«Амджен» (Amgen) приобретет «Файв прайм терапьютикс» (Five Prime Therapeutics), которая разрабатывает бемаритузумаб (bemarituzumab) — перспективное моноклональное антитело, предназначенное для первоочередного лечения неоперабельного FGFR2b-положительного HER2-отрицательного рака желудка или пищеводно-желудочного соустья.
Сумма сделки, ожидаемой к закрытию к концу второго квартала, — приблизительно 1,9 млрд долларов наличными: из расчета по 38 долларов за акцию «Файв прайм» (78% премиальных).
На экспериментальном конвейере «Файв прайм» есть и другие препараты-кандидаты, которые, как утверждается, органично дополнят онкологическую экспертизу «Амджен».
Если бемаритузумаб подтвердит свою состоятельность в ходе регистрационного клинического испытания, нас ждет первое новое за более чем десятилетие таргетное лечение рака желудка.
Для пущего понимания оптимистичного будущего: во-первых, на рак желудка с FGFR2b-положительным опухолевым статусом приходится треть всех его диагнозов, во-вторых, на долю HER2-положительного рака желудка выпадает не более 10–20% его случаев. Другими словами, бемаритузумаб окажется пригодным для лечения весьма обширной популяции пациентов.
Существуют также весомые предпосылки, что бемаритузумаб результативно сработает и при других FGFR2b-экспрессирующих онкологических заболеваниях.
Бемаритузумаб: успехи лечения рака желудка
«Мосмедпрепараты» подробно рассказывали о результатах клинической проверки бемаритузумаба в материале «Бемаритузумаб: прорыв в лечении рака желудка».
Если кратко, клиническое исследование FIGHT (NCT03694522) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) среди взрослых пациентов (n=155) с прежде нелеченным и неоперабельным (местнораспространенным или метастатическим) раком (аденокарцинома) желудка или пищеводно-желудочного соустья, опухоли которых положительны по FGFR2b (сверхэкспрессия FGFR2b и/или амплификация гена FGFR2) и отрицательны по HER2, показало, что добавление бемаритузумаба к стандартной химиотерапевтической схеме mFOLFOX6 (лейковорин, фторурацил, оксалиплатин) вчистую опередило назначение только последней.
Группа бемаритузумаба продемонстировала улучшение всех клинически значимых показателей, включая частоту общего ответа (ORR), выживаемость без прогрессирования (PFS), общую выживаемость (OS).
Единственной претензией к бемаритузумабу стал профиль его безопасности: 67% пациентов столкнулись с отрицательными побочными реакциями со стороны роговицы, такими как сухость глаз (26% испытуемых), кератит (16%), помутнение поля зрения (15%), точечный кератит (15%), дефекты эпителия роговицы (11%), — против 10% участников в группе контроля.
Впрочем, случаев отслоения сетчатки не наблюдалось. Корнеальная токсичность разрешилась у 60% пациентов по прошествии медианных 22 недель. Тем не менее 22% больным пришлось прервать курс лечения бемаритузумабом из-за проблем с роговицей.
Бемаритузумаб: механизм действия
Бемаритузумаб (bemarituzumab, FPA144) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG1-антитело против рецептора типа 2b фактора роста фибробластов (FGFR2b, FGFR2IIIb). Бемаритузумаб связывает и ингибирует FGFR2b на поверхности злокачественных клеток, тем самым препятствуя связыванию FGFR2b со своими лигандами — факторами роста фибробластов 7, 10 и 22 (FGF7, FGF10 и FGF22), которые промотируют опухолевый рост.
«Мосмедпрепараты» подробно рассказывали о механизме действия бемаритузумаба в материале «Бемаритузумаб: прорыв в лечении рака желудка».
Five Prime Therapeutics: лекарственный конвейер
Помимо бемаритузумаба «Файв прайм» занимается разработкой других иммуноонкологических экспериментальных лекарственных соединений. Да, невероятный клинический успех, порожденный появлением блокаторов PD-(L)1 и CTLA-4, сделал возможным эффективное лечение онкологических заболеваний. Увы, многие пациенты не отвечают на указанные ингибиторы иммунных контрольных точек, и потому существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в новых лекарственных препаратах, таргетирующих иные иммуносупрессивные механизмы, благодаря которым опухоли уходят от иммунологических ответов.
FPT155
FPT155 — рекомбинантный белок, составленный из внеклеточного домена растворимого CD80, слитого с кристаллизующимся фрагментом (Fc) человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1). FPT155 обладает свойствами иммунной стимуляции, ингибирования иммунных контрольных точек, противоопухолевой активности.
CD80 (B7.1) — костимулирующий трансмембранный белок, экспрессируемый на активированных антигенпрезентирующих клетках (APC), вовлеченный в модуляцию примирования и активации T-клеток, являющийся рецептором для CD28 и CTLA4 на поверхности T-клеток.
CD80-мотив FPT155 таргетирует и связывает CD28 — белок, экспрессируемый почти всеми T-хелперами CD4+ и приблизительно половиной T-киллеров CD8+, обеспечивающий костимулирующие сигналы, необходимые для T-клеточной активации и выживаемости. Стимуляция T-клеток посредством CD28 и в присутствии сигнализации антигенного T-клеточного рецептора (TCR) инициирует костимуляцию T-клеточных ответов, включая активацию наивных и T-клеток памяти. Указанное отражается запуском опосредованного цитотоксическими T-лимфоцитами (CTL) противоопухолевого иммунного ответа.
CD80-мотив FPT155 также таргетирует и связывает антиген 4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA4, CD152), который экспрессируется регуляторными T-клетками и активированными T-клетками и который, выступая иммунной контрольной точкой, подавляет иммунные ответы. CTLA4 гомологичен CD28, и оба связываются с CD80 и CD88 на APC, причем CTLA4 это делает с усиленной аффинностью и авидностью, нежели CD28, что наделяет его конкурентными преимуществами связывания; по итогам ингибирующие сигналы CTLA4 довлеют над стимулирующими сигналами CD28.
Связывание FPT155 с CTLA4 отражается препятствованием связывания последнего с эндогенным CD80. Это результирует усилением: стимулирующего взаимодействия CD80–CD28, сигнализации CD28, дерепрессии (повторной активации) T-клеток в опухолевом микроокружении.
Следует понимать, что FPT155 не является суперагонистом CD28. В свое время с треском провалился многообещающий CD28-суперагонист терализумаб (theralizumab), не требующий присутствия TCR: его применение вызвало синдром выброса цитокинов, причем в тяжелой жизнеугрожающей форме. Кроме того, FPT155, в отличие от того же «Ервоя» (Yervoy, ипилимумаб), блокатора CTLA4 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), запускает активацию и пролиферацию даже тех T-клеток, которые не экспрессируют CTLA4. Есть мнение, что активность растворимого CD80-мотива FPT155 сравнима или превосходит таковую у других агонистов T-клеток, таких как лиганды GITR, OX40, 4-1BB.
Клиническое испытание NCT04074759 фазы I проверяет мононазначение FPT155 и в сочетании с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), в лечении распространенных солидных опухолей, — неоперабельных, местнораспространенных или метастатических, прогрессировавших после всех курсов стандартной терапии или непригодных к таковой. Считается, что синергия механизмов действия FPT155 и пембролизумаба себя оправдает: «Бристол-Майерс Сквибб» неоднократно доказала разумность комбинации из PD-1-блокатора «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и «Ервоя».
FPA157
FPA157 представляет собой моноклональное антитело против CCR8, усиливающее антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (ADCC) и вызывающее опосредованное естественными киллерами (NK) уничтожение клеток-мишеней — для устранения преимущественно регуляторных T-клеток (Treg) CCR8+ из опухолевого микроокружения.
Регуляторные T-клетки подавляют иммунные ответы в опухолевом микроокружении посредством разнообразных супрессивных механизмов. Системные лекарственные средства, нацеленные на Treg, лишены специфичности к внутриопухолевым Treg и могут истощать пул эффекторных клеток, тем самым нарушая баланс: критически важная роль Treg состоит в поддержании иммунного гомеостаза и предотвращении аутоиммунных реакций.
C-C-рецептор хемокина 8 (CCR8) — хемокиновый рецептор, избирательно экспрессирующий на активированных внутриопухолевых Treg и необходимый для реализации одного из механизмов иммуносупрессии, опосредованного Treg CCR8+. Высокий уровень последних при онкологических заболеваниях коррелирует с иммунной толерантностью, плохой общей выживаемостью, недостаточным терапевтическим ответом на химиопрепараты.
BMS-986258
BMS-986258 — моноклональное антитело против TIM-3, располагающее противоопухолевыми свойствами ингибитора иммунной контрольной точки. Это проект, совместный с «Бристол-Майерс Сквибб».
T-клеточный иммуноглобулин и домен 3 муцина (TIM-3, HAVCR2) — трансмембранный белок, экспрессирующий на T-хелперах типа 1 (Th1) CD4+, продуцирующих интерферон гамма (IFN-γ), и T-киллерах типа 1 (Tc1), а также на Treg и иммуноцитах врожденной иммунной системы (дендритных клетках, естественных киллерах, моноцитах), являющийся отрицательным регулятором их функций. Отмечается сверхэкспрессия TIM-3 при различных типах рака.
Связывание BMS-986258 с TIM-3, выступающим ингибирующей иммунной контрольной точкой, отключает супрессию T-клеток, активирует антигенспецифические T-лимфоциты и усиливает CTL-опосредованный лизис опухолевых клеток, что отражается сдерживанием опухолевого роста.
BMS-986258 проходит клиническое исследование NCT03446040 фазы I/II лечения почечно-клеточной карциномы, колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточной карциномы органов головы и шеи, трижды негативного рака молочной железы, которые прогрессировали или рецедивировали после хотя бы одной линии терапии по распространенному или метастатическому показанию; либо если пациенты столкнулись с непереносимостью подобной терапии. BMS-986258 изучается мононазначением и в комбинации с «Опдиво» или рекомбинантной гиалуронидазой человека PH20 (rHuPH20).
Комментарии
Покупка «Файв прайм» свидетельствует об отчаянном положении «Амджен» в стезе разработки онкологических лекарственных соединений. На ее экспериментальном конвейере только соторасиб (sotorasib, AMG 510), ориентирующийся на терапию KRASG12C-мутантного немелкоклеточного рака легкого, дожидается одобрительного вердикта регулятора. Остальные молекулы находятся на ранних этапах клинической проверки.
«Амджен» не часто, как другие игроки «Большой фармы», крупно вкладывается в приобретение каких-либо перспективных активов. Так, в 2011–2013 гг. она потратила свыше 12 млрд долларов на поглощение «Байовекс» BioVex, «Майкромет» (Micromet) и «Оникс фармасьютикалс» (Onyx Pharmaceuticals). Первая принесла онколитический вирус «Имлайджик» (Imlygic, талимоген лахерпарепвек) против меланомы, вторая предоставила «Блинцито» (Blincyto, блинатумомаб) против острого лимфобластного лейкоза (ALL) из клеток-предшественников В-лимфоцитов (B-ALL), третья подарила противомиеломный «Кипролис» (Kyprolis, карфилзомиб) и открыла доступ к ряду совместных с другими фармкомпаниями проектов, включая онкопрепараты «Нексавар» (Nexavar, сорафениб), «Стиварга» (Stivarga, регорафениб), «Ибранс» (Ibrance, палбоциклиб).
В 2019 году «Амджен» обзавелась 20-процентной долей в китайской «Бейджин» (BeiGene), и выложила 13,4 млрд долларов за «Отесла» (Otezla, апремиласт) против аутоиммунных заболеваний.
Трудно поверить, что еще совсем недавно «Файв прайм» находилась в чрезвычайно бедственном положении, когда ее биржевые котировки с осени 2017 года постепенно ухудшались, по итогам потеряв 90% за три года. Проблема была обусловлена неудачами кабирализумаба (cabiralizumab) — совместного с «Бристол-Майерс Сквибб» моноклонального антитела против рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Предполагалось, что подобный механизм действия заблокирует активацию и выживаемость макрофагов, обеспечив сокращение популяции иммуносупрессивных опухолеассоциированных макрофагов (TAM) в опухолевом микроокружении, тем самым усилив иммунный ответ на злокачественные клетки.
Благодаря тому, что в декабре 2017 года «Файв прайм» оформила партнерское соглашение с китайской «Зай лаб» (Zai Lab), выдав ей исключительную лицензию на реализацию бемаритузумаба, кошелек «Амджен» будет наполняться неплохим роялти, ведь распространенность рака желудка в Китае одна из самых высоких в мире.
«Амджен» самостоятельно прорабатывает два таргетных препарата-кандидата против рака желудка: BiTE-антитела AMG 199 и AMG 910. Первый нацелен на муцин 17 (MUC17), второй — изоформу 2 клаудина 18 (CLDN18.2).
Дополнительные материалы
Five Prime Therapeutics: Rewriting Cancer, Together. February 2021. [PDF]
A double-blind randomized study of bemarituzumab (bema) plus mFOLFOX6 versus placebo plus mFOLFOX6 as first-line treatment for advanced gastric/gastroesophageal junction cancer (FIGHT). [PDF]
Bemarituzumab: Targeted Therapy for FGFR2b+ Tumors. [PDF]
FPT155, a novel therapeutic CD80-Fc fusion protein, with potent anti-tumor activity in preclinical models. [PDF]
A Phase 1 Study of FPT155, a First-In-Class CD80 Extracellular Domain-Fc Fusion Protein, in Patients with Advanced Solid Tumors. [PDF]
Development of FPA157, an anti-CCR8 depleting antibody engineered to preferentially eliminate tumor-infiltrating T regulatory cells. [PDF]
