«АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Санофи» (Sanofi) доложили об успехах позднестадийного клинического испытания, проверившего экспериментальный нирсевимаб (nirsevimab) среди здоровых младенцев в задаче предотвращения острых инфекций нижних дыхательных путей, вызванных заражением респираторно-синцитиальным вирусом человека, с тяжестью, требующей медицинской помощи.

Нирсевимаб — первый иммунизационный препарат, продемонстрировавший защиту от респираторно-синцитиального вируса человека в общей младенческой популяции после одной дозы, что было доказано в опорном клиническом исследовании. Подробные результаты испытания будут раскрыты позже.

Регистрационное досье нирсевимаба намечено к отправке регуляторам в 2022 году.

 

Незакрытая медицинская проблема респираторно-синцитиального вируса

Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) человека обычно вызывает легкие симптомы, похожие на простуду. У большинства заболевших недомогание проходит за одну–две недели. Однако в случае детей грудного и раннего возраста, а также пожилых людей всё может оказаться куда как серьезнее: недостаточно активная или ослабленная иммунная система не справляется с вирусом, и это отражается в виде среднего отита, бронхиолита, дыхательной недостаточности, пневмонии с тяжелым течением.

Фармацевтическая отрасль уже шесть десятков лет кряду не в силах предложить надежную защиту, притом что острые респираторные инфекции нижних дыхательных путей, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом, являются ведущей причиной смерти детей в возрасте до одного года.

Ежегодно отмечается свыше 30 млн случаев таких заболеваний, из которых 3,2 млн требуют госпитализации и почти 120 тыс. заканчиваются летальным исходом у детей в возрасте до пяти лет (обычно до шестимесячного возраста).

Сейчас умеренная профилактика РСВ осуществляется монокональным антителом «Синагис» (Synagis, паливизумаб), которое было одобрено в 1998 году и за которым стоит «АстраЗенека». «Синагис» назначается внутримышечно один раз в месяц на всём протяжении РСВ-сезона, который в Северном полушарии обычно продолжается с октября–ноября по март–апрель. Снижение частоты РСВ-ассоциированных госпитализаций, обеспечиваемое «Синагисом» относительно плацебо, составляет скромных 45–55%.

Проблема осложняется еще и тем, что паливизумаб (по ряду объективных причин, в том числе экономических) разрешен для применения среди очень ограниченной популяции педиатрических пациентов (приблизительно 2%). Условия назначения «Синагиса» к началу РСВ-сезона таковы: преждевременно родившиеся и в возрасте до 6 месяцев; с бронхолегочной дисплазией и в возрасте до 2 лет; с гемодинамически значимым пороком сердца и в возрасте до 2 лет.

Другими словами, для профилактики РСВ у здоровых детей ничего не предложено.

Единственным одобренным лечением респираторно-синцитиального вируса человека является рибавирин, который затруднительно применять и который обеспечивает весьма скромную эффективность. По итогам серьезные случаи РСВ предполагают исключительно поддерживающую терапию.

 

Нирсевимаб против респираторно-синцитиального вируса: клиническая проверка

Клиническое исследование MELODY (NCT03979313) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило здоровых детей в возрасте до года. К участию были приглашены в том числе недоношенные (минимум 7-месячные), поскольку они находятся в группе повышенного риска осложнений РСВ.

Испытуемые получили внутримышечно плацебо либо нирсевимаб в дозе 50 мг (при весе менее 5 кг) или 100 мг (более 5 кг).

Первичная конечная точка была установлена частотой острых респираторных инфекций нижних дыхательных путей, наличие которых фиксировалось в течение 150 дней после осуществления профилактики и которые сопровождались положительным ПЦР-результатом на РСВ.

«Мосмедпрепараты»

Нирсевимаб опередил плацебо, обеспечив статистически значимое абсолютное снижение указанных случаев инфекций, вызванных РСВ у здоровых детей, доношенных или недоношенных.

В рамках MELODY в период с июля 2019 года по февраль 2021 года нирсевимаб или плацебо были назначены приблизительно 1500 детям. Еще столько же пройдут профилактику РСВ, дабы окончательно убедиться в безопасности нирсевимаба.

В предшествовавшем клиническом исследовании NCT02878330 фазы IIb было показано, что одна доза нирсевимаба снижает частоту развития требующих медицинской помощи РСВ-ассоциированных инфекций нижних дыхательных путей у здоровых недоношенных детей на 70,1% (95% ДИ: 52,3–81,2) в сравнении с плацебо в период 150 дней после профилактики: 2,6% случая против 9,5% (p<0,001). Нирсевимаб также на 78,4% (95% ДИ: 51,9–90,3) уменьшил необходимость в госпитализации: 0,8% случая против 4,1% в группе плацебо (p<0,001). Эффективность РСВ-профилактики нирсевимабом проявилась вне зависимости от географического региона и подтипов РСВ.

Продолжается клиническое испытание MEDLEY (NCT03959488) фазы II/III, оценивающее безопасность и переносимость нирсевимаба в сравнении с павилизумабом среди преждевременно родившихся и столкнувшихся с первым в своей жизни РСВ-сезоном, а также среди детей с хроническим заболеванием легких и врожденным пороком сердца и столкнувшихся с первым или вторым РСВ-сезоном.

 

Нирсевимаб: механизм действия

Нирсевимаб (nirsevimab, MEDI8897) — человеческое моноклональное IgG1-антитело, нейтрализующее респираторно-синцитиальный вирус человека путем связывания c высококонсервативным сайтом эпитопа на антигенном оболочечном гликопротеине F вириона, необходимом для слияния патогена с клеткой-хозяина с последующим инфицированием. Нирсевимаб, работающий по принципу пассивной вакцинации, характеризуется (благодаря модифицированному Fc-участку) длительным периодом полувыведения, потому одной его дозы должно хватать на весь РСВ-сезон. Нирсевимаб, в отличие от паливизумаба (palivizumab), связывается с гликопротеином F в конформации до слияния (pre-fusion), а не после слияния (post-fusion).

 

Нирсевимаб: что еще

«АстраЗенека» завладела нирсевимабом, получив его у голландской «Эйм терапьютикс» (AIMM Therapeutics) в 2014 году.

В марте 2017 года «Санофи» подключилась к разработке нирсевимаба, заплатив «АстраЗенека» авансом 120 млн евро и пообещав еще 495 млн евро в случае успешности проекта. Расходы и доходы делятся пополам.

В ноябре 2018 года «АстраЗенека» избавилась от американских прав на «Синагис», продав их шведской «Соби» (Sobi, Swedish Orphan Biovitrum) за авансовых 1,5 млрд долларов и обещанных до 470 млн долларов по мере реализации препарата. Шведы также примкнули к проекту нирсевимаба: по мере его развития «Соби» выдаст «АстраЗенека» 345 млн долларов и будет получать 50% от его продаж в США.

Ключевой вопрос с будущим нирсевимаба лежит в плоскости ценообразования. Фармразработчикам придется убедить системы здравоохранения в оправданности расходов на этот препарат, стоимость которого, как и любого иного моноклонального антитела, окажется выше, чем у вакцин против респираторно-синцитиального вируса, которых, к слову, нет. Впрочем, в РСВ-сезон педиатрические отделения больниц переполнены детьми с этим заболеванием, потому государствам придется балансировать между возможностью снизить данное бремя, но за определенную сумму. В целом интерес к нирсевимабу большой: не исключено, проявит интерес Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ).

Тем временем клинические испытания фазы III проходят три вакцинных препарата. Так, «Пфайзер» (Pfizer) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) занимаются соответственно RSVpreF (PF-06928316) и RSV MAT (GSK3888550A) — вакцинами для беременных, которые должны организовать передачу материнских анти-РСВ-антител новорожденным. Усилия здесь впечатляют: исследования первой охватывают 10 тыс. женщин, второй — 20 тыс. Попутно «ГлаксоСмитКляйн» тестирует RSVPreF3 OA (GSK3844766A) — РСВ-вакцину для пожилых (60 лет и старше).

Следует понимать, что разработка вакцин против респираторно-синцитиального вируса идет решительно неудачно. Так, последним крупным провалом была экспериментальная вакцина «Ресвакс» (ResVax) авторства «Новавакс» (Novavax), которая сокрушительно прогорела дважды, поскольку не смогла защитить ни младенцев, ни стариков. До этого катастрофа настигла суптавумаб (suptavumab) — моноклональное антитело идей «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals), нацеленное против вирусного гликопротеина F в конформации до слияния.

Нирсевимаб: надежная защита младенцев от респираторно-синцитиального вируса
Текущая картина разработки вакцин и моноклональных антител против респираторно-синцитиального вируса. Изображение: PATH.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.