Главное
Экспериментальное лечение, разработанное «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), оказалось успешным в терапии метастатической или неоперабельной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ).
Препарат-кандидат BCA101, одновременно нацеленный на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), обеспечил существенное улучшение клинических исходов при своем добавлении к «Китруде» (Keytruda, пембролизумаб), блокатору PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), являющемуся стандартом лечения запущенной ПККГШ.
Несмотря на обнадеживающие результаты, BCA101 нуждается в масштабной клинической проверке, которая окончательно установит его терапевтическую состоятельность.
Подробности
Продолжающееся клиническое исследование NCT04429542 фазы I/Ib (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов с рецидивирующей метастатической или неоперабельной плоскоклеточной карциномой головы и шеи.
Заболевание участников (первичная опухоль локализована в ротоглотке, ротовой полости, гортаноглотке или гортани) должно было характеризоваться опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS≥1). Испытуемые не должны были ранее проходить системное лечение по рецидивирующему или метастатическому показанию.
Пациентам назначали BCA101 в сочетании с пембролизумабом.
Согласно промежуточным данным, собранным в популяции пациентов с отрицательным статусом вируса папилломы человека (ВПЧ), частота общего ответа (ORR) составила 65% (n=13/20), включая 12 частичных ответов (PR) и 1 полный ответ (CR).
При этом должный ответ на лечение отмечался в различных подгруппах. Так, среди испытуемых с PD-L1-экспрессией на уровне CPS 1–19 и CPS≥20 показатель ORR вышел к 50% (n=5/10) и 80% (n=8/10), а среди участников с отдаленными метастазами и локорегиональным заболеванием он оказался равным 64% (n=9/14) и 67% (n=4/6).
Сообразно локализации первичной опухоли, ORR при поражении ротовой полости, ротоглотки, гортаноглотки и гортани остановилась на 70% (n=7/10), 57% (n=4/7), 50% (n=1/2), 100% (n=1/1).
Предварительная медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила как минимум 6,6 месяца (1,3–14,6+).
Во всей популяции пациентов, включая испытуемых с положительным ВПЧ-статусом, показатель ORR получился на уровне 48% (n=15/31).
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением BCA101: угревая сыпь (у 73% пациентов), утомляемость (36%), гипофосфатемия (36%), анемия (30%). НЯ носили главным образом легкую степень тяжести.
BCA101: механизм действия
С 1990-х годов было разработано множество терапевтических молекул, относящихся к классу таргетных лекарственных препаратов. Многие из них выбрали модальность моноклональных антител, что обусловлено рядом преимуществ: стабильность, высокоспецифичность, продленный период полувыведения [1]. Тем не менее терапевтический потенциал моноклональных антител до сих раскрыт не полностью.
Так, если «Герцептин» (Herceptin, трастузумаб), направленный против рака молочной железы, экспрессирующего рецептор 2 эпидермального фактора роста (HER2), улучшил выживаемость пациентов, то моноклональные антитела, связывающие рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который также принадлежит к семейству HER, характеризуются ограниченным терапевтическим эффектом [2]. Недостаточная клиническая эффективность того же «Эрбитукса» (Erbitux, цетуксимаба) и прочих таргетных препаратов против EGFR объясняется как внутренними, так и приобретенными (внешними) механизмами опухолевой резистентности и микроокружения опухоли (TME) [2].
Внутренние факторы лекарственной резистентности включают активацию отличных от EGFR рецепторных тирозинкиназ, таких как HER3, MET и AXL [2], дисрегуляцию интернализации–деградации EGFR, изменение стабильной экспрессии EGFR, гетеродимеризацию EGFR с HER2 и HER3, приводящую к трансактивации [3], а также повышение уровня PD-L1 [4].
Ключевым механизмом внешней резистентности к цетуксимабу является усиленная секреция иммуносупрессивных факторов, таких как интерлейкин 10 (IL-10), аденозины и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) [5].
Биология сигнализации TGF-β сложна, активация этого сигнального пути имеет плейотропные эффекты в контексте онкологии и фиброза. При опухолях стимуляция TGF-β-пути приводит равно как к проопухолевым, так и противоопухолевым эффектам — в зависимости от стадии заболевания и участия других активированных онкогенных путей. Речь идет о так называемом парадоксе TGF-β [6].
TGF-β обычно находится в неактивном состоянии (в виде латентного комплекса в тканях и на тромбоцитах) и активируется транзиторно и локально в пределах TME. Повышенные уровни TGF-β в ТМЕ позволяют опухолевым клеткам уклоняться от антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC) и противостоять противоопухолевой активности цетуксимаба in vivo [5].
Известно, что у пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ) экспансия индуцированных регуляторных Т-клеток (iTreg), опосредованная внешним TGF-β, коррелирует с резистентностью к терапии цетуксимабом [4]. Эти iTreg подавляют активацию и цитотоксичность естественных киллеров (NK), что приводит к иммуносупрессии в TME [7].
Более того, опухоль-ассоциированные фибробласты (CAF) секретируют TGF-β, который, в свою очередь, регулирует инвазию и метастазирование раковых клеток путем индуцирования мезенхимальных маркеров, таких как виментин и N-кадгерин, в процессе, известном как эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). Именно EMT предложен в качестве одного из механизмов резистентности к EGFR-таргетной терапии [8].
Хотя сигнальные механизмы, запускаемые EGFR и TGF-β, различны, перекрестное взаимодействие между EGFR и TGF-β в прогрессировании рака хорошо документировано. Например, TGF-β взаимодействует с EGFR-сигнализацией, промотируя инвазивность опухоли и устойчивость к терапии путем усиления процесса EMT [6].
Следует отметить, что блокада EGFR при помощи цетуксимаба приводит к усилению секреции TGF-β, EMT и образованию CAF, что, в свою очередь, способствует резистентности к цетуксимабу [9]. TGF-β и эпидермальный фактор роста (EGF) синергически усиливают фенотип EMT эпителиальных клеток кишечника [10], а также при многих типах рака, таких как плоскоклеточный рак ротовой полости [11] и рак яичников [12]. Опять же, одновременное ингибирование EGFR и TGF-β1 повышают эффективность цетуксимаба при раке головы и шеи [5], что дало веские основания для разработки биспецифического антитела, способного одновременно ингибировать EGFR и нейтрализовывать TGF-β.
BCA101 — первое в своем роде бифункциональное слитое антитело, одновременно связывающее EGFR и секвестирующее TGF-β в TME [13].
Установлено, что BCA101 превосходит цетуксимаб в том, что касается активации иммунной системы, которая, как известно, подавляется в присутствии TGF-β [14]. BCA101 дольше сохраняется в месте локализации опухоли, чем TGF-β-ловушка в чистом виде, то есть у молекулы есть потенциал к усиленной эффективности и расширению терапевтического окна. Комбинирование BCA101 с моноклональным антителом против PD-L1 оказалось эффективнее, чем каждое из лекарственных соединений по отдельности.
В совокупности исследования на животных моделях позволяют предположить, что BCA101 оказывает противоопухолевое действие благодаря устойчивой нейтрализации TGF-β, причем по большей части только в месте опухолевой локализации, что избавляет от системной токсичности. Попутное таргетирование на EGFR, сигнальный путь которого связан с TGF-β, приводит к усилению иммунного ответа за счет сдерживания EMT.
Экспертные комментарии
Рак головы и шеи включает рак полости рта, губы, полости глотки (носоглотки, ротоглотки, гортаноглотки), гортани (глотки и надгортанника), этмоидального синуса, гайморовой пазухи, а также рак слюнных желез, меланому слизистой оболочки и скрытый (бессимптомный) первичный рак головы и шеи.
В 90% случаев рак головы и шеи характеризуется плоскоклеточной гистологией.
Плоскоклеточная карцинома головы и шеи (ПККГШ), будучи наиболее частой злокачественной опухолью, возникающей в области головы и шеи, является шестым по распространенности онкологическим заболеванием во всё мире. В 2018 году было зарегистрировано 890 тыс. новых случаев, скончались 450 тыс. человек. Заболеваемость продолжает расти: к 2030 году она, как прогнозируется, увеличится на 30%.
Рак полости рта и гортани обычно связывают с потреблением табака и/или алкоголя, тогда как рак полости глотки ассоциирован с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ), в первую очередь ВПЧ типа 16.
Таким образом, ПККГШ можно биологически разделить на ВПЧ-отрицательные и ВПЧ-положительные типы, причем последний имеют более благоприятный прогноз. Подходы к лечению местнораспространенной ПККГШ обычно включают хирургическое вмешательство с последующей химиолучевой терапией (ХЛТ) при раке полости рта и радикальную ХЛТ при раке полости глотки и гортани.
Ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) — блокаторы PD-1, разрешены в лечении рецидивирующей или метастатической ПККГШ, рефрактерной к платиносодержащей химиотерапии. Пембролизумаб также используется в рамках первоочередного лечения: монотерапевтически (при наличии опухолевой экспрессии PD-L1) и в сочетании с платиносодержащим химиопрепаратом и фторурацилом.
Несмотря на скромность пациентского охвата (n=31), клиническая проверка BCA101 в комбинации с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.) подтвердила состоятельность механизма действия препарата-кандидата авторства «Байкара терапьютикс» (Bicara Therapeutics), в контексте рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ).
Приличная 48-процентная частота общего ответа (ORR) во всей популяции испытуемых была подпитана мощным показателем ORR на уровне 65% в когорте пациентов, заболевание которых развилось без участия ВПЧ. Известно, что ВПЧ-отрицательная ПККГШ плохо отвечает на монотерапию пембролизумабом.
Следующим шагом «Байкара» станет рандомизированное клиническое испытание первоочередного лечения ПККГШ среди ВПЧ-отрицательных пациентов. Предполагается, что исследование станет регистрационным — значит, оно должно быть крупным по охвату, поскольку необходимо выяснить, как комбинация BCA101 с пембролизумабом влияет на общую выживаемость (OS). Вот почему необходимы дополнительные финансовые вливания.
«Китруда» — стандарт первоочередного лечения ПККГШ. Среди пациентов с положительной экспрессией PD-L1 (CPS≥1) — это та группа больных, на которую ориентирован BCA101, — мононазначение пембролизумаба, проверенное в KEYNOTE-048 (NCT02358031), вывело ORR к 19%.
«Мерк и Ко» никогда не публиковала данные сообразно разбивке по статусу ВПЧ, но, согласно информации «Байкара», ORR у ВПЧ-отрицательных и ВПЧ-положительных пациентов составляет 15–19% и 19–25%.
ВПЧ-отрицательный рак головы и шеи возникает, как правило, вследствие курения или употребления жевательного табака, и поэтому часто сопровождается мутациями EGFR. Это делает опухоли более резистентными к лечению по сравнению с ВПЧ-положительным заболеванием.
BCA101 так хорошо сработал в ВПЧ-отрицательной популяции благодаря одновременному ингибированию рецептора фактора эпидермального роста (EGFR) и отключению трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). С механистической точки зрения препарат предотвращает эпителиально-мезенхимальный переход — предшественник метастазирования. Глубокие ответы на лечение отражают факт ремоделирования опухолевого микроокружения. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 6,6 месяца, что более чем вдвое превысило этот показатель при мононазначении «Китруды».
Планка эффективности для BCA101 понятна. В KEYNOTE-048 (NCT02358031) перволинейная монотерапия пембролизумабом обеспечила медиану PFS на уровне 3,2 месяца и статистически значимо продлила OS на 2 месяца: 12,3 месяца — против 10,3 месяца в группе контроля (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,78; p=0,0171).
Что касается безопасности, в исследовании «Китруды» прекратили лечение 12% пациентов — главным образом, из-за сепсиса или пневмонии. Основное нежелательное явление (НЯ) при использовании BCA101 — кожная токсичность. И хотя только 3 пациента (9%) полностью вышли из испытания BCA101, на это следует обратить внимание: два тяжелых случая НЯ (кровотечение их трахеи и рост уровня щелочной фосфатазы), один случай жизнеугрожающих НЯ (перикардит).
TGF-β долгое время считался весьма перспективной мишенью для противораковых препаратов. Однако ряд экспериментальных лекарств по итогам провалились: самой громкой неудачей стал бинтрафусп альфа (bintrafusp alfa), блокатор PD-L1 и TGF-β, в клиническую разработку которого «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) вбухали кучу денег.
Бинтрафусп альфа: «убийца» «Китруды», который начисто прогорел
Амбиции Merck KGaA и GlaxoSmithKline обернулись вылетевшими в трубу сотнями миллионов долларов.
«Байкара», впрочем, уверена, что BCA101 по силам добиться терапевтически значимой нейтрализации TGF-β в опухолевом микроокружении. В любом случае грядущее клиническое испытание обязано это неоспоримо доказать.
