида» на сумму 5,29 млрд долларов. Таким образом, цена «Паксловида» для американских пациентов установлена в размере 530 долларов за курс. Следует понимать, что гражданам США «Паксловид» предоставляется абсолютно бесплатно наряду с другими противоковидными препаратами, вакцинами и тестами.

Согласно условиям контракта, если какая-либо из других стран с мощной экономикой — страны «Большой семерки» (Великобритания, Германия, Италия, Канада, Франция, Япония) или Швейцария — закажет «Паксловид» по цене ниже, чем предусматривают договоренности с США, последние имеют право на соответствующее снижение цены. Поскольку «Пфайзер» вряд ли пожелает потерять в доходах, «Паксловид» в указанных странах никак не будет дешевле, чем в США.

↓

В середине ноября 2021 года «Пфайзер» подписала с Патентным фондом лекарственных средств ЮНИТЭЙД (MPP), целью которого является расширение доступа бедных стран к лекарствам, соглашение о добровольном лицензировании «Паксловида». Недорогие генерические копии нирматрелвира с ритонавиром будут распространяться в 95 странах с низким и средним уровнем дохода, причем никакого роялти от реализации «Пфайзер» получать не будет. Россия в число таких стран не вошла. Зато в список стран, где будут доступны официальные дженерики «Паксловида», попали такие территории бывшего СССР, как Армения, Грузия, Киргизия, Молдавия, Таджикистан, Узбекистан, Украина.

↓

В конце декабря 2021 года бангладешские «Бексимко фармасьютикалс» (Beximco Pharmaceuticals) и «Эскейэф фармасьютикалс» (Eskayef Pharmaceuticals) сообщили о запуске первых в мире дженериков «Паксловида», названных «Бексовид» (Bexovid) и «Паксовир» (Paxovir). В аптечной рознице 5-дневный курс лечения обойдется в соответствующих 16 тыс. таков (167 долларов) и 16,7 тыс. таков (176 долларов). Заявлено, что цена будет постепенно снижаться. Так и произошло: на дату середины августа 2022 года цена курса «Бексовида» и «Паксовира» составляла 12,5 тыс. таков (132 доллара) и 14,5 тыс. таков (153 доллара).

Вскоре в Бангладеш появились и другие дженерики «Паксловида». Так, «Юпитавир» (Jupitavir) разработки «Инсепта фармасьютикалс» (Incepta Pharmaceuticals), «Аксловир» (Axlovir) авторства «Сквеа фармасьютикалс» (Square Pharmaceuticals) и «Невиракс» (Nevirax) производства «Эй-си-ай» (ACI) можно купить за 16 тыс. таков (169 долларов).

↓

В конце января 2022 года правительство Панамы оформило у «Пфайзер» заказ на «Паксловид». Судя по сумме в 13,5 млн долларов за 54 тыс. терапевтических курсов препарата, стоимость одной упаковки «Паксловида» составила 250 долларов.

↓

В середине марта 2022 года MPP сублицензировала выпуск дженериков «Паксловида» 38 фармпроизводителям из 12 стран: Бангладеш, Бразилии, Вьетнама, Доминиканской Республики, Израиля, Индии, Иордании, Китая, Кореи, Мексики, Пакистана, Сербии. Чуть позже подключилась Украина.

↓

Как полагают «Врачи без границ» (Médecins Sans Frontières, MSF), некоммерческая медицинская гуманитарная организация помощи людям в условиях чрезвычайных ситуаций, лицензионные сделки, подобные на таковую между «Пфайзер» и MPP, создают неопределенность и сегментацию для производства и поставок дженериков, продолжая подпитывать сохраняющееся неравенство в глобальном доступе к вакцинам и лекарствам для борьбы с коронавирусной инфекцией COVID-19. Добровольная лицензия на «Паксловид», выданная 95 странам, в которых проживает приблизительно 53% населения планеты, исключила многие страны с уровнем дохода выше среднего, такие как Аргентина, Бразилия, Китай, Малайзия и Таиланд, где существует налаженное производство генерических лекарств.

«Врачи без границ» призвали к воле правительств, чтобы те воспользовались всеми правовыми возможностями, необходимыми для успешных антиковидных мероприятий, в том числе отклонением патентных заявок «Пфайзер» и приостановкой действия патентов, принудительным лицензированием «Паксловида», контролем над лекарственными ценами. По мнению MSF, лучшим решением является отмена Соглашения по торговым аспектам прав интеллектуальной собственности международной торговли (ТРИПС), входящим в пакет документов Всемирной торговой организации (ВТО). Человеческие жизни важнее, чем фармацевтический бизнес.

↓

Согласно подсчетам Knowledge Ecology International (KEI), 95 стран, получивших добровольную лицензию на «Паксловид», характеризуются совокупным валовым национальным доходом (ВНД) в размере 13% от общемирового. Вклад оставшихся 122 стран составляет 87%. Другими словами, «Пфайзер» уверена, что государства, способные заплатить за «Паксловид» по полной, это в любом случае сделают.

Картина складывается парадоксальная: к примеру, Бразилии и Мексике разрешено наладить выпуск дженериков «Паксловида», но запрещено продавать его на своей же территории.

↓

В целях распространения «Паксловида» в экономически слаборазвитых странах «Пфайзер» в конце марта и конце июня 2022 года пообещала предоставить ЮНИСЕФ и Глобальному фонду до 4 и 6 млн терапевтических курсов препарата в течение соответственно 2022 года и 2022–2023 гг.

↓

В середине мая 2022 года Инициатива Клинтона по обеспечению доступа к здравоохранению (CHAI), входящая в Фонд Клинтона некоммерческая организация, призванная спасать жизни и уменьшать бремя болезней в странах с низким и средним уровнем дохода, договорилась с производителями деженериков «Паксловида» о поставках препарата в государства, покрытые лицензионными договоренностями между «Пфайзер» и MPP, по предельной цене 25 долларов за терапевтический курс. Указанное справедливо, если совокупный годовой объем заказов какой-либо страны составит не менее чем 1 млн курсов при объеме каждого отдельного заказа не менее чем 50 тыс. курсов. Ввиду того, что стоимость препарата выше, разницу в цене будут компенсировать партнеры CHAI. На эти цели производители генерических лекарств обязались совокупно выпускать 4,5 млн курсов «Паксловида» ежемесячно.

↓

В конце мая 2022 года «Пфайзер» дала обязательство о предоставлении на некоммерческой основе всех своих запатентованных лекарственных средств и вакцин, доступных в США и Европе, 45 странам с низким и ниже среднего уровнем дохода. Это относится и к «Паксловиду». В список таких стран попали в основном государства африканского континента, включены также территории бывшего СССР, такие как Киргизия и Таджикистан.

↓

Согласно экспертным оценкам, проведенным на дату начала апреля 2022 года, себестоимость производства 5-дневного терапевтического курса «Паксловида» составляет 65 долларов. Если говорить о выпуске его генерических копий, то расчетная цена, учитывающая 10-процентную маржу прибыли и 27-процентный налог на прибыль, составляет 73 доллара. Указанные суммы не включают прочие расходы, в том числе логистические и маркетинговые.

↓

На дату середины августа 2022 года приобрести одобренные Минздравом отечественные копии «Паксловида» в России не представлялось возможным. Даже в Москве или Санкт-Петербурге купить «Скайвира» или «Миробивир» весьма непросто. В свободную массовую продажу они не поступали.

В некоторых считанных аптеках и частных клиниках копии «Паксловида» предлагаются по следующим ценам: «Скайвира» от 13 тыс. рублей, «Миробивир» от 18 тыс. рублей. Согласно реестру госзакупок, учреждения здравоохранения готовы приобретать российские дженерики «Паксловида» по максимальной цене 13,5 тыс. рублей за упаковку.

Если цена российских клонов «Паксловида», когда они появятся в гражданском обороте, не снизится, ее вряд ли можно назвать доступной каждому.

• Противовирусный препарат молнупиравир (molnupiravir) для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 — прямой конкурент «Паксловида» и назначаемый при таких же показаниях, но не настолько эффективный — входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). В России предельная отпускная цена за курс лечения молнупиравиром установлена в 5800 рублей (без НДС и розничной надбавки). Помимо того что оригинатор в лице «Мерк и Ко» (Merck & Co.) зарегистрировал брендовый «Лагеврио» (Lagevrio, молнупиравир), доступен ряд дженериков молнупиравира: «Эсперавир» (Esperavir), «Ковипир» (Covipir), «Молнупиравир» (Molnupiravir), «Молнупиравир-Герофарм» (Molnupiravir-Geropharm), «Аларио-ТЛ» (Alario-TL), за выпуском которых соответственно стоят «Промомед», «Фармасинтез», «Обнинская химико-фармацевтическая компания», «Герофарм», «Технология лекарств» (принадлежит «Р-Фарм»).

 

Бизнес «Паксловида»

После того как в конце 2021 года «Паксловид», дебютировавший в США, получил первое регуляторное одобрение в мире, «Пфайзер» спрогнозировала продажи препарата за весь 2022 год на уровне 22 млрд долларов. И, похоже, не ошиблась. Так, если в первом квартале 2022 года «Паксловид» заработал 1,470 млрд долларов, то во втором — 8,115 млрд долларов. Текущие ожидания американского фармгиганта от дохода противовирусного бестселлера не изменились.

• Для сравнения: антиковидная мРНК-вакцина «Комирнати» (Comirnaty, тозинамеран; BNT162b2) положила в копилку «Пфайзер» 11,3 млрд долларов в 2021 году и 22,075 млрд долларов в первой половине 2022-го. За весь 2022 год «Комирнати» должна сгенерировать 32 млрд долларов.

«Пфайзер»рассчитывает выпустить 6 млн терапевтических курсов «Паксловида» в первом квартале 2022 года, 30 млн — в первом полугодии, 120 млн — за весь год.

По состоянию на конец мая 2022 года «Пфайзер» отгрузила свыше 12 млн терапевтических курсов «Паксловида» в почти 40 стран.

По мнению отраслевых экспертов, бизнес «Паксловида», вначале столкнувшийся с лавинообразным спросом, ждет замедление: в 2022 году из 120 млн терапевтических курсов препарата, которые намеревается произвести «Пфайзер», применение найдут только 50 млн. Предположение отталкивается от того факта, что на дату середины августа 2022 года США, которые заказали лекарство для 20 млн пациентов и уже получили 7,1 млн его курсов, распространили препарат лишь среди 3,9 млн больных.

Появление «Паксловида», применяемого пациентами самостоятельно на дому, должно было разгрузить систему здравоохранения. Инициатива столкнулась с многочисленными препятствиями к активному внедрению препарата в клиническую практику. Так, приступать к лечению ковида нирматрелвиром с ритонавиром разрешено в сроки не позднее 5 дней после проявления симптомов заболевания. При этом требуется проведение подтверждающего инфекцию тестирования на коронавирус SARS-CoV-2. Поскольку «Паксловид» является рецептурным препаратом, для его получения необходимо обратиться к врачу. Назначение осуществляется, во-первых, при наличии факторов риска тяжелого ковида, во-вторых, при наличии лабораторных анализов, исключающих серьезные проблемы с почками и печенью, и, в-третьих, с учетом строгости и обязательности проверки лекарственных взаимодействий ритонавира со всеми препаратами, которые уже принимает пациент. Всё это — наряду с традиционной инертностью пациентов в принятии решений и на фоне как правило более легкого течения ковида, вызванного штаммом омикрон, — приводит к неминуемым задержкам с началом лечения, когда принимать «Паксловид» уже поздно.

В начале марта 2022 года правительство США, осознавая описанную проблему, запустило национальную программу «Тест на лечение» (Test-to-Treat), в рамках которой по всей стране развернуто свыше 2,7 тыс. точек, позволяющих пройти экспресс-тестирование на ковид и, в случае положительного результата и пригодности к лечению, бесплатно на месте получить пероральные противовирусные препараты: «Паксловид» или молнупиравир.

В начале июля 2022 года FDA разрешило аптечным фармацевтам выдавать пациентам «Паксловид» при соблюдении вышеуказанных условий пригодности к лечению.

Как бы то ни было, в 2022 году «Паксловид», согласно прогнозам, заработает для «Пфайзер» много денег, охватив 79% мирового рынка пероральных противовирусных препаратов для лечения COVID-19. В следующем 2023-м спрос прилично снизится, так как закупившие «Паксловид» страны всё еще будут располагать его запасами.

 

Развитие «Паксловида»

В конце июня 2022 года «Пфайзер» отправила в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявку на полноценную регистрацию «Паксловида», который сейчас одобрен в рамках программы экстренного применения (EUA). Вердикт американского регулятора ожидается в первом квартале 2023 года.

• Основная разница между программой экстренного применения, применяемой в период чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения, и полноценным регуляторным одобрением связана с количеством данных, полученных в ходе клинических испытаний. Полноценное одобрение, опирающееся на существенно больший объем предоставленных данных, чем необходимых для EUA, предполагает, что польза лекарственного препарата доказанно перевешивает любые потенциальные риски. Клинические данные для этого должны охватывать равно как большее число пациентов, так и более длительный период наблюдений за ними.

В начале марта 2022 года «Пфайзер» запустила клиническое испытание EPIC-PEDS (NCT05261139) фазы II/III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное), проверяющее «Паксловид» в лечении симптоматической коронавирусной инфекции COVID-19 у негоспитализированных пациентов (n=140) педиатрического возраста (от младенцев до 17-летних), находящихся в группе риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы.

• С начала ковидной пандемии в США положительный тест на коронавирус был поставлен, как заявлено, более чем 11 тыс. детей и подростков, что составило почти 18% всех зарегистрированных случаев инфекции. Это повлекло за собой свыше 100 тыс. госпитализаций. Другими словами, педиатрическая популяция амбулаторных пациентов нуждается в эффективном противоковидном лекарстве.

Клиническое исследование NCT05438602 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое) тестирует «Паксловид» среди иммунокомпрометированных (с ослабленной иммунной системой) пациентов в возрасте 12 лет и старше. Нирматрелвир с ритонавиром назначается на протяжении 5, 10 или 15 дней.

В целях решения вопроса рецидива ковида, пролеченного «Паксловидом», «Пфайзер» должна осуществить клиническое испытание, которое ответит на вопрос оправданности повторного назначения препарата. Первые результаты появятся до конца сентября 2023 года.

«Пфайзер» разрабатывает новый пероральный противоковидный препарат, который придет на смену «Паксловиду» и который призван решить вопрос с потенциальной резистентностью к лечению ввиду мутаций коронавируса. В составе новинки, располагающей такой же высокой клинической эффективностью, не будет ритонавира, то есть препарат избавится от проблемы несовместимости «Паксловида» со множеством других параллельно принимаемых лекарств. К слову, японская «Сионоги и Ко» (Shionogi & Co.) это уже сделала в лице «Ксокова» (Xocova, энситрелвир).

 

«Паксловид» и патентные споры

В конце июня 2022 года «Энанта фармасьютикалс» (Enanta Pharmaceuticals) подала в суд, обвиняя «Пфайзер» в нарушении патента US11358953B2, описывающего лекарственные препараты, ингибирующие 3C-подобную протеазу (3CL^pro) — фермент, необходимый коронавирусу SARS-CoV-2 для репликации.

«Энанта» попросила суд обязать «Пфайзер» компенсировать ей ущерб, нанесенный нарушением интеллектуальной собственности, и выплачивать роялти от продаж «Паксловида», нирматрелвир в составе которого, будучи ингибитором 3CL^pro, как утверждается, неправомочно пользуется запатентованными химической структурой ингибиторов 3CL^pro и способом лечения коронавирусной инфекции COVID-19. При этом «Энанта» не собирается каким-либо образом препятствовать или запрещать реализацию «Паксловида».

«Энанта» разрабатывает EDP-235 — пероральный обратимый конкурентный пептидомиметический ингибитор 3CL^pro, который принимается один раз в день, не требует бустера в лице ритонавира и работает против всех штаммов SARS-CoV-2 и любых коронавирусов человека. Противовирусная активность EDP-235 превосходит таковую у нирматрелвира и энситрелвира.

«Энанта» не является патентным троллем, поскольку ее экспертиза в разработке противовирусных препаратов уже дала плоды в лице трех препаратов: «Викейра Пак» (Viekira Pak) и «Викейра XR» (Viekira XR), сочетающих дасабувир (dasabuvir), омбитасвир (ombitasvir), паритапревир (paritaprevir) и ритонавир (ritonavir) и предназначенных для лечения хронического вирусного гепатита C (ХГВС) генотипа 1, и «Мавирет» (Mavyret/Maviret), включающего глекапревир (glecaprevir) и пибрентасвир (pibrentasvir) и ориентирующегося на лечение ХГВС любых генотипов, причем за короткий 8-недельный курс терапии, если пациент ранее не лечился.

«ЭббВи» (AbbVie), которая занимается продвижением «Викейры» и «Мавирета», лицензировала у «Энанта» паритапревир и глекапревир, ингибиторы протеазы NS3/4A вируса гепатита C.