Главное
«Каруна терапьютикс» (Karuna Therapeutics) разработала новый препарат, предназначенный для лечения шизофрении.
Пероральная новинка, известная под кодовым обозначением KarXT и представляющая собой сочетание из ксаномелина (xanomeline) и троспия (trospium), работает как двойной агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M1 и M4 в центральной нервной системе, которые, как предполагается, опосредуют позитивные, негативные и когнитивные симптомы шизофрении. Поставлена цель сделать лечение шизофрении эффективнее с позиции более полного облегчения симптомов этого эндогенного полиморфного психического расстройства наряду с сужением спектра побочных реакций.
KarXT, в отличие от существующих препаратов, действует на дофаминовую нейропередачу непрямым путем, и потому он, если получит регуляторное одобрение, станет первой принципиально новой фармакотерапией шизофрении за более чем 50 лет.
Решение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), в адрес которого «Каруна» в конце сентября 2023 года отправила регистрационное досье, ожидается к вынесению во второй половине 2024 года. Не исключено, предварительно регулятор созовет консультативный комитет из независимых экспертов, которые полноценно оценят профили безопасности и эффективности KarXT.
Согласно прогнозам отраслевых обозревателей, пиковые ежегодные продажи KarXT вполне способны добраться до 1,2 млрд долларов.
Параллельно KarXT изучается в лечении психозов при болезни Альцгеймера.
Среди предполагаемых брендовых названий KarXT: «Кобенфай» (Cobenfy) и «Ньюксентро» (Neuxentro).
Клинические подробности
Эффективность и безопасность KarXT проверяются в рамках масштабной клинической программы EMERGENT, составленной из трех завершенных плацебо-контролируемых испытаний EMERGENT-1 (NCT03697252), EMERGENT-2 (NCT04659161) и EMERGENT-3 (NCT04738123) и продолжающихся исследований долгосрочной безопасности EMERGENT-4 (NCT04659174) и EMERGENT-5 (NCT04820309).
Все три плацебо-контролируемые клинические испытания успешно подтвердили статистически значимое (p<0,0001) превосходство KarXT над контрольными группами, согласно изменению общего балла по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS). Так, в EMERGENT-1, EMERGENT-2 и EMERGENT-3 этот показатель относительно плацебо изменился на 11,6; 9,6 и 8,4 пункта — в ходе применения KarXT дважды в день на протяжении 5 недель [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7].
Назначение KarXT также привело к ослаблению как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении, оцененных по позитивной и негативной субшкалам PANSS и фактору Мардера.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), отмеченных в ходе терапии шизофрении при помощи KarXT: тошнота, диспепсия, рвота, запор, головная боль, гипертония, диарея, бессонница — все характеризовалась легко-умеренной степенью выраженности.
Частоты таких характерных для существующих нейролептиков НЯ, как увеличение массы тела, седация, паркинсонизм, дистония, акатизия, подъем уровня пролактина, при приеме KarXT были сходными при назначении плацебо.
KarXT: механизм действия
Прием антипсихотических лекарственных препаратов связан с такими нежелательными явлениями (НЯ), как экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, увеличение массы тела, нарушения обмена веществ и гиперпролактинемия, что способствует плохой приверженности к лечению и рецидивам психоза [1] [2]. Более того, у приблизительно 20–33% пациентов не удается добиться ответа на стандартное лечение, а у других остаются остаточные психотические симптомы [3]. По итогам многие пациенты с шизофренией характеризуются низким функциональным статусом и качеством жизни — несмотря на длительное лечение современными нейролептиками [4] [5].
Антипсихотики, одобренные для лечения шизофрении, действуют главным образом путем модуляции активности дофамина и серотонина. Предложено два поколения таких препаратов, отличающиеся соотношением сродства к D2-рецепторам дофамина и 5-HT2A-рецепторам серотонина: первое характеризуется высоким соотношением D2/5-HT2A, тогда как вторые — низким [6]. Тем не менее существуют основания полагать, что мускариновая холинергическая система также вовлечена в патофизиологию шизофрении [7] [8] [9] [10] [11].
Ксаномелин (xanomeline) — пероральный агонист мускариновых холинергических рецепторов, синтезированный в начале 1990-х гг. «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), не оказывает прямого воздействия на дофаминовые рецепторы [12] и преимущественно стимулирует мускариновые холинергические рецепторы центральных подтипов М1 и М4 [13]. Модуляция последних приводит к регуляции ключевых дофаминергических и глутаматергических цепей в головном мозге, которые считаются разбалансированными у пациентов, страдающих такими психоневрологическими заболеваниями, как шизофрения и болезнь Альцгеймера [14].
В исследованиях среди пациентов с болезнью Альцгеймера или шизофренией ксаномелин обеспечил большее купирование некоторых психотических симптомов, чем плацебо [15] [16]. Однако при этом наблюдались дозозависимые холинергические НЯ в виде тошноты, рвоты, диареи, потливости и гиперсаливации, опосредованные стимуляцией периферических мускариновых холинергических рецепторов.
Троспия хлорид (trospium chloride) — пероральный антагонист панмускариновых рецепторов, разрешенный в лечении гиперактивного мочевого пузыря [17]. Высокополярная структура этого третичного амина не позволяет ему достигать уровня обнаружения в спинномозговой жидкости, что исключает НЯ со стороны центральной нервной системы [18].
Исследования показали, что частота холинергических НЯ была приблизительно наполовину ниже при добавлении троспия к ксаномелину, чем при использовании одного ксаномелина [19]. Соответственно можно предположить, что терапевтические антипсихотические дозы ксаномелина стимулируют мускариновые рецепторы мозга, притом что добавление троспия ограничивает сопутствующие периферические холинергические НЯ [20].
