Главное
«Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics) разработала «Асториив» (Astoriiv, ксаномелин + троспий) — новый препарат, предназначенный для лечения шизофрении.
Целью, поставленной «Каруна» в ходе разработки «Асториив», было сделать лечение шизофрении эффективнее с позиции более полного облегчения симптомов этого эндогенного полиморфного психического расстройства наряду с максимальным избавлением от нежелательных явлений, присущих всем существующим нейролептикам (антипсихотикам), ныне применяемым в терапии шизофрении.
«Асториив», в отличие от внедренных в клиническую практику противошизофренических препаратов, действует на дофаминовую нейропередачу непрямым путем, и потому он, если получит регуляторное одобрение, станет первой принципиально новой фармакотерапией шизофрении за более чем 50 лет.
Пероральный «Асториив», известный под кодовым обозначением KarXT, работает как двойной агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M1 и M4 в центральной нервной системе, которые, как предполагается, опосредуют позитивные, негативные и когнитивные симптомы шизофрении.
Решение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), в адрес которого «Каруна» в конце сентября 2023 года отправила регистрационное досье «Асториив», ожидается к вынесению к концу сентября 2024 года. Не исключено, предварительно регулятор созовет консультативный комитет из независимых экспертов, которые полноценно оценят профили безопасности и эффективности экспериментального лекарственного препарата [1].
Согласно прогнозам отраслевых обозревателей, пиковые ежегодные продажи «Асториив» вполне способны добраться до 1,2 млрд долларов.
Параллельно «Асториив» изучается в лечении психозов при болезни Альцгеймера.
«Асториив» (Astoriiv) — гипотетическое брендовое название KarXT.
Среди других предполагаемых торговых наименований KarXT: «Нудживо» (Nujivo), «Аджурнио» (Ajurnio), «Кобенфай» (Cobenfy), «Ньюксентро» (Neuxentro), «Ньюбенифай» (Neubenify).
На рынок «Асториив» поступит в 2024 году.
Согласно оценкам экспертов Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), годовая стоимость лечения шизофрении при помощи «Асториив» окажется приемлемой, если уложится в диапазон 16–20 тыс. долларов для американских пациентов [2].
В середине марта 2024 года «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) закрыла сделку покупки «Каруна» за 14 млрд долларов (12,7 млрд долларов наличными), о которой было объявлено в конце декабря 2023 года [3] [4].
Клинические подробности
Эффективность и безопасность KarXT были изучены в рамках масштабной клинической программы EMERGENT, составленной из трех завершенных плацебо-контролируемых испытаний EMERGENT-1 (NCT03697252) фазы II, EMERGENT-2 (NCT04659161) и EMERGENT-3 (NCT04738123) фазы III и продолжающихся исследований долгосрочной безопасности EMERGENT-4 (NCT04659174) и EMERGENT-5 (NCT04820309) фазы III.
Все три плацебо-контролируемые клинические испытания успешно подтвердили статистически значимое (p<0,0001) превосходство KarXT над контрольными группами, согласно изменению общего балла по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS).
Так, в EMERGENT-1, EMERGENT-2 и EMERGENT-3 этот показатель снизился в среднем на абсолютных 17,4; 21,2 и 20,6 пункта и относительно плацебо на 11,6; 9,6 и 8,4 пункта — в ходе применения KarXT дважды в день на протяжении 5 недель [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8].
Назначение KarXT привело к ослаблению как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении, оцененных по позитивной и негативной субшкалам PANSS и фактору Мардера.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), отмеченных в ходе терапии шизофрении при помощи KarXT: тошнота, диспепсия, рвота, запор, головная боль, гипертония, диарея, бессонница — все они характеризовалась легко-умеренной степенью выраженности.
Частоты таких характерных для существующих нейролептиков НЯ, как увеличение массы тела, седация, паркинсонизм, дистония, акатизия, подъем уровня пролактина, при приеме KarXT были сходными при назначении плацебо. Другими словами, продемонстрирован более чем приемлемый профиль безопасности.
Согласно результатам долгосрочного применения KarXT на протяжении одного года терапии шизофрении, лечение, осуществленное в рамках EMERGENT-4, привело к усредненному снижению на 33,3 пункта по шкале PANSS. Три четверти пациентов (свыше 75%) продемонстрировали более чем 30-процентное улучшение симптомов. Согласно оценке общего клинического впечатления (CGI), статус тяжести шизофрении испытуемых изменился с «выраженного заболевания» на «умеренное» или «легкое» [9].
Годичное назначение KarXT, изученное в ходе EMERGENT-4 и EMERGENT-5, подтвердило приемлемый профиль безопасности: отсутствовали НЯ, расхожие при терапии любыми из существующих нейролептиков, такие как увеличение веса, рост уровня пролактина, нейромоторные нарушения, сексуальные нарушения, седация. Что примечательно, у 65% пациентов масса тела, напротив, снизилась в среднем на 2,6 кг [10].
Среди наиболее распространенных НЯ при назначении KarXT: тошнота (у 20% пациентов), рвота (18%), запор (17%), гипертония (10%). Все НЯ носили легко-умеренную степень выраженности. Лечение по причине НЯ (главным образом из-за тошнота или рвоты) прекратили 15% испытуемых.
В 2025 году будут готовы результаты клинического испытания ARISE (NCT05145413) фазы III, в котором исследуется назначение KarXT в качестве дополнительного препарата к лечению шизофрении такими нейролептиками, как рисперидон (risperidone), палиперидон (paliperidone), арипипразол (aripiprazole), зипрасидон (ziprasidone), луразидон (lurasidone) или карипразин (cariprazine).
В 2026 году ожидается завершение клинических исследований ADEPT-1 (NCT05511363) и ADEPT-2 (NCT06126224) фазы III безопасности и эффективности KarXT в лечении психозов при болезни Альцгеймера.
Механизм действия
Прием антипсихотических лекарственных препаратов связан с такими нежелательными явлениями (НЯ), как экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, увеличение массы тела, нарушения обмена веществ и гиперпролактинемия, что способствует плохой приверженности к лечению и рецидивам психоза [1] [2]. Более того, у приблизительно 20–33% пациентов не удается добиться ответа на стандартное лечение, а у других остаются остаточные психотические симптомы [3]. По итогам многие пациенты с шизофренией характеризуются низким функциональным статусом и качеством жизни — несмотря на длительное лечение современными нейролептиками [4] [5].
Антипсихотики, одобренные для лечения шизофрении, действуют главным образом путем модуляции активности дофамина и серотонина. Предложено два поколения таких препаратов, отличающиеся соотношением сродства к D2-рецепторам дофамина и 5-HT2A-рецепторам серотонина: первое характеризуется высоким соотношением D2/5-HT2A, тогда как вторые — низким [6]. Тем не менее существуют основания полагать, что мускариновая холинергическая система также вовлечена в патофизиологию шизофрении [7] [8] [9] [10] [11].
Ксаномелин (xanomeline) — пероральный агонист мускариновых холинергических рецепторов, синтезированный в начале 1990-х гг. «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), не оказывает прямого воздействия на дофаминовые рецепторы [12] и преимущественно стимулирует мускариновые холинергические рецепторы центральных подтипов М1 и М4 [13]. Модуляция последних приводит к регуляции ключевых дофаминергических и глутаматергических цепей в головном мозге, которые считаются разбалансированными у пациентов, страдающих такими психоневрологическими заболеваниями, как шизофрения и болезнь Альцгеймера [14].
В исследованиях среди пациентов с болезнью Альцгеймера или шизофренией ксаномелин обеспечил большее купирование некоторых психотических симптомов, чем плацебо [15] [16]. Однако при этом наблюдались дозозависимые холинергические НЯ в виде тошноты, рвоты, диареи, потливости и гиперсаливации, опосредованные стимуляцией периферических мускариновых холинергических рецепторов.
Троспия хлорид (trospium chloride) — пероральный антагонист панмускариновых рецепторов, разрешенный в лечении гиперактивного мочевого пузыря [17]. Высокополярная структура этого третичного амина не позволяет ему достигать уровня обнаружения в спинномозговой жидкости, что исключает НЯ со стороны центральной нервной системы [18].
Исследования показали, что частота холинергических НЯ была приблизительно наполовину ниже при добавлении троспия к ксаномелину, чем при использовании одного ксаномелина [19]. Соответственно можно предположить, что терапевтические антипсихотические дозы ксаномелина стимулируют мускариновые рецепторы мозга, притом что добавление троспия ограничивает сопутствующие периферические холинергические НЯ [20].
