Главное

В начале ноября 2021 года «Пфайзер» (Pfizer) отчиталась об успешной клинической проверке экспериментального препарата «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир), который был изучен в лечении взрослых пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.

Назначение «Паксловида» больным, у которых ковид протекал в легко-умеренной форме и которые находились в группе риска развития заболевания с тяжелым течением, привело к снижению риска госпитализации или смерти на 89%. Указанное оказалось справедливым, если «Паксловид» применять в течение 3 дней после проявления симптомов COVID-19.

При назначении «Паксловида» в течение 5 дней после манифестации ковидных симптомов данный риск уменьшился на 85%.

  • Согласно итоговым результатам клинической проверки «Паксловида», раскрытым в середине декабря 2021 года, противоковидный препарат «Пфайзер» снизил риск госпитализации или смерти на 89% и 88% при его назначении в течение соответственно 3 и 5 дней после проявления симптомов ковида. Среди пожилых пациентов снижение указанного риска оказалось даже лучше — на 94%.

«Паксловид» — пероральный противовирусный препарат, предназначенный для подавления репликации коронавируса.

  • «Паксловид», скорее всего, сохранит свою высочайшую противовирусную эффективность в борьбе со штаммом омикрон коронавируса SARS-CoV-2, о котором сейчас все только и говорят.

«Пфайзер» заявила, что во время пандемии COVID-19 препарат «Паксловид» будет предлагаться по ценам, основанным на уровне доходов каждой конкретной страны: государства с развитой экономикой будут платить больше, чем бедные страны. Так, например, правительство США рассчитывает на 530 долларов за курс «Паксловида».

«Пфайзер» намеревается произвести свыше 200 тыс. терапевтических курсов «Паксловида» до конца текущего года. В следующем 2022 году мощности американского фармацевтического гиганта позволят выпустить 200 млн курсов «Паксловида».

Ближайшим конкурентом «Паксловида» является антиковидный пероральный противовирусный препарат молнупиравир (molnupiravir), разработанный «Мерк и Ко» (Merck & Co.) и «Риджбек байотерапьютикс» (Ridgeback Biotherapeutics) и уже одобренный в Великобритании под брендовым названием «Лагеврио» (Lagevrio).

Поскольку эффективность «Паксловида» в сравнении с молнупиравиром оказалась существенно лучше, биржевые котировки «Пфайзер» выросли на 10%, тогда как курс ценных бумаг «Мерк и Ко» обвалился на столько же. Котировки производителей антиковидных мРНК-вакцин, «Модерна» (Moderna) и «Байонтек» (BioNTech), потеряли по 20%.

По мнению «Пфайзер», впечатляющая клиническая эффективность «Паксловида» позволяет надеяться на его скорейшее регуляторное одобрение. Американский фармацевтический гигант уверен, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) не будет долго тянуть с решением и уж тем более созывать консультативный комитет экспертов как в случае с молнупиравиром.

По оценкам отраслевых наблюдателей, спрос на «Паксловид», который станет, скорее всего, препаратом выбора среди недавно заболевших ковидом, окажется столь высоким, что «Пфайзер» заработает на нем 18 млрд долларов в следующем 2022 году.

На начало декабря 2021 года «Пфайзер» заключила с разными странами контракты на поставку почти 12 млн терапевтических курсов «Паксловида».

В середине декабря 2021 года Комитет по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) при Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) отрекомендовал применение препарата «Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир) для лечения взрослых пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19, которые не нуждаются в дополнительном кислороде и которые находятся в группе риска развития тяжелой формы заболевания. «Паксловид» следует назначать как можно раньше после постановки диагноза ковида и в течение 5 дней после манифестации его симптомов. «Паксловид» в странах Европейского союза еще не одобрен, но рекомендации нужны для поддержки национальных регуляторов, которые могут, возможно, принять собственное решение об использовании этого лекарственного средства, не дожидаясь окончательного панъевропейского вердикта EMA.

  • «Паксловид» нельзя сочетать с некоторыми другими лекарстами, список которых будет опубликован позже. «Паксловид» противопоказан при серьезном нарушении функции почек или печени, а также не рекомендован беременным, готовящимся к зачатию и кормящим матерям.

22 декабря 2021 года FDA одобрило «Паксловид»: препарат предназначен для лечения инфекции COVID-19 легкой и средней степени тяжести (подтвержденной тестированием на наличие коронавируса SARS-CoV-2) у взрослых и детей (12 лет и старше, с массой тела от 40 кг), находящихся в группе высокого риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы, которая требует госпитализации или может закончиться смертельным исходом.

 

«Паксловид»: клиническая эффективность и безопасность лечения коронавируса

Клиническое исследование EPIC-HR (NCT04960202) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило невакцинированных взрослых пациентов с лабораторно подтвержденной коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2.

Среди основных критериев участия: манифестация симптомов ковида не позднее 5 дней до рандомизации; протекание ковида с легко-умеренной степенью тяжести, не требующей госпитализации; как минимум один фактор риска развития ковида в тяжелой форме.

Среди факторов риска: возраст 60 лет и старше, избыточная масса тела, статус курильщика, хроническая болезнь почек, сахарный диабет 1-го или 2-го типа, иммуносупрессивное заболевание, хроническая болезнь легких, онкологическое заболевание (кроме рака кожи) на активной стадии.

Испытуемым назначали плацебо или «Паксловид» — перорально каждые 12 часов на протяжении 5 дней.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, которым потребовалась госпитализации или которые скончались, — в период 28 дней наблюдений с момента начала лечения.

 

Промежуточные результаты

Согласно плановому промежуточному анализу данных пациентов (1219 человек из 3 тыс., которые должны были быть включены в исследование), получавших лечение в течение первых 3 дней после проявления симптомов ковида, в группе «Паксловида» были госпитализированы 0,8% пациентов (n=3/389; смертельных исходов не зафиксировано) — против 7,0% пациентов (n=27/385; 7 смертельных исходов) в группе плацебо.

Таким образом, назначение «Паксловида» на 89% относительно плацебо снизило риск госпитализации или смерти: относительный риск (risk ratio, RR) 0,11 (95% ДИ: 0,03–0,36; p<0,0001). Риск снижения смертельных исходов составил относительных 93%: RR 0,07 (95% ДИ: 0,00–1,16).

Если говорить о пациентах, которые начали лечиться в течение первых 5 дней после проявления симптомов ковида, с госпитализацией столкнулись 1,0% (n=6/607, без смертей) и 6,7% (n=41/612; 10 смертей) — соответственно в группах «Паксловида» и плацебо.

Другими словами, применение «Паксловида» на относительных 85% уменьшило риск госпитализации или смерти: RR 0,15 (95% ДИ: 0,06–0,34; p<0,0001). Снижение риска смертельного исхода вышло к 95%: RR 0,05 (95% ДИ: 0,00–0,81).

Частоты нежелательных явлений, вызванных лечением, были сопоставимы в группах «Паксловида» и плацебо: с таковыми столкнулись соответственно 19% и 21% испытуемых — большинство побочных реакций протекали в легкой форме. Серьезные неблагоприятные события зафиксированы у 1,7% и 6,6% участников, лечение из-за побочных реакций прекратили 2,1% и 4,1%.

«Мосмедпрепараты»

 

Итоговые результаты

Согласно итоговому анализу, назначение «Паксловида» в течение 3 дней после манифестации симптомов ковида привело к снижению риска госпитализации или смерти по любой причине на 89% относительно плацебо (p<0,0001).

При этом риск госпитализации снизился на 89% (относительный риск [risk ratio, RR]) 0,11 [95% ДИ: 0,04–0,28]), риск смерти — на 95% (RR 0,05 [95% ДИ: 0,00–0,90]).

  • В группе «Паксловида» были госпитализированы 0,7% пациентов (n=5/697; без смертей) — против 6,5% пациентов в группе плацебо (n=44/682; 9 смертей).

Применение «Паксловида» в течение 5 дней после манифестации симптомов ковида снизило риск госпитализации или смерти по любой причине на 88% относительно плацебо (p<0,0001).

При этом риск госпитализации снизился на 88% (RR 0,12 [95% ДИ: 0,06–0,25]), риск смерти — на 96% (RR 0,04 [95% ДИ: 0,00–0,68]).

  • В группе «Паксловида» были госпитализированы 0,8% пациентов (n=8/1039; без смертей) — против 6,3% пациентов в группе плацебо (n=66/1046; 12 смертей)..

В подгруппе возрастных пациентов (65 лет и старше) — популяции, особенно подверженной высокому риску госпитализации или смерти, — «Паксловид» снизил указанный риск на относительных 94% за период 28 дней наблюдений (p<0,0001).

  • В группе «Паксловида» были госпитализированы 1,1% пациентов (n=1/94; без смертей) — против 16,3% пациентов в группе плацебо (n=16/98; 6 смертей).

Во всей популяции испытуемых, за которыми наблюдали в течение 28 дней, смертельных исходов среди получавших «Паксловид» не зарегистрировано — против 12 смертей (1,2%) в группе плацебо.

«Паксловид» обеспечил 10-кратное (0,9 log10 вирусных копий/мл) относительно плацебо падение вирусной нагрузки с исходной до оцененной на 5-й день лечения, тем самым свидетельствуя о своей мощной противовирусной активности против коронавируса SARS-CoV-2.

Частоты связанных с лечением нежелательных явлений, которые в основном носили легко-умеренную степень тяжести, были почти одинаковыми: в группе «Паксловида» таковые отмечены у 23% пациентов — против 24% в группе плацебо. Назначение «Паксловида» привело к меньшему числу серьезных побочных реакций (у 1,6% испытуемых) и прекращению лечения (2,1%) — против группы плацебо (6,6% и 4,2% соответственно).

 

«Паксловид»: что еще

В середине ноября «Пфайзер» подписала с Патентным фондом лекарственных средств ЮНИТЭЙД (MMP), целью которого является расширение доступа бедных стран к лекарствам, соглашение о добровольном лицензировании «Паксловида». Генерические копии противоковидного препарата будут распространяться в 95 странах с доходом ниже среднего. Среди таких государств, ранее входивших в состав СССР: Армения, Грузия, Киргизия, Молдавия, Таджикистан, Узбекистан, Украина. Стоимость дженериков «Паксловида» окажется существенно ниже цены на это лекарство в странах с развитой экономической системой.

Тогда же правительство США заключило с «Пфайзер» контракт на поставку 10 млн терапевтических курсов «Пасловида» на сумму 5,29 млрд долларов. Таким образом, цена «Паксловида» для американских пациентов установлена в размере 529 долларов за курс.

 

«Паксловид»: механизм действия

«Паксловид» (Paxlovid) — пероральный противовирусный препарат, комбинирующий два лекарственных соединения: нирматрелвир (nirmatrelvir) и ритонавир (ritonavir).

Нирматрелвир (nirmatrelvir, PF-07321332) представляет собой обратимый ковалентный ингибитор 3C-подобной протеазы (3CLpro) — фермента, необходимого коронавирусу для репликации. Нирматрелвир блокирует остаток цистеина в 3CLpro, тем самым подавляя активность последнего на стадии протеолиза. Поскольку 3CLpro отвечает за расщепление полипротеинов 1a и 1b коронавируса, которые содержат сам 3CLpro, папаиноподобную протеазу (PLpro) и 14 других неструктурных белков, все они не могут высвобождаться для выполнения своих функций, что приводит к ингибированию вирусной репликации.

In vitro нирматрелвир демонстрирует противовирусную активность в отношении альфа, бета, гамма, дельта, лямбда и мю штаммов коронавируса. Нирматрелвир также срабатывает против штамма омикрон.

Ритонавир (ritonavir) является бустером (усилителем) нирматрелвира. Ритонавир ингибирует цитохром P450 3A4 (CYP3A4) — печеночный фермент, который метаболизирует ксенобиотики, то есть дезактивирует лекарственные соединения. Добавление ритонавира в низкой дозе усиливает биодоступность нирматрелвира, способствуя замедлению метаболизма этой молекулы, чтобы она сохраняла свою активность в организме в течение более длительного периода времени и в более высоких концентрациях.

5-дневный курс лечения при помощи «Паксловида» предполагает прием 20 таблеток нирматрелвира и 10 капсул ритонавира.

 

«Паксловид»: что дальше

«Пфайзер» продолжает изучать применимость «Паксловида» среди других популяций людей. Так, клиническое исследование EPIC-SR (NCT05011513) фазы II/III оценивает эффективность и безопасность экспериментального лечения ковида у невакцинированных индивидов, относящихся к группе стандартного риска, то есть с низким риском госпитализации или смерти. В испытание включена когорта вакцинированных пациентов с острой прорывной симптоматической инфекцией COVID-19 и факторами риска тяжелого заболевания.

Клиническое исследование EPIC-PEP (NCT05047601) фазы II/III тестирует «Паксловид» в задаче постэкспозиционной профилактики — для предупреждения развития COVID-19. Проверка осуществляется среди лиц с отрицательным результатом экспресс-теста на антиген SARS-CoV-2, которые в течение 4 суток до рандомизации контактировали с членом семьи, положительным на SARS-CoV-2 и с симптоматическими проявлениями ковида.

 

Промежуточные результаты EPIC-SR

Согласно промежуточным результатам клинического испытания EPIC-SR, первичная точка эффективности не достигнута. Назначение «Паксловида» не привело к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается устойчивого облегчения симптомов коронавирусной инфекции COVID-19 на протяжении четырех дней подряд.

Тем не менее применение «Паксловида» отразилось 71-процентным снижением числа госпитализаций и отсутствием смертельных исходов по любой причине (p=0,051).

«Мосмедпрепараты»
  • В группе «Паксловида» были госпитализированы 0,7% пациентов (n=3/428; без смертей) — против 2,4% пациентов в группе плацебо (n=10/426; без смертей).

Пока непонятно, как к этому отнесутся регуляторы. Не исключено, «Паксловид» будет одобрен для применения всеми больными ковидом, а не только высокорисковыми.

 

Экспертные комментарии

Следует понимать, что заявленные «Пфайзер» и «Мерк и Ко» показатели эффективности «Паксловида» и молнупиравира на уровне соответственно 88–89% и 30% нельзя напрямую сравнивать без учета таких факторов, как различия в профилях риска пациентов, принимавших участие в клинических испытаниях, и их демографические особенности. Вот если бы «Паксловид» и молнупиравир сравнили между собой, тогда всё было бы однозначно. Кроме того, собранные клинические данные не означают, что в реальной популяции указанная эффективность будет соответствовать декларируемой.

Нельзя исключать, что в будущем назначение «Паксловида» и молнупиравира будет осуществляться одновременно. И в этом есть смысл: достаточно вспомнить высокоэффективные схемы терапии вирусных инфекций ВИЧ и гепатита C, предполагающие прием сразу нескольких препаратов. Нужно это для того, чтобы равно как повысить эффективность лечения COVID-19, так и избежать появления штаммов SARS-CoV-2 с лекарственной устойчивостью.

Однозначным плюсом в копилку «Паксловида» является его эффективность, не зависящая от сроков давности ковида (три или пять дней). Как правило, эффективность противовирусных препаратов резко падает с течением времени после манифестации симптомов инфекции.

Кроме того, можно было подумать, что «Паксловид» не работает среди пациентов вне группы высокого риска прогрессирования ковида до тяжелой формы. Нет, он прекрасно работает: об этом можно судить по 10-кратному снижению вирусной нагрузки (1 log10 вирусных копий/мл) в клиническом исследовании EPIC-SR. Просто пациенты попались с более-менее сильной и вооруженной иммунной системой, не предполагающей высокую частоту госпитализаций. Еще бы пара-тройка попадания в больницу, и у «Паксловида» всё бы получилось с позиций статистической значимости.

Если говорить о назначении «Паксловида» всем без исключения больным ковидом, существует риск столкнуться с быстрым появлением штаммов коронавируса, резистентных к этому препарату. Вот почему его применение следует ограничить только высокорисковыми пациентами. Тем же, кто вакцинирован и столкнулся с прорывной инфекцией, «Паксловид» назначать не следует — разве что если имеются серьезные факторы риска тяжелого ковида.

«Пфайзер» утверждает, что «Паксловид» прекрасно справляется со штаммом омикрон. Это вполне понятно, ведь в омикроне присутствует только одна мутация, затрагивающая 3C-подобную протеазу (3CLpro), на которую нацелен препарат.

Актуальным остается вопрос с ценой «Паксловида». Да, «Пфайзер» и «Мерк и Ко» фактически подарили «Паксловид» и молнупиравир бедным странам, но государствам с более развитой экономической системой придется платить сполна. Но и здесь не так всё просто: даже если какие-то, к примеру, два государства относятся к странам с уровнем дохода населения выше среднего, это не означает, что их национальные системы здравоохранения одинаково хорошо заботятся о гражданах, и потому далеко не факт, что они сделают всё возможное, чтобы каждый страждущий вовремя получил должное лечение ковида. Всё упирается в бюджет.

Как бы то ни было, и «Паксловид», и молнупиравир — гигантский шаг вперед в условиях непрекращающейся пандемии COVID-19. Есть весомая надежда, что пероральное лечение коронавируса избавит подавляющее большинство пациентов от госпитализации, что, безусловно, резко ослабит давление на более чем перегруженные системы здравоохранения по всему миру. Вакцины сыграли огромную роль, но часты случаи прорывных инфекций, когда вакцинация не сработала. Опять же, еще слишком много невакцинированных людей. Наличие доступных пероральных лекарств против ковида органично дополнит спектр мер борьбы с этой инфекцией.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Присоединиться к обсуждению

2 комментария

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. Уведомление: В Южной Корее одобрены таблетки от ковида — Новости Южной Кореи
  2. БЫСТРЕЕ актиВизируйтесь и направляйте на лечение так нужддающимся в этом больным людям Спасибо