ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Кобенфи» (Cobenfy, ксаномелин + троспия хлорид) — новый препарат, предназначенный для лечения шизофрении у взрослых.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
«Кобенфи» — принципиально новое лекарство для терапии шизофрении, помогающее стабилизировать ее симптомы и делающее это без неприятных побочных эффектов, таких как увеличения веса, немотивированность и вялость, которые сопровождают прием нынешних препаратов и по причине которых многие люди отказываются лечиться.
В ходе разработки «Кобенфи», антипсихотический эффект которого был открыт совершенно случайно 25 лет назад, была поставлена цель сделать лечение шизофрении эффективнее с точки зрения более полного облегчения симптомов этого эндогенного полиморфного психического расстройства наряду с максимальным избавлением от нежелательных явлений, присущих существующим атипичным нейролептикам.
Абсолютно все внедренные в клиническую практику противошизофренические препараты работают путем блокирования дофаминовых рецепторов. «Кобенфи» также влияет на уровень дофамина и его нейропередачу, но делает это непрямым образом, изменяя уровень другого нейротрансмиттера — ацетилхолина. Вот почему он стал первой за более чем 70 лет совершенно новой фармакотерапией шизофрении: после того как в 1953 году появился хлорпромазин (chlorpromazine), первый антипсихотик, всё множество последовавших за ним обращается к одному и тому же основному механизму действия на дофаминовые сигнальные пути.
Разработка новых методов лечения шизофрении долгие годы не давала покоя исследователям и фармацевтическим компаниям из-за того, что ввиду ее гетерогенности выявить какие-то более эффективные мишени весьма непросто, головной мозг со своими 86 млрд нейронами — самый сложный орган, животные модели отсутствуют, а врачи не могут проводить биопсию мозга на живых людях. Но теперь, когда, благодаря научным достижениям, появился «Кобенфи» и грядут подобные ему препараты, наступает возрождение неврологии.
Сочетание ксаномелина (xanomeline) с троспием (trospium), известное под кодовым обозначением KarXT, действует как двойной агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M1 и M4 в центральной нервной системе, которые, как установлено, опосредуют позитивные, негативные и когнитивные симптомы шизофрении.
Эффективность лечения шизофрении при помощи «Кобенфи» не уступает существующим антипсихотикам, притом что новое лекарство справляется как с позитивными, так и негативными симптомами, а каких-либо серьезных или требующих внимания проблем с безопасностью у него нет, равно как отсутствуют все хорошо известные нежелательные явления, свойственные нынешним антипсихотикам.
Пероральный «Кобенфи» принимается дважды в день. Доза препарата подбирается индивидуально: по мере терапии, в зависимости от ответа и переносимости.
В конце сентября 2024 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Кобенфи» [1].
Оптовая цена «Кобенфи» выставлена в 1850 долларов в месяц, или 22,5 тыс. долларов в год.
За разработкой «Кобенфи» стоит «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), которую купила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
В России клинических испытаний «Кобенфи» не проводилось — значит, его официального появления ждать не следует.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Людям, страдающим шизофренией, часто трудно подобрать подходящее лечение, хотя они заслуживают большего. „Кобенфи“ — новая возможность двигаться вперед, получая надлежащую поддержку, восстанавливающую жизнь».
Гордон Лавин (Gordon Lavigne), исполнительный директор Альянса действий в поддержку шизофрении и психозов (Schizophrenia & Psychosis Action Alliance, S&PAA, США).
«Из-за своей гетерогенной природы шизофрения не является универсально типичным заболеванием, и люди часто попадают в цикл прекращения и смены терапии. Одобрение препарата „Кобенфи“ — переломный момент в лечении шизофрении, поскольку исторически так сложилось, что все существовавшие прежде лекарства опирались на одни и те же сигнальные пути в мозге. „Кобенфи“, задействуя совершенно новый путь, предлагает иной вариант лечения этого сложного заболевания».
Риши Какар (Rishi Kakar), главный научный сотрудник и медицинский директор сети клинических испытаний Segal Trials.
«Наличие препарата, который не вызывает классических побочных эффектов антипсихотических лекарств, означает, что многие люди наконец-то смогут лечиться без каких-либо опасений за ухудшение своего общего состояния».
Джон Кристал (John Krystal), профессор трансляционных исследований, профессор психиатрии, нейронаук и психологии из Йельской школы медицины (Нью-Хейвен, шт. Коннектикут, США).
«Появление „Кобенфи“ — важный момент в нашей области. Улучшение когнитивных функций, им обеспечиваемое, — святой Грааль выздоровления».
Кен Дакворт (Ken Duckworth), главный врач Национального альянса душевных расстройств (National Alliance on Mental Illness, NAMI, США).
«Одно из разочарований психиатров заключается в том, что существующие методы лечения направлены только на один кластер симптомов. Да, современные антипсихотики эффективно снимают позитивные симптомы, к примеру, снижая риск суицида, когда люди, измученные непрерывно звучащими голосами в голове, прыгают с мостов. Однако препараты почти не влияют на негативные симптомы, такие как социальная замкнутость, когнитивные нарушения и отсутствие мотивации. „Кобенфи“ может закрыть этот вопрос, значительно улучшив качество жизни».
Фредерик Нусифора (Frederick Nucifora), директор клиники шизофрении для взрослых при Школе медицины Университета Джона Хопкинса (Балтимор, шт. Мэриленд, США).
«Появление лекарства, предназначенного для лечения шизофрении, а не так называемого антипсихотика поможет ослабить стигму. Термин „антипсихотик“ несет много негатива по отношению к пациентам и их семьям, поэтому избавление от него — само по себе прорыв. И если раньше мы говорили о том, чтобы сделать более безопасной жизнь людей с шизофренией, теперь, с появлением „Кобенфи“, мы будем вести разговор о том, как заново научить их работе, приготовлению еды, занятиям физическими упражнениями. Это нечто невероятное».
Грег Маттингли (Greg Mattingly), клинический исследователь.
«Нынешние лекарства помогают мне справиться с паранойей и галлюцинациями, но за это приходится дорого платить: повторяющиеся движения тела, такие как дергание конечностями и зажмуривание глаз, заставляют людей пялиться. Даже после снижения дозы препараты лишили меня остроты ощущений и удовольствий от жизни — это очень грубые инструменты. Я с нетерпением жду возможности опробовать „Кобенфи“, потому что просто хочу вернуться к тому, чтобы просыпаться полной сил и радоваться каждому новому дню».
Пэтти Мулкахи (Patty Mulcahy), режиссер, которой в 2019 году поставили диагноз шизофрении, и специалист по работе с равными в отделении психиатрии в больнице Фолкнер при Объединенном бостонском медицинском центре (Бостон, шт. Массачусетс, США).
«„Кобенфи“ следует рассматривать в качестве хорошей альтернативы лечения людей, которые прошли через несколько антипсихотических препаратов и прекратили их прием из-за побочных эффектов. Восемьдесят процентов пациентов с шизофренией уже соответствуют этим критериям».
Адам Ленковски (Adam Lenkowsky), исполнительный вице-президент и директор по коммерции «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
«Одобрение первого в своем классе препарата для лечения шизофрении знаменует собой важную веху для сообщества, способную изменить всю парадигму фармакологического подхода к терапии этого серьезного психического расстройства».
Крис Борнер (Chris Boerner), председатель правления и исполнительный директор «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb).
«Либолви»: нейролептик, который не вызывает увеличения веса
Сочетание оланзапина и самидорфана, назначаемое при шизофрении или биполярном расстройстве, предупредит метаболические нарушения.
СУТЬ ВОПРОСА
Прием антипсихотических лекарственных препаратов в большинстве случаев связан с такими нежелательными явлениями (НЯ), как экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, увеличение массы тела, нарушения обмена веществ и гиперпролактинемия, что способствует плохой приверженности лечению и рецидивам психоза [1] [2] [3]. Более того, у приблизительно 20–30% пациентов не удается добиться ответа на стандартное лечение со стороны позитивных симптомов, а у других сохраняются остаточные психотические симптомы [4] [5] [6].
По итогам многие люди с шизофренией характеризуются низким функциональным статусом и качеством жизни — несмотря на длительное лечение современными нейролептиками [7] [8].
Антипсихотики, одобренные для лечения шизофрении, действуют главным образом путем модуляции (блокады) активности дофамина и серотонина. Предложено два поколения таких препаратов, отличающиеся соотношением сродства к D2-рецепторам дофамина и 5-HT2A-рецепторам серотонина: первое поколение лекарств характеризуется высоким соотношением D2/5-HT2A, тогда как второе — низким [9].
«Существующие лекарства помогают пациентам не лучше, чем успокоительные, и вызывают побочные эффекты из длинного списка. Для большинства пациентов шанс на нормальную жизнь остается недоступным».
Грег Маттингли (Greg Mattingly), клинический исследователь, руководивший более чем 400 испытаниями психиатрических препаратов.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Есть весомые основания полагать, что мускариновая холинергическая система вовлечена в патофизиологию шизофрении [1] [2] [3] [4] [5] [6].
Ксаномелин (xanomeline) — пероральный агонист мускариновых холинергических рецепторов, синтезированный в начале 1990-х гг. «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), не оказывает прямого воздействия на дофаминовые рецепторы [7] и преимущественно стимулирует мускариновые ацетилхолиновые (холинергические) рецепторы (mAChR) центральных подтипов М1 и М4 [8]. Модуляция последних приводит к регуляции ключевых дофаминергических и глутаматергических цепей в головном мозге, которые считаются разбалансированными у пациентов, страдающих такими психоневрологическими заболеваниями, как шизофрения и болезнь Альцгеймера [9].
В исследованиях среди пациентов с болезнью Альцгеймера или шизофренией ксаномелин обеспечил большее купирование некоторых психотических симптомов, чем плацебо [10] [11]. Однако при этом наблюдались дозозависимые холинергические НЯ в виде тошноты, рвоты, диареи, потливости и гиперсаливации, опосредованные стимуляцией ксаномелином mAChR.
Троспия хлорид (trospium chloride) — пероральный антагонист панмускариновых рецепторов, разрешенный в лечении гиперактивного мочевого пузыря [12]. Высокополярная структура этого третичного амина не позволяет ему достигать уровня обнаружения в спинномозговой жидкости, то есть он почти не проникает в головной мозг, что исключает НЯ со стороны центральной нервной системы [13].
Исследования показали, что частота холинергических НЯ приблизительно наполовину ниже при добавлении троспия к ксаномелину, чем при использовании одного ксаномелина [14]. Соответственно появился резон предположить, что терапевтические антипсихотические дозы ксаномелина стимулируют мускариновые рецепторы мозга, тогда как подключение к нему троспия ограничивает сопутствующие периферические холинергические НЯ [15].
«75% пациентов прекращают прием антипсихотиков в течение 18 месяцев после начала лечения; обычно из-за стигматизации или побочных эффектов. Антипсихотики вызывают непроизвольные движения, такие как зажмуривания глаз или высовывание языка, их назначение сопровождается вялостью, сонливостью и замкнутостью, они приводят к быстрому набору веса и метаболическому синдрому, что повышает риск инфаркта или инсульта. Комбинация из ксаномелина и троспия — настоящее спасение».
Елена Куновац (Jelena Kunovac), психиатр из Университета Невады в Лас-Вегасе.
В итоге рисуется следующая картина. «Кобенфи», вместо того чтобы грубо и топорно блокировать центральные дофаминовые D2-рецепторы для тривиального снижения уровня дофамина на всей протяженности головного мозга, воздействует на мускариновые рецепторы, связывающие ацетилхолин, что отражается куда более мягким воздействием на регуляцию уровня дофамина, причем только в определенных областях. К примеру, ввиду отсутствия мускариновых рецепторов в дофаминовом пути к моторной коре или гипофизу можно не опасаться нежелательных явлений, связанных с дискинезией или гормональными нарушениями. Опять же, ксаномелин не будет снижать уровень дофамина там, где его изначально мало, что иначе могло бы привести к критическому истощению этого нейротрансмиттера, отразившись седацией или сонливостью.
Модуляция рецепторов M1, усиливающая ацетилхолиновую сигнализацию, предоставляет когнитивные преимущества благодаря их экспрессии в областях мозга, важных для обучения и памяти (гиппокамп) и исполнительных функций (префронтальная кора). Модуляция рецепторов M4 приводит к антипсихотическим эффектам, поскольку они экспрессируют в областях мозга, связанных с восприятием.
Мускариновые агонисты, есть мнение, регулируют уровень дофамина способом, более эффективным для лечения шизофрении. Считается, что дефициты гиперактивности дофамина при шизофрении связаны с высвобождением дофамина. И поэтому изменение механизма его высвобождения дает иные эффекты, чем блокировка рецепторов на постсинаптическом уровне.
Мускариновая модуляция регулирует уровень дофамина не только через ацетилхолин, но и через взаимодействие ацетилхолина с нейромедиаторами гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и глутаматом. Такая многогранная и тонкая настройка нейронной сети, выходящая за пределы исключительно прямой блокады D2-рецепторов, — совершенно новый подход, способный отразится решительно иными результатами лечения шизофрении.
«Все наши данные свидетельствуют, что „Кобенфи“ обладает очень выраженным и потенциально широким профилем эффективности и, что особенно важно, его спектр побочных эффектов разительно отличается от существующих методов лечения шизофрении. Мы оптимистично полагаем, что „Кобенфи“ — уникальный препарат, первый в своем классе, который не взаимодействует непосредственно с дофамином и фокусируется на фармакологии мускариновых агонистов».
Эндрю Миллер (Andrew Miller), соучредитель «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics).
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
Шизофрения — стойкое и зачастую инвалидизирующее психическое заболевание, влияющее на мышление, чувства и поведение человека.
Шизофрении свойственны три симптомокомплекса: позитивные симптомы (галлюцинации, бред, нарушение мышления и речи), негативные симптомы (отсутствие мотивации, отсутствие эмоциональной экспрессии и/или слабый аффект, социальная замкнутость) и когнитивная дисфункция (нарушение внимания, дефицит памяти, снижение концентрации, ослабление способности принимать решения) [1].
Симптомы шизофрении затрагивают все сферы жизни человека, затрудняя его трудоустройство, самостоятельную жизнь и взаимоотношения [2] [3]. Проблема усугубляется тем, что заболевание обычно манифестирует в раннем взрослом возрасте (это резко меняет всю дальнейшую жизнь) и проявляется по-разному (это усложняет постановку диагноза и лечение) [4]. Хотя существующие стандарты лечения приемлемо эффективны в борьбе с симптомами шизофрении, для двух третей людей фармакотерапия справляется с ними всё же недостаточно либо несет непереносимые нежелательные явления [5].
Глобально шизофренией страдают приблизительно 24 млн человек — каждый 300-й, и она является одной из 15 основных причин инвалидности во всём мире [6] [7].
Миллиарды долларов были потрачены на изучение биологии заболевания: выявлены сотни генетических мутаций, которые обусловливают небольшую степень риска развития шизофрении, но они так и не привели к созданию каких-либо прорывных методов ее лечения [8].
«Шизофрения — „рак психиатрии“. Тот ужасный вред, который она наносит страдающим, приводит к сокращению продолжительности жизни почти на 30 лет».
Стив Пол (Steve Paul), нейроученый, возглавлявший разработку ряда препаратов, в том числе ксаномелин (xanomeline), во время работы в «Илай Лилли» (Eli Lilly), и исполнительный директор «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics).
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Эффективность и безопасность препарата «Кобенфи» были изучены в рамках масштабной клинической программы EMERGENT, составленной из трех завершенных плацебо-контролируемых испытаний, EMERGENT-1 (NCT03697252) фазы II, EMERGENT-2 (NCT04659161) и EMERGENT-3 (NCT04738123) фазы III и продолжающихся двух открытых исследований долгосрочной безопасности и переносимости, EMERGENT-4 (NCT04659174) и EMERGENT-5 (NCT04820309) фазы III.
Среди критериев включения взрослых пациентов: первичный диагноз шизофрении, обострение или рецидив психотических симптомов менее чем за 2 месяца до скрининга, общий балл по шкале оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS) в промежутке 80–120 пунктов.
Все три плацебо-контролируемые клинические испытания успешно подтвердили статистически значимое (p<0,0001) превосходство сочетания ксаномелина с троспием над контрольными группами, согласно изменению общего балла PANSS.
Так, в EMERGENT-1, EMERGENT-2 и EMERGENT-3 этот показатель снизился в среднем на абсолютных 17,4; 21,2 и 20,6 пункта и относительно плацебо на 11,6; 9,6 и 8,4 пункта — в ходе применения «Кобенфи» дважды в день на протяжении 5 недель [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
Назначение «Кобенфи» привело к ослаблению как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении, оцененных по позитивной и негативной субшкалам PANSS и фактору Мардера.
Дополнительно в EMERGENT-2 препарат продемонстрировал статистически значимое (p<0,0001) улучшение состояния по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S): −1,2 пункта — против −0,7 пункта в группе плацебо.
Среди наиболее распространенных НЯ, отмеченных в ходе лечения шизофрении при помощи комбинации из ксаномелина и троспия: тошнота (у 19% пациентов), диспепсия (18%), запор (17%), рвота (15%), гипертония (11%), боль в животе (8%), диарея (6%), тахикардия (5%), головокружение (5%) — все они характеризовалась легко-умеренной степенью выраженности.
Частоты НЯ, характерных для всех существующих нейролептиков, таких как увеличение массы тела, седация, паркинсонизм, дистония, акатизия, подъем уровня пролактина, при приеме «Кобенфи» были сходными при назначении плацебо. Другими словами, продемонстрирован совершенно иной и более чем приемлемый профиль безопасности.
«Только 20% людей с шизофренией относятся к категории тех, которые считаются „хорошо лечащимися“, в то время как у 50% наблюдается лишь частичный ответ на лекарства, а у оставшихся 30% — минимальный. Огромное невспаханное поле для научных изысканий и поиска новых препаратов».
Эндрю Миллер (Andrew Miller), соучредитель «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics).
Согласно результатам долгосрочного применения ксаномелина с троспием на протяжении одного года терапии шизофрении, лечение, осуществленное в рамках EMERGENT-4, привело к усредненному снижению на 33,3 пункта общего балла по шкале PANSS. Три четверти пациентов (свыше 75%) продемонстрировали более чем 30-процентное улучшение симптомов. Согласно шкале CGI-S, статус тяжести шизофрении испытуемых изменился с «выраженного заболевания» на «умеренное» или «легкое» [9].
Годичное назначение «Кобенфи», изученное в ходе EMERGENT-4 и EMERGENT-5, подтвердило вышеописанный профиль безопасности: отсутствовали НЯ, расхожие при терапии любыми из существующих нейролептиков, такие как набор веса, рост уровня пролактина, нейромоторные нарушения, сексуальные расстройства, седация. Что примечательно, у 65% пациентов масса тела, напротив, снизилась в среднем на 2,6 кг [10].
Среди наиболее распространенных НЯ: тошнота (20%), рвота (18%), запор (17%), гипертония (10%). Все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности. Лечение по причине НЯ (главным образом из-за тошнота или рвоты) прекратили 15% человек.
«В рецензируемых журналах пока опубликованы результаты только трех контролируемых исследований эффективности „Кобенфи“, и все они продолжались совсем недолго — лишь пять недель. Поэтому неясно, насколько эффективным окажется препарат в долгосрочной перспективе и не приведет ли он к неврологическим нежелательным явлениям. Информированные врачи и пациенты настороженно относятся к громким заявлениям фармацевтических компаний».
Дэвид Ринд (David Rind), медицинский директор Института клинико-экономической экспертизы США (ICER).
ЧТО ДАЛЬШЕ
В первой половине 2025 года будут готовы результаты клинического испытания ARISE (NCT05145413) фазы III, в котором изучается назначение ксаномелина с троспием в качестве дополнительного препарата к лечению резистентной шизофрении такими нейролептиками, как рисперидон (risperidone), палиперидон (paliperidone), арипипразол (aripiprazole), зипрасидон (ziprasidone), луразидон (lurasidone) или карипразин (cariprazine).
Во второй половине 2026 года ожидается завершение клинических испытаний ADEPT-1 (NCT05511363), ADEPT-2 (NCT06126224), ADEPT-3 (NCT05980949) и ADEPT-4 (NCT06585787) фазы III лечения умеренно-тяжелых психозов при болезни Альцгеймера.
Если говорить о шансах на успех разработки нового лекарства в какой-либо из 13 основных терапевтических областей, препараты, направленные на центральную нервную систему, находятся на втором с конца месте: вероятность прохождения полного пути от доклинических исследований до регуляторного одобрения составляет 6,7%.
Costs of Drug Development and Research and Development Intensity in the US, 2000–2018 [1].
БИЗНЕС
«Кобенфи» разработан «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), которую в середине марта 2024 года купила «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) за $14 млрд ($12,7 млрд наличными) [1] [2].
В США оптовая цена «Кобенфи» выставлена в $1850 в месяц, что составляет $22,5 тыс. в год. Эта стоимость находится приблизительно на одном уровне с существующей для брендовых нейролептиков.
Согласно оценкам экспертов Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), годовая стоимость лечения шизофрении при помощи «Кобенфи» окажется приемлемой, если уложится в диапазон $16–20 тыс. [3].
Так и произошло, однако, как полагают специалисты, это приведет к тому, что поставщики страховых медицинских услуг будут склонять пациентов вначале опробовать непатентованные антипсихотические препараты и только затем, если они не помогли, переходить на «Кобенфи». Сниженная цена последнего могла была сделать терапию гораздо более доступной и при этом принести аналогичные доходы от существенно более высоких продаж.
Ранние прогнозы отраслевых обозревателей указывали на пиковые ежегодные продажи «Кобенфи» на уровне $1,2 млрд. Нынешние максимальные ожидания Уолл-стрит простираются много шире: вплоть до $6–10 млрд в год, хотя столь внушительные объемы реализации окажутся в целом справедливыми, если препарат зарекомендует себя в лечении психозов при деменции альцгеймеровского типа.
«Илай Лилли» (Eli Lilly), которая в 2012 году лицензировала ксаномелин «Каруна», в накладе не останется. Помимо скромного аванса в $100 тыс. оригинатор будет получать определенное роялти от реализации «Кобенфи» [4].
«Доступ к «Кобенфи» для тех, кто в нем больше всего нуждается, останется ограниченным, поскольку препарату придется конкурировать с дешевыми генерическими версиями атипичных нейролептиков. Это особенно актуально для исправительных учреждений США, где бюджеты ограничены, но шизофренией страдает до 4% заключенных, что намного выше, чем в целом по стране. В то время как наука развивается семимильными шагами, политика, законы и нормативные акты, призванные помочь людям получить страховку, необходимую для оплаты лечения, не обладают достаточной силой».
Мелисса Бек (Melissa Beck), исполнительный директор фонда Sozosei, благотворительного подразделения японской «Оцука фармасьютикал» (Otsuka Pharmaceutical), занимающегося «декриминализацией психического здоровья» в США.
ПАЙПЛАЙН
В обозримом будущем появятся конкурирующие препараты с механизмом действия, аналогичным «Кобенфи». Так, «Серевел терапьютикс» (Cerevel Therapeutics), принадлежащая «ЭббВи» (AbbVie), занимается эмраклидином (emraclidine), пероральным низкомолекулярным положительным аллостерическим модулятором (PAM) мускаринового ацетилхолинового рецептора M4. Он изучается, как и «Кобенфи», в лечении шизофрении и психозов при деменции из-за болезни Альцгеймера.
Разницу между агонистом и PAM в задаче стимуляции M4-рецептора умозрительно можно представить следующим образом: если агонист всё время нажимает на педаль газа, то PAM встраивается в саму педаль и усиливает сигнал, притом что степень такого усиления зависит от биологической доступности мускариновых рецепторов, но при этом сохраняется естественный сигнал во временном и пространственном отношении.
«Ньюрокрайн байосайенсиз» (Neurocrine Biosciences) пробует силы с лечением шизофрении при помощи NBI-1117568, перорального низкомолекулярного селективного агониста рецептора M4. На ранних стадиях развития находятся пероральные низкомолекулярные двойные агонисты рецепторов M1/M4, исследуемые в лечении психотических симптомов и нарушений когнитивных функций при неврологических и нейропсихиатрических расстройствах: NBI-1117570, NBI-1117567 и NBI-1117569 — соответственно с одинаковой аффинностью к рецепторам M1 и M4, с предпочтительным агонизмом рецептора M1, с предпочтительным агонизмом рецептора M4. Все молекулы лицензированы у японской «Нексера фарма» (Nxera Pharma), до апреля 2024 года называвшейся «Сосей Хептарес» (Sosei Heptares).
«Ньюмора терапьютикс» (Neumora Therapeutics) обкатывает NMRA-266, хотя клиническое испытание этого PAM рецептора M4 в лечении шизофрении пока поставлено на паузу: ввиду вопросов к безопасности по причине конвульсивных состояний на животных моделях.
«Анавекс лайф сайенсиз» (Anavex Life Sciences) прорабатывает ANAVEX 3-71 (AF710B), который является аллостерическим агонистом одновременно рецептора сигма-1 (σ1R) и рецептора M4. Экспериментальное лекарство проверяется в терапии шизофрении, лобно-височной (фронтотемпоральной) деменции и болезни Альцгеймера.
«Мэплайт терапьютикс» (MapLight Therapeutics) придумала ML-007/PAC (ML-007C-MA), комбинацию из двойного агониста рецепторов M1/M4 и антагониста периферических мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (mAChR). Препарат-кандидат тестируется в лечении шизофрении и психозов при болезни Альцгеймера.
«Каждое новое лекарство из нынешнего поколения атипичных антипсихотиков их производители преподносят большим достижением, однако на деле они являются лишь итерациями хлорпромазина, по сути не предлагая ничего впечатляющего. Успех „Кобенфи“ отразится ростом венчурных инвестиций в нейронауки, поскольку исследователи всё лучше „взламывают код головного мозга“, а эпидемиологический охват психических заболеваний ширится. Речь идет о болезнях, превратившихся в массовые: десятки миллионов людей с тревогой и депрессией и миллионы — с шизофренией».
Пол Маттеис (Paul Matteis), управляющий директор и руководитель биотехнологических исследований инвестиционного банка Stifel.
ИЗ ИСТОРИИ
В 1933 году французская «Лаборатории Рон-Пуленк» (Laboratoires Rhône-Poulenc) начала поиск новых антигистаминных препаратов. В 1947 году был синтезирован прометазин (promethazine), производное фенотиазина (phenothiazine) с более выраженными седативным и противоаллергическим эффектами. Годом позже французский военный хирург Пьер Югенар (Pierre Huguenard) использовал прометазин с опиатом петидином (pethidine) в качестве лекарственного коктейля для расслабления и безразличия у операционных пациентов. Его коллега Анри Лабори (Henri Laborit), считал, что прометазин стабилизирует центральную нервную систему, вызывая «искусственную спячку», и описывал это состояние как «седацию без наркоза». Он предложил «Рон-Пуленк» улучшить молекулу, и в 1951 году химик Поль Шарпантье (Paul Charpentier) создал хлорпромазин (chlorpromazine).
Лабори продолжил свои эксперименты над хлорпромазином в качестве усилителя анестезии хирургических больных, полагая, что обеспечиваемые им успокоение, снижение шока и гипотермический эффект позволят лучше переносить серьезные хирургические вмешательства. В 1952 году «Рон-Пуленк» выпустила на рынок «Ларгактил» (Largactil, хлорпромазин).
Лабори также был уверен, что хлорпромазин найдет применение в психиатрии: он, притупляя пугающие галлюцинации, находящихся в тисках психоза людей, действовал путем блокирования рецепторов дофамина, который вызывал чувство радости и избыточный уровень которого связан с шизофренией. Последовавшие испытания препарата стали настоящим чудом: пациенты с многолетними непрекращающимися психозами демонстрировали настолько сильные улучшения мышления и эмоционального поведения, что прежде набитые битком психиатрические лечебницы стали пустеть. Эффект препарата сравнивали с открытием пенициллина против инфекций.
Хлорпромазин — первая и долгожданная альтернатива традициям запирать больных шизофренией в психушках, грубой процедуре лоботомии, а также таким бесчеловечным подходам к лечению, как электросудорожная терапия, гидротерапия, инсулиновая шоковая терапия. К 1964 году его принимали около 50 млн человек по всему миру. Хлорпромазин, широко используемый на протяжении пятидесяти лет, остается «эталонным» противошизофреническим препаратом, эффективным, хотя и не идеальным.
Аналогичным случайным образом, когда в 1990-х гг. ученые «Илай Лилли» (Eli Lilly) трудились над созданием ксаномелина (xanomeline) для сдерживания когнитивных ухудшений при болезни Альцгеймера, в ходе клинических испытаний они с удивлением обнаружили, что препарат ослабляет симптомы психоза, с которыми сталкивается около трети пациентов с этим недугом, лишающим памяти. Всё бы ничего, но неприятные побочные эффекты вроде сильных тошноты, рвоты и диареи вынудили остановить дальнейшую разработку, ведь половина пациентов попросту отказывалась принимать ксаномелин, хотя он и облегчал их умственные лишения.
В 2012 году «Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics), основанная в 2009 году и совокупно получившая 1,6 млрд долларов инвестиционных вливаний, приобрела у «Илай Лилли» лицензию на ксаномелин, а затем приступила к поиску способов сбалансировать, компенсировать или заблокировать нежелательные явления, им вызываемые. По словам 38-летнего Эндрю Миллера (Andrew Miller), соучредителя и президента по исследованиям и разработкам «Каруна», пришлось перебрать 7410 соединений, прежде чем отыскать оптимальное в лице троспия (trospium).
Процесс разработки был трудоемким. Во-первых, из-за невероятной сложности центральной нервной системы отсутствуют надежные животные модели. Во-вторых, получение достоверных положительных клинических данных — уже достижение, ведь особенность психических заболеваний состоит в их непредсказуемом течении. В-третьих, пришлось преодолевать очень высокий уровень скептицизма со стороны инвесторов и потенциальных партнеров: слишком многие проекты лечения психиатрических больных были свернуты из-за непрекращающихся неудач.
Как бы то ни было, вся затея с ксаномелином никогда бы не превратилась в готовый „Кобенфи“, если бы ни чутье молодого предпринимателя Миллера, по каким-то причинам обратившего внимание на научную публикацию «Илай Лилли» образца 1997 года, надежно доказывающую антипсихотические эффекты агонизма мускариновых рецепторов [1], хотя прежде шизофренией он никогда не интересовался.
«Головной мозг — вот то, что действительно делает нас людьми, и он же является первопричиной шизофрении. Как же подобрать животную модель человеческого мышления и человеческих эмоций? Это очень сложно. Поэтому крупнейшие прорывы в разработке лекарств от шизофрении происходят совершенно случайно».
Алан Брайер (Alan Breier), бывший главный медицинский директор «Илай Лилли» (Eli Lilly).
ГЛАС НАРОДА
Вот как отреагировали люди на известие о появлении „Кобенфи“ и как высказывались на онлайновых площадках ведущих американских изданий, открытых для публичных дискуссий.
«Моему 48-летнему сыну диагноз шизофрении поставили в 14 лет. С тех пор его жизнь была чередой фармацевтических трагедий: плохие лекарства сделали его еще более больным, что привело к почти полному отрицанию любых препаратов. И знаете что? Эти переживания привели его в мир безрецептурных лекарств, которыми он пытался покончить жизнь десятки раз. Так что сейчас его попросту невозможно убедить начать принимать еще один чудо-препарат, такой как „Кобенфи“. Затянувшиеся побочные эффекты многих других лекарств, от которых он страдал десятилетиями, это гарантируют.
К слову, самые большие побочные эффекты шизофрении — это то, во что она обходится всем нам: расходы семей на лечение жертв болезни; наши медицинские и клинические фармацевтические и исследовательские системы; налоги, собираемые со всех американцев; усилия правоохранительных органов. Могу предположить, что это не менее нескольких сотен миллиардов долларов в год — и что толку?
Так что, уверен на сто процентов, шизофрения будет продолжать беспокоить нас еще несколько десятилетий, а „Кобенфи“ — всего лишь новый вид лекарственной мышеловки».
«Препарат, от которого болит живот, вряд ли будет принят на ура пациентами, которые, страдая от паранойи, запросто могут почувствовать, что их хотят отравить. Впрочем, бегать в туалет каждые полтора часа гораздо, гораздо лучше, чем быть параноиком до такой степени, чтобы убить кого-нибудь. К тому же есть доступные способы справиться с проблемным пищеварением. Всё это лучше, чем набрать 30 кг лишнего веса или мучаться от дискинезии».
«Я возмущен, что BMS берет 22 тысячи долларов в год за препарат без долгосрочных данных безопасности и эффективности: одобрение „Кобенфи“ отталкивалось от краткосрочного 5-недельного лечения. Это низкомолекулярное соединение, а не биологическое и сложное в производстве, что оправдывало бы столь высокую стоимость. Я понимаю, насколько разрушительна шизофрения, но мне также интересно, а не наживается ли BMS на отчаявшихся людях? Если бы „Кобенфи“ стоил, допустим, 3–5 тысяч долларов в год, это выглядело бы куда разумнее для того, под каким соусом они его преподносят.
Впрочем, куда более абсурдными выглядят ценники в 100–500 тысяч долларов в год за противораковые лекарства, которые продлевают жизнь на несколько месяцев».
«Люди, которые хорошо справляются с побочками своего лечения, могут, очевидно, продолжать его придерживаться. Другим же имеет смысл попробовать „Кобенфи“. Да, сейчас он слишком дорог, но конкуренты работают над аналогичными подходами, так что, надеюсь, в какой-то момент цена снизится».
«Шизофрения — это навсегда: она не поддается лечению, несмотря на десятилетия исследований, когда каждое новое лекарство встречалось с большой надеждой. Самая большая надежда, на мой взгляд, заключается в том, что исследования продолжаются.
Мой 17-летний сын пока неплохо переносит довольно высокие дозы антипсихотических луразидона и оланзапина. Он молод и высок, но всё еще набирает больше веса, чем хотелось бы. В будущем придется, очевидно, беспокоиться о метаболическом синдроме. Я бы очень хотела перевести его на „Кобенфи“».
«Специалисты по фармакоэкономике из BMS знают, что расплачиваться за „Кобенфи“ будут американские налогоплательщики. И они лоббируют Конгресс, чтобы заблокировать законодательство, которое позволило бы государственным программам медицинского страхования Medicare и Medicaid вести переговоры о ценах с фармацевтическими компаниями. Я уверен, что ученые работают над тем, чтобы сделать нашу жизнь лучше, но непосредственно фармкомпании заботит лишь прибыль и формирование династического богатства для владельцев».
«Крупные фармацевтические компании являются транснациональными. И большинство лекарств, которые попадают на рынок, были открыты академическими исследователями, финансируемыми за счет грантов правительства США, то есть за счет американских налогоплательщиков.
Наша страна платит за лекарства больше всех, потому что правительство отказывается прекратить свое тотальное поклонению алтарю капитализма свободного рынка и присоединиться к остальному миру в требовании разумных цен на лекарства для американского народа. Утверждения фармкомпаний, что они должны брать с нас как можно больше, иначе не будет возможности продолжать разработку новых препаратов — ложь. Сверхприбыль идет на непомерные зарплаты руководителей, высокие доходы держателей акций, участие врачей в конференциях, проводимых на дорогих гольф- и горнолыжных курортах, а также бесконечную рекламу, адресованную как врачам, так и потенциальным пациентам.
Вы можете плакать крокодиловыми слезами по бедной „Большой фарме“, если, Боже помоги!, США перестанут субсидировать эти роскошества. Я не буду».
«Если „Кобенфи“ действительно столь же эффективен, как и существующие лекарства, без сопутствующих изнурительных побочных эффектов, это удивительная и прекрасная новость. Это кажется чудом, почти сравнимым с прорывом, который произошел с первым внедрением хлорпромазина 70 лет назад. Неприятные побочные эффекты — одна из главных причин, по которой пациенты перестают принимать лекарства, что приводит к вполне предсказуемым серьезным последствиям.
Разработка „Кобенфи“ обошлась в кругленькую сумму, а одобрение — еще дороже. И, понятное дело, препарат стоит дорого, но был бы он вообще когда-нибудь разработан и одобрен, если бы фармацевтическая компания не рассчитывала получить значительную прибыль? В этом и заключается загадка игроков „Большой фармы“: они обходятся нам в огромные деньги как из государственных, так и из частных фондов, но в ответ приносят судьбоносные лекарства».
«Охрана психического здоровья приводит в ярость, ведь людей обвиняют в том, что они не принимают лекарства. Правда? А вот скажите, смогли бы вы постоянно принимать лекарства, от которых набираете вес? Смогли бы вы нормально функционировать в жизни и быту, постоянно засыпая? Смогли бы вы вообще существовать с вечными непроизвольными подергиваниями мышц? То, что „Кобенфи“ был открыт случайно, сводит с ума еще больше. Никому, похоже, нет дела до страданий душевнобольных, а сами они и их близкие обычно не в состоянии постоять за себя».
«Жизнь людей с шизофренией ужасна. И так было всегда. И не предпринималось никаких усилий, чтобы отыскать лучшие лекарства или предоставить безопасные и приятные места для жизни страдальцев».
«У меня родственник болен шизофренией — не пожелал бы этого даже своему злейшему врагу. Те муки, которые он испытывает, сделали меня намного сострадательнее. Видеть человека с психозом — по сути то же самое, что смотреть на обильное кровотечение. Но если мы знаем, как остановить кровь, то справляться с психозами мы умеем лишь самыми топорными и безобразными инструментами».
«BMS утверждает, что большинство пациентов с шизофренией будут получать „Кобенфи“ в рамках государственных программ медицинского страхования Medicare и Medicaid, то есть люди не будут платить полную стоимость. Значит, пресловутые 22 тысячи долларов в год будут поступать из правительственной казны прямиком на счета BMS. Что это за мошенничество? Хотя, если ты огромная корпорация, это вполне нормально».
«Шизофрения приводит к бедности, если только у человека нет обширных ресурсов для ухода, семьи, друзей и большого количества денег, чтобы оплатить свои расходы на жизнь, потому что он не может трудиться на нормальной работе. У шизофреников единственный доступ к медицине — это скорая помощь, которую мы вызываем, когда они умирают от самолечения, в сточной канаве, полуголые, грязные, бесконечно мучимые Богом и полицией».
«Как дипломированная медсестра, работающая в стационарной психиатрии, не понаслышке знаю, что никому из пациентов не нравятся „побочные эффекты“ отсутствия лечения: бездомность, ужас перед угрожающими голосами, зрительные галлюцинации, приведение в полицию в обнаженном виде после насильственного удержания, стигматизация. Вот почему многие совершенно добровольно принимают лекарства, и некоторым даже удается вести почти нормальную жизнь.
На этом лекарственном пути придется, возможно, столкнуться с одним из неприятных эффектов лечения — мышечными подергиваниями. Звучит вроде как нестрашно, но это не так. Они могут начаться с непроизвольного чмоканья губами, слюнотечения, движения пальцами, как будто вы скатываете таблетку, или спазмов, которые создают шаркающую походку. Их невозможно прекратить добровольно, поэтому добавляются препараты со своими побочными эффектами.
Мышечные подергивания иногда переходят в нейролептический злокачественный синдром, при котором мышцы пациента спазмируются настолько интенсивно, что становятся жесткими, и он не может ни лежать, ни говорить, ни тем более есть или пить. Такое жизнеугрожающее состояние способно привести к необратимым повреждениям. И непредсказуемо, у какого человека какое лекарство может вызвать подобное.
Я искренне надеюсь, что „Кобенфи“ будет помогать людям с менее болезненными побочными эффектами».
«Нынешние антипсихотики попросту отвратительны. Смотрите сами: следствием кумулятивного, хронического применения антидофаминергических препаратов (каковыми являются все антипсихотики, за исключением клозапина и „Кобенфи“), непрерывно и медленно отравляющих организм, является поздняя дискинезия (ПД). Нейролептический злокачественный синдром (НЗП) — по сути как тяжелая острая передозировка такими лекарствами. Гораздо более мягкая, локализованная и несистемная версия НЗП — острая дистоническая реакция (ОДР), которая, соответственно, является тяжелой формой экстрапирамидных побочных эффектов (ЭПЭ).
Так вот, ПД похожа на витилиго и так же сильно стигматизирует, НЗП подобен септическому шоку, ОДР напоминает тяжелый приступ крапивницы, ну а ЭПЭ — словно многолетняя аллергия».
«В ходе работы менеджером по клиническим испытаниям в одной из компаний „Большой фармы“, я непосредственно наблюдал за расходами на клинические испытания и количеством исследований, необходимых для вывода одного препарата на рынок. Общие затраты обычно исчисляются миллиардами долларов для одного лекарства. Все эти испытания необходимы для того, чтобы убедить регуляторные органы по всему миру в безопасности и эффективности лечения, прежде чем оно будет одобрено. Никто не хочет повторения трагедии с талидомидом.
К пример, бюджет на только одно международное исследование фазы III в 17 странах и с 350 пациентами составлял около 500 миллионов долларов. Дополнительно проводилось два похожих параллельных исследования. Таким образом, всего выходило 1,5 миллиарда долларов. Сюда необходимо добавить расходы на все предшествовавшие этапы, включавшие исследования in vitro, на животных, фазы I и II, а также рабочее время ученых, дата-менеджеров, статистиков, представителей регуляторных органов, медицинских писателей, юристов, административной поддержки и т. п.
Короткое патентное окно в двадцать с лишним лет ограничивает срок существования препарата, поэтому цены на лекарства устанавливаются таким образом, чтобы окупить затраты на разработку, производство, рекламу и, конечно, зарплаты руководителей и доходы акционеров — и всё это в течение довольно короткого времени, прежде чем препарат может быть выпущен другими компаниями в качестве дженерика. Ни в коем случае не хочу сказать, что фармкомпании — ангелы или что не нужно улучшать весь процесс, но разработка медицинских препаратов стоит безумно дорого».
«Шизофрения — очень сложное заболевание, когда нет двух одинаковых случаев. Лечение должно подбираться индивидуально под каждого пациента. Согласен, это легче сказать, чем сделать. Если близкий человек не отвечает должным образом на традиционную фармакотерапию, имеет смысл попробовать метод так называемого ассертивного лечения в сообществе (Assertive Community Treatment). Это интенсивный и высокоинтегрированный подход, признанный специалистами по реабилитации как практика, основанная на доказательствах».
«Моему нежному, умному, красивому и спортивному сыну поставили диагноз шизофрении 20 лет назад, после возвращения с войны в Ираке. Жидкий клозапин стал его спасением, с тех пор как его прописали два года назад. Каждый вечер он принимает дозу в 7 мл, размешанную в небольшом стакане сидра. Как его мать, я настолько устала от переживаний, но всё равно скажу следующее: я обрадуюсь только тогда, когда кто-нибудь придумает лекарство, которое смягчит негативные симптомы шизофрении. Доказанных исследований и прогресса в решении проблемы пожизненных, разрушающих качество жизни, негативных симптомов этого ужасного заболевания нет нигде.
Негативные симптомы шизофрении: бедность мышления, бедность речи, социальная замкнутость, неспособность чувствовать или выражать удовольствие, отсутствие мотивации, неспособность действовать спонтанно, дезорганизованное мышление, пренебрежение личной гигиеной…».
«Фантастические новости! Как координатор медицинских услуг, я работала со многими людьми, страдающими шизофренией, которые с трудом придерживаются лечения антипсихотическими препаратами, причем побочные эффекты являются основным фактором отказа от терапии. Здоровые люди даже не представляют, насколько ужасными могут быть побочные эффекты. Больные спят по десять с лишним часов и всё равно чувствуют усталость, набирают 25–45 кг, мучаются от мышечной ригидности и тремора. И всё это на фоне полного отсутствия какой-либо мотивации, эмоций и чувств. Шизофрения попросту лишает людей человечности».
«Главная проблема шизофрении, как мне кажется, в том, что страдающие этим заболеваниями не считают себя больными (анозогнозия) и отказываются принимать лекарства. Так что не уверен, что еще одно лекарство поможет. Нам нужно вернуть и финансировать тип психиатрической клиники, который является более прогрессивным, чем учреждения старой школы. Для тех, кто сетует о семьях, выбрасывающих своих психически больных родственников на улицу, вы не имеете ни малейшего представления о том, что происходит на самом деле. Эта болезнь невероятно разрушительна, и я никому не пожелаю ее. К тому же наблюдать за тем, как ваш близкий впадает в психическое расстройство, довольно страшно, особенно если у него мания. Вы не только боитесь за свою жизнь, но и попросту не хотите находиться рядом, так как заболевание поглощает всех и вся в доме».
«Сравните и противопоставьте: „Кобенфи“ против шизофрении и „Вегови“ против Error! Post not found for word:ожирения — оба дорогостоящи и оба революционны. Однако если первый заставляет задаваться вопросом, могу ли я себе его позволить, то второй принуждает к вопросу, где я могу его достать».
«Можно было бы занять позицию сторонников психоанализа (например, лакановского), которые, ловко манипулируя сверхсложной словесной тарабарщиной, пытаются убедить нас, что лечить психические расстройства, включая шизофрению, можно вообще без каких-либо препаратов. Но это сказки! Никакой психологический и биопсихосоциальный подход к ментальным болезням, несмотря на десятилетия пропаганды и внедрений, не дает того эффекта, который предоставляют фармакологические вмешательства, пусть даже не особо удачные и не слишком безопасные. Нейронауки — вот путь вперед. Плохо, что соответствующие результаты не находят применения в клинической практике: возможно, из-за корыстных интересов».
«Если вся эта история с разработкой „Кобенфи“ правдива, получается, Eli Lilly тупая как пробка. Как можно было пропустить столь перспективный препарат? Кажется, кто-то что-то недоговаривает.
Не исключено, информация о ксаномелине просто не дошла до нужных людей, пока другие решили похоронить проект, по каким-либо причинам прикрывая свою задницу и отвлекая руководство от плохих новостей.
С другой стороны, возможно, они посчитали, что лекарство с непереносимыми побочными эффектами типа сильной тошноты вряд ли ждет коммерческий успех, а на поиск способов от нее избавиться менеджмент необходимых ресурсов не выделял. Максимизировать прибыль и минимизировать траты — вот главная забота каждой компании».
«Большинство людей совершенно не осведомлены о трагедии шизофрении, преследующей общество. Считается, что бездомный, разговаривающий сам с собой, виноват в своих проблемах исключительно по причинам выпивки, наркотиков или асоциальности, когда на самом деле он потерял жилище или был выброшен на улицу родственниками из-за заболевания, несущего страшную разрушительную силу».
«Что ж, посмотрим, что из этого выйдет. Было бы неплохо, если бы они больше сосредоточились на профилактике шизофрении. Известно, что она манифестирует из-за сочетания генов и факторов окружающей среды. Что если проверять новорожденных на генетическую предрасположенность, а затем предупреждать воздействие соответствующих триггеров? Это вполне осуществимо. Взять, к примеру, ту же фенилкетонурию: с ней справляются именно таким образом. Всё, разумеется, упирается в поиск ответственных генов и триггеров».
«Еще одна новая таблетка от старой болезни. Надеюсь, она окажется намного лучше, чем арипипразол и другие нейролептики.
Решение проблемы психических заболеваний, по-видимому, кроется в мозге. Классический вопрос: где находится разум — в мозгу или в сердце — требует ответа. Правильно принятая таблетка спасает от тюремного заключения, разлуки или чего-то вредного. Не хлебом единым жив человек — так и здесь: излечит ли новая таблетка такую сложную и многообразную болезнь, как шизофрения?
Во время бредовых состояний сигнальные цепи в мозге срабатывают беспорядочно. Отключение этих участков в префронтальной коре помогает, хотя и в ограниченной степени. Терапия перестраивает эти неправильно работающие нейроны, и на это требуется не один год. Как уход от заучивания наизусть фрагментов текстов в начальных классах школы является началом настоящего обучения, так и исцеление начинается с различения иллюзий и реальности.
Когда человек стремится к тому, что, по его мнению, есть хорошо и творит добро, душа не может быть проигнорирована. Здоровое тело и разум с инстанцией универсальной души сознания, находящиеся в гармонии, — вот сущность, в которой исцеление может продолжаться. Когда триада из тела, души и разума находится в равновесии, то и химия мозга находится в таком же состоянии.
Медицина может быть буфером для поддержания естественного баланса. Что бы ни случилось с таргетной терапией, квантовая нейронаука проложит путь к более глубокому пониманию механизмов в мозге и возможным чудо-пилюлям.
Инь–ян либо огонь–воздух–вода–земля — то, как древние пытались описать процессы в физиологии человека, заставляет меня задуматься. Наравне с тем, как есть шарлатаны вроде алхимиков, натуропатов, божественных целителей и продавцов змеиного масла, есть и умные люди, пытающиеся помочь нуждающимся. До сих пор никто не объединил электромагнитное поле и гравитационное поле. Проблема разум–тело, надеюсь, скоро будет решена. Изучение мозговых волн и ясновидения приводит, скорее, к совпадениям, нежели корреляции.
Вот такой мой взгляд неспециалиста».
Extras
Corporate
Karuna Therapeutics. Corporate Presentation. November, 2023. [PDF]
Schizophrenia
Schizophrenia. Fact Sheets. Karuna Therapeutics. [PDF]
Schizophrenia. World Health Organization (WHO). [Source]
What Is Schizophrenia? American Psychiatric Association. [Source]
Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017 Sep 16;390(10100):1211-1259. [Source]
Premature Mortality Among Adults With Schizophrenia in the United States. JAMA Psychiatry. 2015 Dec;72(12):1172-81. [Source]
Psychosis in Alzheimer’s Disease
2024 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimer’s Association. [Source]
Psychosis in Alzheimer’s disease. Biol Psychiatry. 2014 Apr 1;75(7):542-52. [Source]
Medical Conferences
Further Evaluation of the Procognitive Effect of KarXT in Acutely Symptomatic Schizophrenia: Consideration of Cognitive Subdomains and Methodological Factors. ISCTM 2024. [PDF]
Long-Term Metabolic Outcomes Associated With KarXT (Xanomeline and Trospium): Interim Results From Pooled, Long-Term Safety Studies EMERGENT-4 and EMERGENT-5. SIRS 2024. [PDF]
The Impact of KarXT on Cognitive Impairment in Acute Schizophrenia: Replication in Pooled Data From Phase 3 Trials. SIRS 2024. [PDF]
Maintenance of Efficacy of KarXT (Xanomeline and Trospium) in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Long-Term Safety of KarXT (Xanomeline and Trospium) in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Blinded Remote Ratings of Site-Based PANSS Interviews Address Functional Unblinding in a Study of Acute Exacerbation of Psychosis in Schizophrenia. SIRS 2024. [PDF]
Potential Impact of KarXT on Negative Symptoms in Acute Schizophrenia: An Analysis of Pooled Data From 3 Trials. CNS 2023. [PDF]
Design of ADEPT-2, a Phase 3, Parallel-Group Study to Evaluate KarXT (Xanomeline-Trospium) as a Treatment for Psychosis Associated With Alzheimer’s Disease. AAIC 2023. [PDF]
KarXT (Xanomeline–Trospium) for the Treatment of Agitation in Schizophrenia: PANSS-EC Results From Three Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. ACNP 2023. [PDF]
KarXT (Xanomeline–Trospium) Demonstrates Broad Efficacy in People With Schizophrenia Across a Wide Range of Demographic Subgroups: Pooled Results From the 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. ACNP 2023. [PDF]
The Muscarinic Agonist Xanomeline Demonstrates Antipsychotic Activity and Augments Clinical Antipsychotics in Rodent Behavioral Models of Psychosis. ACNP 2023. [PDF]
Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline-Trospium) in the Phase 3 EMERGENT-2 Trial. APA 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Patients With Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. ASCP 2023. [PDF]
Site-Independent Replication of Clinical Metrics in a Study of KarXT in Subjects With an Acute Exacerbation of Psychosis in Schizophrenia. ASCP 2023. [PDF]
Efficacy and Safety of KarXT in Schizophrenia: Post Hoc Analysis of the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT-2 Trial. CINP 2023. [PDF]
Onset, Duration, and Severity of Adverse Events With KarXT (Xanomeline–Trospium) in the Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 EMERGENT-3 Trial. ECNP 2023. [PDF]
Categorical Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline–Trospium) in the EMERGENT-3 Trial. ECNP 2023. [PDF]
The Potential Role of the M1/M4 Muscarinic Receptor Agonist KarXT in the Treatment of Cognitive Impairment in Patients With Schizophrenia. ECNP 2023. [PDF]
Pooled Analysis of EPS-Like Symptoms in the EMERGENT Program of KarXT in Schizophrenia. NEI 2023. [PDF]
Safety and Tolerability of KarXT (Xanomeline–Trospium): Pooled Results From the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. NEI 2023. [PDF]
Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Schizophrenia: Pooled Results From the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT Trials. NEI 2023. [PDF]
Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response With KarXT (Xanomeline-Trospium) in the Phase 3 EMERGENT-2 Trial. PSYCH 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 EMERGENT-3 Trial. PSYCH 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT in Patients With Schizophrenia in the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 EMERGENT-2 and EMERGENT-3 Trials. SIRS 2023. [PDF]
The Role of M1 and M4 Muscarinic Receptors in Cognitive Performance. SIRS 2023. [PDF]
Understanding the Role of M1 and M4 Muscarinic Receptors in Cognitive Circuits: Implications for Cognitive Improvement. SOBP 2023. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ACNP 2022. [PDF]
The Clinical Candidate Xanomeline Displays a Binate Orthosteric and Allosteric Binding and Pharmacological Profile at the M4 mAChR. ACNP 2022. [PDF]
Antipsychotic Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium): Analysis of Positive and Negative Syndrome Scale Categorial Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response in a Phase 2 Study. CPNP 2022. [PDF]
Evaluating KarXT (Xanomeline–Trospium) as a Treatment for Psychosis Associated With Alzheimer’s Disease Dementia: Design of the Phase 3, ADEPT-1, Relapse Prevention Study. CTAD 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ECNP 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). ECNP 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Schizophrenia in the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled EMERGENT-2 Trial. NEI 2022. [PDF]
Safety and Efficacy of KarXT (Xanomeline–Trospium) in Patients With Schizophrenia: Results From a Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial (EMERGENT-2). Psych Congress 2022. [PDF]
The Muscarinic Agonist Xanomeline Demonstrates Standalone Activity and Augments Clinical Antipsychotics in Rodent Behavioral Models of Psychosis. SIRS 2022. [PDF]
Acetylcholine as a Regulator of Dopamine Pathways: Rationale for Selective Muscarinic Agonists as Candidates for Antipsychotic Drug Development. SIRS 2022. [PDF]
The Potential of M1 Agonists to Treat Cognitive Impairment: Evidence From a Phase 2 Study of KarXT in Schizophrenia (EMERGENT-1). SIRS 2022. [PDF]
A Phase 3 Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Adjunctive KarXT in Patients With Inadequately Controlled Schizophrenia Symptoms: Clinical Rationale and Design (ARISE Study). SIRS 2022. [PDF]
Xanomeline’s Activity in Rodent Models of Psychosis: Role of Central Muscarinic Receptors and Augmentation by Risperidone and Aripiprazole. ACNP 2021. [PDF]
Characterizing the Antipsychotic Activity and Safety Profile of the Novel Muscarinic Agonist KarXT (Xanomeline + Trospium): Primary and Secondary Results from a Phase 2 Placebo-Controlled Trial in Schizophrenia. ASCP 2021. [PDF]
KarXT Treatment Improves Cognitive Performance in Cognitively Impaired Patients with Schizophrenia: A Post hoc Analysis of the Phase 2 EMERGENT-1 Study. ECNP 2021. [PDF]
Methodological approaches to outliers in cognitive assessment for schizophrenia: A post hoc analysis of the EMERGENT-1 study. ISCTM 2021. [PDF]
Understanding Why Muscarinic Receptor Agonists Have Antipsychotic Properties. NEI Synapse 2021. [PDF]
The M1/M4 Agonist Xanomeline in Combination with Trospium is Effective for Acute Treatment of Schizophrenia: PANSS Responder and PANSS 5-Factor Analyses of a Phase 2 Placebo-Controlled Inpatient Trial. SIRS 2021. [PDF]
The M1/M4 agonist xanomeline, in combination with the peripheral anticholinergic trospium, is effective for acute treatment of schizophrenia: results of a Phase 2 RCT comparing KarXT vs placebo. ACNP 2020. [PDF]
Molecular Mechanism of Antipsychotic Xanomeline’s Selectivity at Muscarinic Receptors. ACNP 2020. [PDF]
KarXT (a new mechanism antipsychotic based on xanomeline), is superior to placebo in patients with schizophrenia: Phase 2 clinical trial results. ASCP 2020. [PDF]
Site ratings versus site-independent ratings of PANSS interviews in a schizophrenia study. CNS 2020. [PDF]
Phase 2 trial results of KarXT (xanomeline + trospium) in patients with schizophrenia: superior efficacy to placebo across positive and negative symptoms and a favorable safety/tolerability profile. ECNP 2020. [PDF]
Site ratings versus site-independent ratings of PANSS interviews in a schizophrenia study. ICSTM 2020. [PDF]
KarXT (xanomeline, a muscarinic agonist plus trospium, a peripheral muscarinic antagonist) is superior to placebo in patients with schizophrenia: Phase 2 clinical trial results. SIRS 2020. [PDF]
Xanomeline plus trospium: A novel strategy to enhance pro-muscarinic efficacy and mitigate peripheral side effects. ASCP 2019. [PDF]
Scientific Publications
A network meta-analysis of KarXT and commonly used pharmacological interventions for schizophrenia. Schizophr Res. 2024 Sep 29:274:212-219. [Source]
Efficacy of KarXT on negative symptoms in acute schizophrenia: A post hoc analysis of pooled data from 3 trials. Schizophr Res. 2024 Sep 10:274:57-65. [Source]
Efficacy and Safety of Xanomeline-Trospium Chloride in Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2024 Aug 1;81(8):749-756. [Source]
Current Findings and Potential Mechanisms of KarXT (Xanomeline-Trospium) in Schizophrenia Treatment. Clin Drug Investig. 2024 Jul;44(7):471-493. [Source]
Xanomeline-Trospium in schizophrenia: A detailed review and comparison with the Institute for Clinical and Economic Review’s analysis. J Manag Care Spec Pharm. 2024 Jun;30(6):629-632. [Source]
The New Horizon of Antipsychotics beyond the Classic Dopaminergic Hypothesis-The Case of the Xanomeline-Trospium Combination: A Systematic Review. Pharmaceuticals (Basel). 2024 May 9;17(5):610. [Source]
Efficacy, safety, and tolerability of xanomeline for schizophrenia spectrum disorders: a systematic review. Expert Opin Pharmacother. 2024 Mar;25(4):467-476. [Source]
Muscarinic Receptor Activators as Novel Treatments for Schizophrenia. Biol Psychiatry. 2024 Mar 25:S0006-3223(24)01173-9. [Source]
Efficacy and safety of the muscarinic receptor agonist KarXT (xanomeline-trospium) in schizophrenia (EMERGENT-2) in the USA: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose phase 3 trial. Lancet. 2024 Jan 13;403(10422):160-170. [Source]
Muscarinic M1 and M4 receptor agonists for schizophrenia: promising candidates for the therapeutic arsenal. Expert Opin Investig Drugs. 2023 Jul-Dec;32(12):1113-1121. [Source]
Evidence of trospium’s ability to mitigate cholinergic adverse events related to xanomeline: phase 1 study results. Psychopharmacology (Berl). 2023 May;240(5):1191-1198. [Source]
Structural basis of efficacy-driven ligand selectivity at GPCRs. Nat Chem Biol. 2023 Apr;19(4):529. [Source]
Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonists as Novel Treatments for Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2022 Sep;179(9):611-627. [Source]
Effectiveness of KarXT (xanomeline-trospium) for cognitive impairment in schizophrenia: post hoc analyses from a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study. Transl Psychiatry. 2022 Nov 21;12(1):491. [Source]
Muscarinic acetylcholine receptors for psychotic disorders: bench-side to clinic. Trends Pharmacol Sci. 2022 Dec;43(12):1098-1112. [Source]
Safety and tolerability of KarXT (xanomeline-trospium) in a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with schizophrenia. Schizophrenia (Heidelb). 2022 Dec 3;8(1):109. [Source]
Antipsychotic Efficacy of KarXT (Xanomeline-Trospium): Post Hoc Analysis of Positive and Negative Syndrome Scale Categorical Response Rates, Time Course of Response, and Symptom Domains of Response in a Phase 2 Study. J Clin Psychiatry. 2022 May 11;83(3):21m14316. [Source]
Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia. N Engl J Med. 2021 Feb 25;384(8):717-726. [Source]
The M1/M4 preferring muscarinic agonist xanomeline modulates functional connectivity and NMDAR antagonist-induced changes in the mouse brain. Neuropsychopharmacology. 2021 May;46(6):1194-1206. [Source]
Striatal, Hippocampal, and Cortical Networks Are Differentially Responsive to the M4- and M1-Muscarinic Acetylcholine Receptor Mediated Effects of Xanomeline. ACS Chem Neurosci. 2019 Mar 20;10(3):1753-1764. [Source]
The M1/M4 preferring agonist xanomeline reverses amphetamine-, MK801- and scopolamine-induced abnormalities of latent inhibition: putative efficacy against positive, negative and cognitive symptoms in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2011 Oct;14(9):1233-46. [Source]
Selective muscarinic receptor agonist xanomeline as a novel treatment approach for schizophrenia. Am J Psychiatry. 2008 Aug;165(8):1033-9. [Source]
Xanomeline, an M1/M4 preferring muscarinic cholinergic receptor agonist, produces antipsychotic-like activity in rats and mice. Schizophr Res. 2000 May 5;42(3):249-59. [Source]
Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease. Arch Neurol. 1997 Apr;54(4):465-73. [Source]
PET study of the M1-agonists [11C]xanomeline and [11C]butylthio-TZTP in monkey and man. Dementia. 1996 Jul-Aug;7(4):187-95. [Source]
