Главное
«Санофи» (Sanofi) заплатит «Тева фармасьютикал индастриз» (Teva Pharmaceutical Industries) авансом 469 млн евро (500 млн долларов) за доступ к экспериментальному лечению воспалительных заболеваний кишечника.
Если проект себя оправдает, французский фармгигант выдаст израильскому дженериковому локомотиву еще до 940 млн евро (1 млрд долларов). Соглашение также предусматривает, что расходы на разработку и прибыль от реализации готового препарата будут делиться поровну.
В случае регуляторного одобрения «Тева» будет продавать препарат в Европе, Израиле и еще на некоторых территориях, тогда как «Санофи» займется торговлей в США, Японии, других азиатских странах и остальном мире.
Партнерство вращается вокруг TEV-48574 — полностью человеческого моноклонального антитела против TNF-подобного лиганда 1A (TL1A), также известного как ингибитор роста эндотелия сосудов (VEGI). Препарат-кандидат характеризуется субнаномолярной аффинностью к TL1A, высокой селективностью в отношении блокирования связывания TL1A с DR3 (а не DcR3), повышенной потентностью в сравнении с другими TL1A-блокаторами.
TEV-48574, назначаемый подкожными инфузиями каждые две недели, проходит два клинических испытания фазы IIb, NCT05668013 и NCT05499130, лечения язвенного колита и болезни Крона. Промежуточные результаты будут собраны во второй половине 2024 года. Регистрационная клиническая проверка фазы III намечена к запуску в 2025 году.
Если всё пройдет удачно, коммерческий дебют TEV-48574 состоится приблизительно в 2028 году.
В дальнейшем, не исключено, TEV-48574 подключит другие показания. Во всяком случае, с лечением астмы он более-менее справился: клиническое исследование NCT04545385 фазы II продемонстрировало определенные тенденции к улучшению контроля над заболеванием.
- Teva & Sanofi transformative anti-TL1A collaboration. Teva Pharmaceutical Industries, October 4, 2023 [PDF].
Биология TL1A
Лиганд 1A, подобный на фактор некроза опухоли (TL1A), также известный как ингибитор роста эндотелия сосудов (VEGI) и член 15 суперсемейства фактора некроза опухоли (TNFSF15), является, как и другие представители суперсемейства лигандов фактора некроза опухоли (TNF), гомотримерным. TL1A, будучи битопическим белком II типа, и расщепляется эндогенными протеазами с образованием растворимой формы. Активны как мембраносвязанная, так и растворимая формы.
TL1A экспрессируется на низком уровне эндотелиальными клетками в нормальном состоянии [1] и на более высоком уровне — тканевыми макрофагами, лимфоцитами собственной пластинки слизистой оболочки (lamina propria) и дендритными клетками CD11chigh в условиях воспаления [2] [3].
Известно два рецептора TL1A: рецептор смерти 3 (DR3, TNFRSF25) и рецептор-ловушка 3 (DcR3, TNFRSF6b). DR3 конститутивно экспрессируется на низком уровне на T-, B- и NK-клетках; экспрессия растет при активации клеток [4]. Для активации DR3 достаточно растворимого TL1A [5]. Проходящий через DR3 сигнал активирует сигнальный путь NF-κB и является одновременно костимулирующим и антиапоптотическим на Т-клетках [1] [6].
Кроме того, DR3 содержит канонический домен смерти семейства TNF-рецепторов и может быть проапоптотическим, если сигнальный путь NF-κB не активирован [7].
DcR3 представляет собой растворимый рецептор-ловушку, который также связывается другими членами TNF-суперсемейства — лигандом FAS и LIGHT.
Сигнализация DR3 не является основным фактором иммунитета: она, скорее, усиливает активацию при определенных условиях. Сообщалось, что она усиливает Th1-ответы за счет синергизма с интерлейкином 12 (IL-12) [2] [8] и Th17-ответы — за счет синергизма с интерлейкином 23 (IL-23) [9] [10].
Блокада TL1A в мышиных моделях колита, вызванного декстраном сульфата натрия (DSS), уменьшала патологию заболевания и генерацию Th1- и Th17-клеток [10] [11].
Нейтрализация TL1A моноклональным антителом в мышиной модели привела к обратимому развитию фиброза толстой кишки до довоспалительного уровня — благодаря снижению экспрессии факторов роста соединительной ткани [12].
Аналогичным образом в мышиной модели острого колита, вызванного 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) и зависящего от интерферона гамма (IFN-γ) из клеток Th1, антитело против TL1A предотвращало потерю веса и гистологические признаки воспаления [11].
Во многих полногеномных исследованиях ассоциаций были выявлены полиморфизмы в локусе TNFSF15, обусловливающие генетическую предрасположенность к болезни Крона и язвенному колиту [13].
TL1A важен для устойчивого патологического Th2-ответа, а блокада TL1A нейтрализующими антителами уменьшала воспаление и уровень цитокинов интерлейкина 4 (IL-4), интерлейкина 5 (IL-5) и интерлейкина 13 (IL-13) в мышиной модели овальбумин-индуцированной астмы [14]. Сигнализация TL1A через DR3 также усиливала патогенность Th9-клеток в аллергических реакциях [15].
TL1A был идентифицирован как фактор экспансии врожденных лимфоидных клеток группы 2 (ILC2) и способен вызывать повышение продукции IL-5 и IL-13 этим типом клеток [16] [17]. Последние считаются основными факторами астма-ассоциированного воспаления, причем как в животных моделях [18], так и при заболеваниях человека [19], что подразумевает значительную роль TL1A в индукции астмы.
Экспериментальный конвейер
Интерес к терапевтической блокаде TL1A проявляют и другие игроки фармотрасли. Это не случайно, поскольку соответствующие экспериментальные препараты характеризуются более чем высокой эффективностью наряду с весьма приемлемым профилем безопасности без каких-либо удручающих нежелательных явлений. Фактически нас ждет решительно новый этап борьбы с воспалительными заболеваниями кишечника — язвенным колитом и болезнью Крона.
Merck & Co. / Prometheus Biosciences
В середине июня 2023 года «Мерк и Ко» (Merck & Co.), выложившая 10,8 млрд долларов, закрыла сделку поглощения «Прометеус байосайенсиз» (Prometheus Biosciences) с ее ведущим препаратом-кандидатом PRA023 (MK-7240), гуманизированным моноклональным IgG1-антителом против TL1A.
В начале декабря 2022 года «Прометеус» поделилась результатами 12-недельных клинических исследований ARTEMIS-UC (NCT04996797) фазы II и APOLLO-CD (NCT05013905) фазы IIa, которые проверили PRA023, назначаемый внутривенными инфузиями, в лечении активных умеренно-тяжелых язвенного колита или болезни Крона соответственно. На волне благостных известный биржевые котировки «Прометеус» прибавили 250%.
Лечение язвенного колита при помощи PRA023 вывело к клинической ремиссии 26,5% пациентов — против 1,5% в группе плацебо (p<0,0001). Эндоскопические улучшения были отмечены у 36,8% испытуемых — против 6,0% (p<0,0001). Клинический ответ был зафиксирован у 66,2% участников — против 22,4% (p<0,0001).
Лечение болезни Крона назначением PRA023 обеспечило выход к клинической ремиссии и эндоскопический ответ для 49,1% и 26,0% пациентов соответственно — в сравнении с 16- и 12-процентными частотами, судя по историческим плацебо-данным.
- ARTEMIS-UC phase 2 and APOLLO-CD phase 2a: Data readouts. Prometheus Biosciences, December 7, 2022 [PDF].
- PRA023 demonstrated efficacy and favorable safety as induction therapy for moderately to severely active UC: Phase 2 ARTEMIS-UC study results. Prometheus Biosciences, ECCO’23 Congress [PDF].
- The anti-TL1A antibody PRA023 demonstrated proof-of-concept in Crohn’s disease: Phase 2a APOLLO- CD study results. Prometheus Biosciences, ECCO’23 Congress [PDF].
Следует понимать, что исследования, осуществленные «Прометеус», пригласили глубоко пролеченных пациентов, которые либо зависели от кортикостероидной терапии (то есть продолжали ей следовать), либо характеризовались отсутствием, недостаточностью или потерей ответа на предшествовавшее лечение либо его непереносимостью.
Так, например, в случае язвенного колита испытуемые должны были ранее пройти терапию как минимум одним из следующих классов препаратов: кортикостероиды, иммуносупрессанты, TNF-блокаторы, антиинтегрины, моноклональные антитела против IL-12/IL-23, модуляторы S1PR.
В случае болезни Крона рефрактерность пациентов очевидна: 71% больных ранее получили хотя бы один биологический препарат, а 53% — два или более.
Мощная эффективность PRA023 сравнима с таковой для сильных препаратов авторства «ЭббВи» (AbbVie): JAK1-ингибитора «Ранвэк» (Rinvoq, упадацитиниб) и IL-23-блокатора «Скайризи» (Skyrizi, рисанкизумаб) — при сохранении должного профиля безопасности.
Продолжается клиническое исследование ATHENA-SSc-ILD (NCT05270668) фазы II, тестирующее PRA023 в лечении системного склероза, ассоциированного с интерстициальной болезнью легких.
Pfizer / Roivant Sciences
«Телавант» (Telavant), запущенная в декабре 2022 года в составе «Ройвант сайенсиз» (Roivant Sciences), разрабатывает RVT-3101 (PF-06480605), полностью человеческое моноклональное антитело против TL1A. Предприятие сформировано при участии «Пфайзер» (Pfizer), которая предоставила это лекарственное соединение и которая владеет 25-процентной долей, а также коммерческими правами на реализацию готового препарата за пределами США и Японии.
В середине июля 2023 года прошел слух, будто «Рош» (Roche) выказала интерес к покупке RVT-3101. Сумма сделки может превысить 7 млрд долларов.
В начале января 2023 года были раскрыты результаты 12-недельного индукционного периода 52-недельного клинического исследования TUSCANY-2 (NCT04090411) фазы IIb среди пациентов с активным умеренно-тяжелым язвенным колитом, получавших ежемесячные подкожные инъекции RVT-3101 в разных дозах (50,150 или 450 мг), причем без традиционной нагрузочной дозы.
Клиническая ремиссия оказалась справедливой для 32% пациентов лечившихся RVT-3101, — против 12% в группе плацебо (p=0,01). Эндоскопические улучшения были отмечены у 40% — против 19% (p=0,01).
В конце июня 2023 года были опубликованы результаты хронического лечения язвенного колита, осуществленного на протяжении 40 недель после индукционного периода: клиническая ремиссия — 36% против 29%, эндоскопические улучшения — 50% против 36%, эндоскопическая ремиссия — 21% против 11%. Указанные показатели справедливы для тех доз RVT-3101, которые отобраны для предстоящего испытания фазы III.
- RVT-3101: TUSCANY-2 induction period data presentation. Roivant Sciences, January 2023 [PDF].
- RVT-3101: TUSCANY-2 chronic period data presentation. Roivant Sciences, June 2023 [PDF].
В конце июля 2023 года было положено начало клиническому испытанию TAHOE (NCT05910528) фазы II, обкатывающему RVT-3101 в лечении активной умеренно-тяжелой болезни Крона.
