«Паксловид» для лечения ковида. Все подробности

Главное

«Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир) — лекарственный препарат, предназначенный для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 легко-умеренной степени тяжести.

«Паксловид», разработанный «Пфайзер» (Pfizer), является одним из самых эффективных противоковидных лекарств в мире.

«Паксловид» успешно лечит ковид, вызванный штаммом омикрон, который сейчас доминирует на всей планете.

«Паксловид» принимается перорально на протяжении 5 дней.

«Паксловид», дебютировавший в США в конце декабря 2021 года, применяется для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 легкой и средней степени тяжести (подтвержденной тестированием на наличие коронавируса SARS-CoV-2) у взрослых и детей (12 лет и старше, с массой тела от 40 кг), находящихся в группе высокого риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы, которая требует госпитализации или может закончиться смертельным исходом.

Европейский союз, выдавший маркетинговое разрешение «Паксловиду» в конце января 2022 года, одобрил его применение для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 у взрослых, которым не требуется дополнительный кислород и которые находятся в группе повышенного риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы.

В Российской Федерации «Паксловид» официальную регистрацию не получал, однако зарегистрированы его генерические копии:

«Скайвира» (Skyvira, нирматрелвир + ритонавир), предлагаемый «Промомед» [зарегистрирован 20 апреля 2022 года];
«Миробивир» (Mirobivir, нирматрелвир + ритонавир), за которым стоит «Фармасинтез» [4 мая 2022 года];
«Нирматрелвир ПСК» (нирматрелвир), выпускаемый «ПСК Фарма» [29 июня 2022 года], ритонавир приобретается отдельно.

«Скайвира» (Skyvira, нирматрелвир + ритонавир). — Изображение: «Промомед».

«Миробивир» (Mirobivir, нирматрелвир + ритонавир). — Изображение: «Промомед».

В России дженерики «Паксловида» разрешены Министерством здравоохранения для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 легкого и среднетяжелого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии. Как видим, спектр показаний «Паксловида» в России, во-первых, шире, чем в Европе, которая ограничивает его применение только высокорисковыми пациентами, и, во-вторых, в отличие от США, исключает лечение детей.

Позиция Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) относительно применения «Паксловида», выработанная в конце апреля 2022 года, следующая: препарат следует использовать для лечения пациентов с нетяжелым ковидом и высоким риском госпитализации.

Риск тяжелого ковида

Существует категория уязвимых пациентов, коронавирусная инфекция COVID-19 у которых характеризуется повышенным риском развития тяжелых исходов, таких как госпитализация, попадание в отделение интенсивной терапии (реанимацию), необходимость в интубации или механической вентиляции легких, смерть.

Высокорисковых пациентов в мире оценочно насчитывается приблизительно половина от всего населения.

К высокорисковым пациентам с ковидом следует относить людей, удовлетворяющих как минимум одному критерию:

возраст 50 лет и старше;
невакцинированные, не полностью вакцинированные или просрочившие получение бустерной дозы вакцины;
расовое или этническое меньшинство;
определенное заболевание (состояние) в анамнезе:

ожирение (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м²);
сахарный диабет 1-го типа, сахарный диабет 2-го типа;
заболевания почек: хроническая болезнь почек (ХБП);
заболевания легких: муковисцидоз, интерстициальная болезнь легких, легочная эмболия, легочная гипертензия, бронхоэктаз, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
сердечно-сосудистые заболевания: сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатии;
цереброваскулярные заболевания;
онкологические заболевания;
заболевания печени: цирроз, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), алкогольная болезнь печени, аутоиммунный гепатит;
психические расстройства: расстройства настроения (включая депрессию), расстройства шизофренического спектра;
инвалидность: синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), церебральный паралич, врожденные пороки развития, ограничения в самообслуживании или повседневной жизнедеятельности, интеллектуальные нарушения и нарушения развития, нарушения обучаемости, травмы спинного мозга;
прочие заболевания: астма, ВИЧ, туберкулез, первичные иммунодефициты, деменция;
прочие состояния: беременность (в том числе недавняя), отсутствие физической активности (гиподинамия), курение (в настоящем или прошлом), трансплантация солидных органов или гематопоэтических клеток, применение кортикостероидов или других иммуносупрессивных препаратов.

Повышенному риску протекания ковида в тяжелой форме также подвержены люди с избыточным весом (ИМТ в диапазоне 25–29 кг/м²), гипертонией, гепатитом B, гепатитом C, серповидно-клеточной болезнью, талассемией, недостаточностью альфа-1-антитрипсина, бронхопульмональной дисплазией, употребляющие психоактивные вещества.

Особенности применения «Паксловида»

«Паксловид» не используется для лечения пациентов в группе стандартного риска.

«Паксловид» не предназначен для лечения пациентов, требующих госпитализации по причине тяжелого или критического течения ковида.

«Паксловид» не применяется в целях доконтактной или постконтактной профилактики ковида.

«Паксловид» следует назначать как можно скорее после постановки диагноза ковида и в течение максимум 5 дней после манифестации симптомов заболевания. Если время будет упущено, препарат вряд ли поможет.

«Паксловид», который выпускается как набор из таблеток нирматрелвира и ритонавира, принимается перорально каждые 12 часов (по две 150-мг таблетки нирматрелвира и одной 100-мг таблетке ритонавира) — на протяжении 5 дней и не дольше этого срока.

Для российских клонов «Паксловида» указанное относится к «Миробивиру» и «Нирматрелвиру ПСК». Генерический препарат «Скайвира» реализован однотаблеточным сочетанием нирматрелвира с ритонавиром: он назначается по одной таблетке каждые 12 часов.

При умеренной почечной недостаточности (оценочная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] в диапазоне 30–60 мл/мин/1,73 м²) дозу нирматрелвира следует уменьшить вдвое.

«Паксловид» не рекомендован при тяжелой почечной недостаточности (eGFR < 30 мл/мин/1,73 м²) или тяжелой печеночной недостаточности (класс C по Чайлд — Пью).

Ввиду наличия ритонавира в составе «Паксловида» следует в обязательном порядке учитывать его лекарственные взаимодействия с другими препаратами, поскольку последствия могут оказаться серьезными. Ознакомиться с соответствующим списком «проблемных» лекарств, которые противопоказаны или должны назначаться с предосторожностью, можно в инструкции по медицинскому применению «Паксловида», специальном чек-листе или стороннем списке, который предлагает альтернативную замену препаратам с нежелательным взаимодействием.

«Паксловид» (Paxlovid, нирматрелвир + ритонавир). — Изображение: Joe Raedle/Getty Images.

«Паксловидный рот»

Неприятный привкус во рту — один из распространенных побочных эффектов, появляющийся в ходе лечения коронавирусной инфекции COVID-19 препаратом «Паксловид». У одних людей вкусовые ощущения изменяются лишь незначительно, другие сталкиваются с весьма выраженной дисгевзией (расстройство вкуса). Этот тошнотворный эффект, прозванный «паксловидным ртом», пользователи Reddit описывают в ярких выражениях: нагретая на солнце жижа из мусорных мешков, грязные монеты со дна пепельницы, протухшее соевое молоко, гнилые грейпфруты с мылом, прогорклая рвота, ацетон, отбеливатель, клей от сотен конвертов, затхлый черный перец, старый пыльный аспирин, ликер Malört…

Один из реддиторов не поскупился на следующее описание «паксловидного рта»: как будто грейпфрут съел подгузник, который нашел на пляже, а потом заполз в рот, чтобы умереть; кладбище в огне; куча железных опилок после ядерной катастрофы; 16 придонных рыб, которые умерли десять лет назад и были воскрешены неопытным некромантом, помешанным на экскрементах.

Иногда «паксловидный рот» вовсе отворачивает от приема пищи, поскольку ее вкус становится похожим на отбросы.

Дисгевзия обусловлена сочетанием нирматрелвира с ритонавиром в составе «Паксловида». Нирматрелвир, будучи основным действующим веществом, сам по себе горчит, а ритонавир, который выступает бустером (усилителем) нирматрелвира, не дающим ему преждевременно метаболизироваться организмом, фактически сохраняет эту горечь. Нирматрелвир и ритонавир могут выделяться со слюной, в результате чего снова попадают в рот. Возможно, запускается процесс хеместезии, когда другое ощущение путается со вкусом: например, острота перца халапеньо — это не вкус, а физическая боль на языке, вызванная капсаицином.

Тем, кто не в состоянии самостоятельно выдержать проблему с тошнотворными вкусовыми ощущениями на протяжении 5-дневного лечения «Паксловидом», ведь она может быть настолько серьезной, что мешает спать, следует попробовать замаскировать ужасающий привкус во рту мятными пастилками, леденцами или конфетами, каплями от кашля, жвачкой с корицей. Если они не помогут, никто не запрещает экспериментировать с перебиванием «паксловидного рта» иными выраженными вкусами вроде конфет с кислинкой, лимона, соленых закусок, апельсинового мороженого, шоколадного или миндального молока, клубнично-бананового смузи, засахаренного имбиря, клюквенного сока, острого соуса, энергетического напитка и т. п.

Полезной окажется одна их техник когнитивно-поведенческой терапии — рефрейминг негативных мыслей, связанных с дурным привкусом во рту. Следует оценить ситуацию в положительном ключе: мол, неприятные эффекты являются следствием того, что «Паксловид» успешно работает, не давая загреметь в больницу и там умереть.

Даже если облегчение наступит, оно будет исключительно временным: невыносимый привкус обязательно вернется.

«Паксловид»: эффективность и безопасность лечения COVID-19

Главное исследование

Клиническое испытание EPIC-HR (NCT04960202) фазы II/III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило невакцинированных взрослых пациентов с лабораторно подтвержденной коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2.

Среди основных критериев участия: манифестация симптомов ковида не позднее 5 дней до рандомизации; протекание ковида с легко-умеренной степенью тяжести, не требующей госпитализации; как минимум один фактор риска развития ковида в тяжелой форме.

Среди факторов риска: возраст 60 лет и старше, избыточная масса тела, статус курильщика, хроническая болезнь почек, сахарный диабет 1-го или 2-го типа, иммуносупрессивное заболевание, хроническая болезнь легких, онкологическое заболевание (кроме рака кожи) на активной стадии.

Испытуемым назначали плацебо или «Паксловид» — перорально каждые 12 часов на протяжении 5 дней.

Первичная конечная точка была установлена пропорцией пациентов, которым потребовалась госпитализации или которые скончались по любой причине, — в период 28 дней наблюдений с момента начала лечения.

Промежуточные результаты

Согласно плановому промежуточному анализу данных пациентов (1219 человек из 3 тыс., которые должны были быть включены в исследование), получавших лечение в течение первых 3 дней после проявления симптомов ковида, в группе «Паксловида» были госпитализированы 0,8% пациентов (n=3/389; смертельных исходов не зафиксировано) — против 7,0% пациентов (n=27/385; 7 смертельных исходов) в группе плацебо.

Таким образом, назначение «Паксловида» на ранних этапах развития коронавирусной инфекции COVID-19 снизило риск госпитализации или смерти на 89% в сравнении с плацебо: относительный риск (risk ratio, RR) 0,11 (95% ДИ: 0,03–0,36; p<0,0001). Снижение риска смерти составило 93%: RR 0,07 (95% ДИ: 0,00–1,16).

Если говорить о пациентах, которые начали лечиться в течение первых 5 дней после проявления симптомов ковида, с госпитализацией столкнулись 1,0% (n=6/607, без смертей) и 6,7% (n=41/612; 10 смертей) — соответственно в группах «Паксловида» и плацебо.

Другими словами, более позднее применение «Паксловида» снизило риск госпитализации или смерти на относительных 85%: RR 0,15 (95% ДИ: 0,06–0,34; p<0,0001). Уменьшение риска смертельного исхода вышло к 95%: RR 0,05 (95% ДИ: 0,00–0,81).

Частоты нежелательных явлений, вызванных лечением, были сопоставимы в группах «Паксловида» и плацебо: с таковыми столкнулись соответственно 19% и 21% испытуемых — большинство побочных реакций протекали в легкой форме. Серьезные неблагоприятные события зафиксированы у 1,7% и 6,6% участников, лечение из-за побочных реакций прекратили 2,1% и 4,1%.

Итоговые результаты

Согласно итоговому анализу пациентов (n=2246), назначение «Паксловида» в течение 3 дней после манифестации симптомов ковида привело к снижению риска госпитализации или смерти на 89% в сравнении с плацебо (p<0,0001). При этом риск госпитализации снизился на 89% (относительный риск [risk ratio, RR]) 0,11 [95% ДИ: 0,04–0,28]), риск смерти — на 95% (RR 0,05 [95% ДИ: 0,00–0,90]).

В группе «Паксловида» были госпитализированы 0,7% пациентов (n=5/697; без смертей) — против 6,5% пациентов в группе плацебо (n=44/682; 9 смертей).

Применение «Паксловида» в течение 5 дней после манифестации симптомов ковида снизило риск госпитализации или смерти на 88% относительно плацебо (p<0,0001). При этом риск госпитализации снизился на 88% (RR 0,12 [95% ДИ: 0,06–0,25]), риск смерти — на 96% (RR 0,04 [95% ДИ: 0,00–0,68]).

В группе «Паксловида» были госпитализированы 0,8% пациентов (n=8/1039; без смертей) — против 6,3% пациентов в группе плацебо (n=66/1046; 12 смертей).

В подгруппе возрастных пациентов (65 лет и старше) — популяции, особенно подверженной высокому риску госпитализации или смерти, — «Паксловид» снизил эти риски на относительных 94% за период 28 дней наблюдений (p<0,0001).

В группе «Паксловида» были госпитализированы 1,1% пациентов (n=1/94; без смертельных исходов) — против 16,3% пациентов в группе плацебо (n=16/98; 6 смертей).

С чуть меньшей эффективностью «Паксловид» сработал среди пациентов младше 65 лет: снижение риска госпитализации или смерти составило 85%.

Во всей популяции испытуемых, за которыми наблюдали в течение 28 дней, смертельных исходов среди получавших «Паксловид» не зарегистрировано — против 12 смертей (1,2%) в группе плацебо.

«Паксловид», прием которого начался в течение 3 или 5 дней после проявления ковидных симптомов, обеспечил 7-кратное (на 0,868 log₁₀ вирусных копий/мл) и 5-кратное (на 0,695 log₁₀ вирусных копий/мл) снижение вирусной нагрузки относительно плацебо — с исходной до оцененной на 5-й день лечения, тем самым засвидетельствовав свою мощную активность против коронавируса SARS-CoV-2.

Частоты связанных с лечением нежелательных явлений, которые в основном носили легко-умеренную степень тяжести, были почти одинаковыми: в группе «Паксловида» таковые отмечены у 23% пациентов — против 24% в группе плацебо. Назначение «Паксловида» привело к меньшему числу серьезных побочных реакций (у 1,6% испытуемых) и прекращению лечения (2,1%) — против группы плацебо (6,6% и 4,2% соответственно).

«Паксловид» против омикрона

Основная клиническая проверка «Паксловида» была осуществлена в то время, когда доминировал штамм дельта (B.1.617.2) коронавируса SARS-CoV-2. В связи с тем, что сейчас преобладает штамм омикрон (линия B.1.1.529), необходимо выяснить, насколько хорошо с ним справляется этот противовирусный препарат.

США

В ходе назначения «Паксловида» в период с начала января по середину мая 2022 года американским пациентам (n=6036) в возрасте 50 лет и старше (средний возраст 62 года) в реальных условиях доминанты омикрона (подштаммы BA.1.1, BA.2 и BA.2.12.1) коронавируса SARS-CoV-2 было установлено, что он на 45% снижает риск госпитализации в течение 14 дней после манифестации симптомов коронавирусной инфекции COVID-19: относительный риск (risk ratio, RR) 0,55 (95% ДИ: 0,38–0,80; p=0,002).

При этом наибольшую пользу от назначения «Паксловида» извлекли, во-первых, не полностью вакцинированные (снижение риска на 84%; p=0,052) и, во-вторых, страдающие ожирением (на 79%; p=0,007).

Несмотря на то что эффективность «Паксловида» в противостоянии омикрону ослабла вдвое, если сравнивать с терапевтической силой против дельты, продемонстрированной в клиническом испытании EPIC-HR (NCT04960202) фазы II/III, среди получавших нирматрелвир с ритонавиром не было зарегистрировано ни одного смертельного исхода в 28-дневный период.

Не следует полагать, что нирматреливир будто бы потерял свою противовирусную активность в борьбе с омикроном. Уменьшение эффективности объясняется исключительно спецификой популяции пациентов, которые в основном были вакцинированы. Другими словами, снижение риска госпитализации, обеспечиваемое «Паксловидом», не может быть больше определенного порога, если пациент прошел вакцинацию, которая уже предоставила некоторый уровень защиты от ковида. Это подтверждается высоким снижением риска среди неполностью вакцинированных лиц.

Для справки: среди прошедших лечение «Паксловидом» третью (бустерную) дозу вакцины получили 76,6% человек, прошли полный курс вакцинации 17,4%, были частично вакцинированы 1,6%, не были вакцинированы 4,5%, последнюю дозу вакцины более чем 20 недель назад получили 79,9%.

Израиль #1

Анализ эффективности «Паксловида», который в период с начала января по конец февраля 2022 года получили израильские пациенты (n=4737) в возрасте 60 лет и старше (средний возраст 68,5 лет) в реальных условиях доминирования омикрона (подштамм BA.1) коронавируса SARS-CoV-2, показал снижение риска тяжелого ковида или смерти на 46%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,54 (95% ДИ: 0,39–0,75; p<0,001).

Среди вакцинированных (в том числе получивших бустерную дозу) и невакцинированных (в том числе неполностью вакцинированных) снижение указанного риска составило соответственно 38% (HR 0,62 [95% ДИ: 0,39–0,98]) и 48% (HR 0,52 [95% ДИ: 0,32–0,82]).

При анализе только той выборки пациентов, которым диагностировали ковид после середины января 2022 года, когда превалировал штамм омикрон, эффективность «Паксловида» в предупреждении прогрессирования коронавирусной инфекции COVID-19 до тяжелой формы или смертельного исхода составила 57% (HR 0,43 [95% ДИ: 0,85–0,64]).

Уменьшение терапевтической эффективности «Паксловида» в условиях засилья штамма омикрон, если сравнивать с результатами клинического испытания EPIC-HR (NCT04960202) фазы II/III, объясняется несколькими факторами. Во-первых, заражение омикроном предполагает менее тяжелое течение болезни. Во-вторых, препарат был назначен согласно положительному результату лабораторного тестирования на коронавирус SARS-CoV-2, тогда как в исследовании он применялся при наличии симптомов. Поскольку симптомы обычно предшествуют лабораторному подтверждению, лечение в испытании начиналось раньше, и значит было более эффективным. Кроме того, ковид у некоторых пациентов из израильского анализа, скорее всего, уже длился более 5 дней, то есть «Паксловид» не оказал должного благотворного действия по причине запущенности заболевания.

Что примечательно, наличие вакцинации (а ее прошли 77,8% пациентов) никак не сказалось на терапевтической эффективности «Паксловида».

Израиль #2

Назначение «Паксловида» в период с начала января по середину марта 2022 года израильским пациентам (n=3939), 78,1% из которых были вакцинированы (или ранее переболели ковидом), в реальных условиях доминирования штамма омикрон (линия B.1.1.529) коронавируса SARS-CoV-2 отразилось следующими результатами:

При возрасте пациентов 65 лет и старше нирматрелвир с ритонавиром снизил риск госпитализации на 67% (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,33 [95% ДИ: 0,19–0,55]) и смерти на 81% (HR 0,19 [95% ДИ: 0,05–0,76]).

При возрасте пациентов 40–64 лет нирматрелвир с ритонавиром снизил риск госпитализации на 22% (HR 0,78 [95% ДИ: 0,40–1,53]) и не повлиял на снижение риска смерти (HR 1,64 [95% ДИ: 0,40–12,95]).

Незначительная эффективность «Паксловида» в более младшей возрастной группе обусловлена главным образом нетяжелой формой протекания коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной омикроном. Тем не менее даже в этой популяции пациентов нирматрелвир с ритонавиром снизил риск госпитализации на 79% (HR 0,21 [95% ДИ: 0,03–1,53]) в случае отсутствия иммунитета к SARS-CoV-2.

Гонконг

Использование «Паксловида» в период с конца февраля по конец апреля 2022 года в ходе лечения коронавирусной инфекции COVID-19 у гонконгских пациентов (n=890) в реальных условиях доминирования штамма омикрон коронавируса SARS-CoV-2 (подштамм BA.2) привело к следующим результатам:

«Паксловид» снизил риск прогрессирования заболевания (смерть по любой причине, подключение к инвазивной механической вентиляции легких, перевод в отделение интенсивной терапии) на 43% (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,57 [95% ДИ: 0,45–0,72]; p<0,0001) относительно тех, кому он не назначался.

«Паксловид» снизил риск смерти по любой причине на 66% (HR 0,34 [95% ДИ: 0,23–0,50]; p<0,0001).

«Паксловид» снизил риск необходимости в дополнительном кислороде на 27% (HR 0,73 [95% ДИ: 0,54–0,97]; p=0,032).

«Паксловид» снизил риск необходимости в инвазивной механической вентиляции легких на 3% (HR 0,97 [95% ДИ: 0,31–3,03]; p=0,96).

«Паксловид» на треть ускорил снижение вирусной нагрузки (HR 1,38 [95% ДИ: 1,07–1,79]; p=0,013).

«Паксловид» сократил время пребывания в больничном учреждении в среднем на 0,43 дня (95% ДИ: −1,29 — −0,42]; p=0,32).

Средний возраст пациентов составлял 77 лет, старше 65 лет были 83%, полностью вакцинированными были 10,5%. «Паксловид» назначался по прошествии медианного 1 дня (1–3) после манифестации симптомов ковида.

«Паксловид» для всех

«Пфайзер» в надежде существенно расширить популяцию пациентов, которым «Паксловид» может помочь, проверила его эффективность среди невакцинированных индивидов, относящихся к группе стандартного риска, то есть с низким риском госпитализации или смерти.

Согласно промежуточным результатам (n=854) соответствующего клинического испытания EPIC-SR (NCT05011513) фазы II/III, первичная точка эффективности лечения достигнута не была. Назначение «Паксловида» не привело к статистически значимому расхождению с плацебо в том, что касается устойчивого облегчения симптомов коронавирусной инфекции COVID-19 на протяжении четырех дней подряд.